http://dx.doi.org/10.21577/0100-4042.20160186 Quim. Nova, Vol. 40, No.

3, 342-352, 2017

MODELOS ESTEREOQUMICOS DE ADIO CARBONILA

Educao

Bruna S. Martins, Diogo S. Ldtke* e Anglica Venturini Moro*

Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, UFRGS, Av. Bento Gonalves 9500, 91501-970, Porto Alegre,
RS, Brasil

Recebido em 13/07/2016; aceito em 30/09/2016; publicado na web em 02/11/2016

STEREOCHEMICAL MODELS FOR CARBONYL ADDITION. The stereochemical control in the generation of new stereogenic
centers is of paramount importance in organic chemistry. In this context, diastereoselective additions to carbonyl compounds bearing
a stereogenic center at the -position are of particular importance, since an increase in molecular complexity can be achieved by
constructing a new bond, together with the introduction of a new stereocenter. Despite the relevance of the topic, it is discussed only
briefly in several of the most popular organic chemistry textbooks, or not discussed at all. The present article intends to discuss the
evolution of stereochemical models for 1,2-induction and present to students a tool to understand and predict the stereochemical
outcome of addition of nucleophiles to aldehydes and ketones bearing a stereogenic center at the -position.

Keywords: stereochemistry; diastereoselectivity; carbonyl compounds; Felkin-Anh; Cram-chelate.

INTRODUO utilizada para a atribuio das diferentes faces enantio- ou diastere-

Uma das principais ferramentas para a sntese de molculas
complexas a utilizao de elementos estereoqumicos pr-
-existentes no substrato para controlar a criao de novos centros
estereognicos, mediante reaes diastereosseletivas.1 Essa abor-
dagem particularmente til em reaes de adio de nuclefilos
a aldedos e cetonas, contendo um centro estereognico adjacente
carbonila. Nesses casos, as duas faces da carbonila so diastere-
otpicas e a adio de nuclefilos pode levar a formao de dois
diastereoismeros, com formao preferencial de um deles pela
influncia do centro pr-existente.2 A nomenclatura para faces pr-
-quirais segue as regras CIP (Cahn-Ingold-Prelog), da mesma forma
que a nomenclatura de centros estereognicos. A nica diferena
que ao invs da nomenclatura R e S, utilizada para designar a
configurao dos centros estereognicos, a nomenclatura Re e Si
otpicas de um carbono trigonal. Cada uma das faces visualizada
e uma ordem numrica de prioridade 1-3 estabelecida, de acordo
com as regras CIP. Quando a contagem ocorre em sentido horrio,
a face denominada Re, enquanto que quando a contagem ocorre
em sentido anti-horrio, a face denominada de Si. Os substituintes
adjacentes carbonila sero classificados conforme seu volume e
a nomenclatura RP, RM e RG ser utilizada nos modelos estereoqu-
micos apresentados nessa reviso (Esquema 1).
O controle estereoqumico em reaes de adio carbonila
um tpico extremamente relevante, no entanto, no abordado na
maioria dos livros-texto de Qumica Orgnica,3 salvo algumas exce-
es.4 O intuito do presente trabalho apresentar de forma didtica
a evoluo dos modelos estereoqumicos de induo 1,2 em reaes
de adio aos compostos carbonlicos, fornecendo ao estudante um
material para complementar seu aprendizado em Qumica Orgnica.

Faces Diastereotpicas
adio do nuclefilo
1 resulta em diastereoismeros 1
O O
RG 2 3 face Si 3 2 RG
H H
O
RP RM RP RM
RG
H
RM R
sentido anti-horrio P sentido horrio
face Si face Re
face Re

O HO Nu Nu OH
RG Nu-M RG RG
R R R
RP RM RP R M RP RM

RP = substituinte menos volumoso diastereoismeros

RM = substituinte de volume mdio
RG = substituinte mais volumoso

Esquema 1 - Faces diastereotpicas e adio de reagentes organometlicos a compostos carbonlicos

*e-mail: dsludtke@iq.ufrgs.br, angelica.venturini@ufrgs.br

Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila
A primeira observao de que reaes em substratos possuindo
elementos de quiralidade poderiam ocorrer sob influncia destes
foi descrita por Emil Fischer em 1889, em uma reao de adio de
HCN ao carboidrato L-manose 1 (Esquema 2).5 Aps a hidrlise da
cianoidrina, o cido heptnico correspondente 2 foi obtido como
nico diastereoismero. Frente a esses resultados, Fischer afirmou:
Segundo meu conhecimento, essas observaes fornecem a primeira
evidncia definitiva de que sntese com sistemas assimtricos ocorrem
de maneira assimtrica.6
Esquema 2 - Primeira evidncia de uma reao diastereosseletiva
Aps as descobertas pioneiras de Fischer, que foram brilhante-
mente aplicadas no seu clssico trabalho de elucidao da estrutura
das hexoses atravs das suas snteses,7,8 uma nova viso sobre a im-
portncia da estereoqumica e reaes envolvendo molculas quirais
se tornou necessria. No entanto, somente na metade do sculo XX
surgiram estudos detalhados e sistemticos visando explicar o curso
estereoqumico de reaes de adio a compostos carbonlicos pos-
suindo centros estereognicos adjacentes. O resultado desses estudos
levou elaborao de modelos estereoqumicos para explicar os resul-
tados experimentais e, principalmente, para prever comportamentos
de sistemas ainda no estudados, permitindo dessa forma um maior
controle sobre o planejamento sinttico.
DISCUSSO
Modelo de Cram (1952)
No incio dos anos 1950, Cram e Elhafez observaram que a adi-
o do reagente de Grignard, iodeto de metilmagnsio, ao aldedo 3,
contendo um centro estereognico adjacente carbonila, ocorria com
formao preferencial de um dos diastereoismeros (Esquema 3).9,10,11
Para explicar esse e outros resultados observados experimental-
mente, Cram props o primeiro modelo estereoqumico em 1952.
Esquema 4 - Diferentes estados de transio do modelo de Cram
343
Esquema 3 - Estudos iniciais de Cram
Segundo o modelo de Cram, o resultado estereoqumico poderia ser
entendido atravs do ataque do nuclefilo conformao em que o
grupo mais volumoso encontra-se eclipsado com o substituinte ligado
carbonila, enquanto que o oxignio carbonlico estaria posicionado
entre os grupos pequeno e mdio. O ataque nucleoflico ocorreria
perpendicularmente em relao ao plano da carbonila, em sua face
menos impedida, ou seja, mais prxima ao grupo RP (Figura 1).12
Modelo de Cram (1952)
O
RP RM
Nu
RG R
grupo mais volumoso eclipsado
com o substituinte R
Figura 1 - Modelo de Cram
No caso mostrado no Esquema 1, o grupo fenila (RG) ficaria
eclipsado com o hidrognio do aldedo (R) e a carbonila ficaria al-
ternada entre os substituintes de menor (RP = H) e mdio (RM = Me)
volume (Esquema 4). Dessa forma, o ataque do nuclefilo (MeMgI)
ocorreria preferencialmente pela face menos impedida da carbonila,
que seria aquela pelo lado do substituinte menos volumoso (RP = H).
Embora o modelo de Cram tenha sido utilizado com sucesso
para explicar um conjunto significativo de resultados, algumas falhas
foram observadas, dentre as quais se destacam: (1) os grupos RG e
R encontram-se eclipsados e a significativa repulso estrica entre
eles no levada em considerao, o que particularmente vlido
para o caso de cetonas com centro estereognico -carbonlico; (2)
em vrios casos, a escolha de grupos de tamanho similar um tanto
quanto arbitrria, por exemplo, o grupo CH3 considerado mais vo-
lumoso do que um grupo NH2, sem que haja uma clara justificativa.
Em estudos posteriores, Cram props a utilizao de valoresA,13
que estimam o volume estrico de um dado substituinte, paraa
344
classificao dos grupos presentes no centro estereognico. Quando
cetonas contendo grupos funcionais polares (OH, OMe) na posio
vizinha carbonila foram estudadas, os grupos seriam classificados
de acordo com seus valores-A, sendo RP = OH ou OMe, RM = Me e
RG = Ph. No entanto, o produto majoritrio observado nas reaes
6a, enquanto que o modelo de Cram prev a formao majoritria
do produto 6b (Esquema 5).
Esquema 5 - Seletividade na adio de Me-M a cetonas
Frente a esses resultados, surgiu um novo modelo que leva em
considerao a complexao do tomo de oxignio com o reagente
organometlico restringindo a conformao durante o ataque do
nuclefilo.
Modelo quelado de Cram (1959)
No modelo quelado de Cram (Figura 2), h a formao de uma
estrutura cclica, com a carbonila e o grupo OR eclipsados, devido
quelao com o metal.14 Dessa forma, o ataque do nuclefilo ocor-
reria pela face menos impedida da carbonila, ou seja, pelo lado do
substituinte RP.
Figura 2 - Modelo Quelado de Cram. Projeo de Newman e vista lateral
Aplicando-se os dois modelos para as reaes da cetona 5
com nuclefilos organometlicos, observa-se que cada um deles
prev o ataque do nuclefilo em faces opostas da carbonila, e,
Esquema 6 - Modelo de Cram x Modelo Quelado
Martins et al. Quim. Nova
consequentemente, formao de diferentes produtos (Esquema
6). O produto observado experimentalmente 6a, previsto pelo
modelo quelado de Cram.
Modelo de Cornforth (1959)
No mesmo ano, o modelo sugerido por Cornforth prope que
compostos carbonlicos que possuem grupo eletronegativo no-
-quelante no carbono adotem uma conformao que minimize os
dipolos durante o ataque do nuclefilo.15 Os autores afirmam que,
apesar dessa conformao apresentar grupos eclipsados e estar em
baixa concentrao no equilbrio conformacional, a minimizao dos
dipolos seria o fator principal para a adoo dessa conformao no
estado de transio. Dessa forma, no modelo proposto por Cornforth,
a adio de um nuclefilo a um composto carbonlico ocorre pela
face menos impedida da carbonila, quando a molcula adota uma
conformao onde o grupo polar e no-quelante (X) ocupa uma po-
sio antiparalela ao grupo carbonila e eclipsada com o substituinte
R (Figura 3).
Figura 3 - Modelo de Cornforth
A adio de diferentes reagentes organoltio e organomagnsio
a uma srie de -cloro aldedos e cetonas foi avaliada. Em todos os
casos a seletividade da reao foi explicada por esse modelo dipolar.
Por exemplo, a adio do brometo de n-butilmagnsio ao -cloro
butanal 7, baixa temperatura, levou formao do produto de
adio 8 em 68% de rendimento, aps tratamento com AcOH, com
diastereosseletividade de 70:30 em favor de 8a, que apresentou a
estereoqumica relativa anti (Esquema 7).
Modelo de Karabatsos (1967)
Em 1967,16 Karabatsos props um modelo baseado na hiptese
de que a adio de um nuclefilo a aldedos e cetonas, possuindo um
centro estereognico adjacente carbonila, ocorreria atravs de um
estado de transio similar ao reagente. Dessa forma, a conformao
preferencial seria similar conformao mais estvel da molcula no
estado fundamental, na qual a carbonila encontra-se eclipsada com
o substituinte RM (Figura 4). O produto majoritrio seria oriundo
do ataque do nuclefilo em um ngulo de 90o, pela face contendo o
menor substituinte (RP).
Nesses primeiros modelos propostos para a compreenso do
curso estereoqumico observado em reaes de adio carbonila,
Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila
Esquema 7 - Estudos de Cornforth
Figura 4 - Modelo de Karabatsos
Cram, Cornforth e Karabatsos propem estados de transio de me-
nor energia nos quais um dos substituintes do centro estereognico
-carbonila encontra-se eclipsado com a carbonila ou com o grupo
ligado a ela. Atualmente, sabe-se que essa conformao possui maior
energia em comparao com as conformaes alternadas.
Modelo de Felkin (1968)
Em 1968, Felkin descreveu um modelo inovador, no qual efei-
tos torcionais foram levados em considerao e, pela primeira vez,
uma proposta de estado de transio com ligaes completamente
alternadas foi apresentada.17 O modelo de Felkin prope um estado
de transio no qual o nuclefilo aproxima-se em uma trajetria
antiperiplanar em relao ao substituinte mais volumoso (RG) e entre
os substituintes RP e RM (Figura 5).
Figura 5 - Modelo de Felkin.
Considerando-se as possveis conformaes alternadas, a diastere-
osseletividade da reao seria resultante da diferena energtica entre
os dois estados de transio diastereoisomricos de menor energia A
e B (Figura 6). O produto majoritrio seria resultado de uma reao
atravs do estado de transio A. Este seria favorecido em relao a
B, porque a repulso do RM com a C=O seria menos energtica que
a repulso estrica entre R e RM no estado de transio B.
Figura 6 - Principais conformaes reativas segundo o Modelo de Felkin
Figura 7 - Inconsistncias observadas no Modelo de Felkin
345
Apesar do sucesso na explicao de uma variedade de resultados
experimentais, especialmente em reaes com cetonas, algumas
inconsistncias ainda foram observadas no Modelo de Felkin:
- Efeito polar: grupos polares, no-quelantes (X), foram arbitra-
riamente posicionados perpendiculares ao plano da carbonila,
na posio originalmente ocupada pelo grupo mais volumoso
RG (Figura 7, estado de transio A).
- Inconsistncia para aldedos: quando o grupo R, ligado car-
bonila um hidrgenio, no h interao estrica significativa
entre H e RM e o estado de transio C deveria ser favorecido
sobre B, onde haveria maior interao estrica entre o oxignio
carbonlico e RM. No entanto, essa hiptese no observada ex-
perimentalmente, e o diastereoismero resultante da adio via
estado de transio A formado preferencialmente (Figura7,
estados de transio B e C).
Modelo de Felkin-Anh (1977)
Em 1977, Anh e Eisenstein fizeram um aprimoramento do mo-
delo de Felkin pela incorporao da trajetria de Brgi-Dunitz18 e
do efeito antiperiplanar.19
- Trajetria de Brgi-Dunitz - Em 1973, Brgi e Dunitz realizaram
um elegante estudo cristalogrfico em molculas contendo em sua
estrutura grupos amino e carbonila, cujas restries estruturais
caracterizavam uma adio congelada do nuclefilo carbonila,
permitindo assim o mapeamento do curso reacional. As evidncias
claramente indicaram que a trajetria de ataque do nuclefilo
ocorre em um ngulo aproximado de 107o em relao ao plano
da carbonila, ao contrrio do ataque perpendicular, apregoado
poca (Figura 8a).
- Efeito Antiperiplanar - Em 1977, Anh e Eisenstein realizaram
clculos ab initio nos quais ficou evidente que o estado de tran-
sio de uma reao de adio carbonila estabilizado quando
a ligao em formao entre o nuclefilo e o carbono carbonlico
encontra-se com uma relao antiperiplanar com uma ligao sig-
ma adjacente de menor energia (Figura 8b). Consequentemente,
ocorre uma sobreposio orbitalar, com estabilizao do sistema
(Figura 8c). Quanto menor a energia do orbital antiligante *C-X,
maior a interao com o orbital preenchido da nova ligao C-Nu e
menor a energia do estado de transio. Seguindo esse raciocnio,
quanto mais eletronegativo o tomo ligado ao carbono, menor a
energia do orbital *C-X, conforme observado na Figura 9.
Essas evidncias, ao serem incorporadas ao modelo introduzido
por Felkin, levaram ao modelo de Felkin-Anh (Figura 10), que rapida-
mente tornou-se o modelo estereoqumico mais aceito para explicar e
prever comportamentos de reaes em sistemas carbonlicos contendo
centros estereognicos na posio -carbonlica.
346
Figura 8 - Trajetria de Brgi-Dunitz e Efeito Antiperiplanar
Figura 9 - Capacidade aceptora de ligaes C-X
Figura 10 - Modelo de Felkin-Anh
O modelo de Felkin-Anh prope que durante o ataque do nu-
clefilo a conformao energeticamente favorecida aquela na qual
o grupo mais volumoso fica perpendicular carbonila e o ataque
do nuclefilo ocorre pela face contrria a RG. A repulso estrica
entre o nuclefilo e o substrato minimizada mediante ataque do
nuclefilo nas proximidades do grupo RP, de acordo com a trajetria
Brgi-Dunitz. A incorporao dessa trajetria de ataque ao modelo
Esquema 8 - Adio de reagentes de Grignard ao aldedo 3
Esquema 9 - Reduo diastereosseletiva da cetona 9
Martins et al. Quim. Nova
permitiu compreender porque mesmo para aldedos (R = H) o estado
de transio preferencial aquele no qual RP fica prximo a R. O
principal efeito que leva a essa conformao preferencial no a
repulso entre RP/M e R, mas sim a repulso entre o substituinte ligado
ao carbono do centro estereognico que interpe-se trajetria de
ataque do nuclefilo.
A reao de adio de diferentes reagentes de Grignard ao aldedo
3 foi estudada (Esquema 8).20 Em todos os casos foi observada uma
seletividade consistente com a prevista pelo modelo de Felkin-Anh,
como resultado do ataque do nuclefilo na conformao A. Observa-
se, no entanto, que a magnitude da seletividade varia de acordo com
o volume estrico do nuclefilo utilizado. Quanto maior o tamanho
da cadeia carbnica, maior a repulso no estado de transio B, re-
sultando em uma maior diferenciao energtica entre os dois estados
de transio diastereoisomricos A e B.
De modo similar, a reduo da cetona 9 com tri-sec-butilboroidreto
de ltio ocorre mediante o estado de transio previsto pelo modelo
de Felkin-Anh, resultando no produto correspondente 10 com uma
diastereosseletividade de 96:04 em favor do produto anti (Esquema 9).21
A diastereosseletividade da adio nucleoflica tambm sen-
svel a efeitos estereoeletrnicos. Isso fica bem evidente quando se
observa a diferena de seletividade obtida para os aldedos 9 e 11,
que possuem como nica diferena um substituinte no carbono
(Esquema 10).22 O aldedo 11 possui uma ciclo-hexila como substi-
tuinte RG, que um substituinte mais volumoso que a fenila presente
no aldedo 9. Entretanto, a seletividade obtida para o aldedo 9, com
Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila
Esquema 10 - Seletividade sendo influenciada por efeito antiperiplanar
RG = Ph, muito maior que aquela obtida para o aldedo 11, com
RG = Cy. Esses resultados, portanto, no so explicados por volume
estrico, mas sim por fatores estereoeletrnicos. Quando RG = Ph,
o orbital *Csp3-Csp2 de menor energia e estando antiperiplanar ao
ataque do nuclefilo, leva a uma maior estabilizao desse estado de
transio. Quanto melhor o aceptor do orbital s* (menor energia)
orientado antiperiplanar formao da nova ligao , maior ser a
seletividade, porque o estado de transio de menor energia.
Um outro exemplo interessante que evidencia tambm a im-
portncia do efeito antiperiplanar a utilizao do aldedo 14, com
um substituinte trifluorometila no carbono , como substrato para
a reao de adio de reagentes organometlicos (Esquema 11).23
Nesse caso, a diferena de tamanho entre os substituintes CH3 e CF3
pequena e, ainda assim, a adio de diferentes nuclefilos proce-
de de maneira estereosseletiva, levando aos produtos anti 15 e 16
prefencialmente, conforme previsto pelo modelo de Felkin-Anh. Os
autores explicam as seletividades observadas pela presena de tomos
de flor, altamente eletronegativos, que resulta em uma diminuio da
energia do orbital * da ligao C-CF3, fazendo com que este grupo
adote a posio antiperiplanar em relao ao ataque do nuclefilo.
Esquema 11 - Adies diastereosseletivas ao aldedo 14
347
O controle do substrato na formao de um novo centro este-
reognico tem importncia na sntese de uma variedade de produtos
naturais e molculas biologicamente relevantes. Recentemente,
Kang e colaboradores descreveram a sntese total da inostamicina A,
um produto natural isolado do caldo de fermentao de Streptomyces
sp. MH816-AF15, e que apresenta atividade antimicrobiana e ci-
totxica.24 Devido ao seu mecanismo de ao, apresenta tambm a
capacidade de regenerao da citotoxicidade do paclitaxel e supres-
so citosttica de recorrncia de tumores. Durante a rota sinttica,
a formao do lcool tercirio 19 foi obtida mediante adio do
reagente organoltio 17 cetona 18, na presena de LaCl3, que
levou exclusivamente formao do produto de Felkin 19 como
nico diastereoismero (Esquema 12). Apesar da presena de um
heterotomo no carbono , este encontra-se impedido de quelao
com o metal, pela presena do grupo mesila, que retira fortemente
densidade eletrnica do oxignio. Dessa forma, o grupo OMs fica
antiperiplanar ao ataque do nuclefilo, j que possui orbital *C-O
de menor energia.
Outro exemplo recente foi reportado por Zhu e colaboradores
durante a sntese total e reviso estrutural do acetato da (+)-uprolida
348
Esquema 12 - Etapa-chave na sntese da inostamicina A
Esquema 13 - Controle Felkin-Anh na rota de sntese do acetato da (+)-uprolida G
G, um produto natural marinho membro da famlia das cembranolidas,
com atividades citotxicas.25 A adio de brometo de vinilmagnsio,
na presena de CeCl3, cetona 20 ocorreu em excelente rendimento
e resultou no produto 21 em uma razo diastereoisomrica de 88:12
(Esquema 13). Sob as condies reacionais desenvolvidas pelos au-
tores, a quelao com o oxignio endocclico inibida pela presena
do Ce(III)26 e a formao do diastereoismero majoritrio explicada
pelo modelo de Felkin-Anh.
Modelo quelado de Cram atualizado
Para compostos carbonlicos contendo substituintes em capazes
de quelao, muitas vezes as seletividades so explicadas pelo modelo
quelado de Cram, o qual tambm foi atualizado pela incorporao da
trajetria de Brgi-Dunitz e pelo uso de uma conformao alternada no
estado de transio (Figura 11). Os principais heterotomos que se des-
tacam em reaes nas quais o controle estereoqumico governado por
quelao, com formao de um estado de transio de 5 membros, so
oxignio, nitrognio e enxofre. Sistemas contendo esses heterotomos
Figura 11 - Atualizao do Modelo Quelado de Cram
Martins et al. Quim. Nova
podem apresentar controle via quelao, dependendo dos substituintes
ligados ao heterotomo e das condies reacionais. A presena de
grupos fortemente retiradores de eltrons ou muito volumosos ligados
ao heterotomo, geralmente previnem a quelao (ex.: Esquema 13).
Aeficincia da quelao est diretamente relacionada ao metal e os
mais utilizados so Li+ (algumas vezes), Mg2+, Zn2+, Cu2+ e Ti4+. Metais
que tipicamente no participam de quelao so Na+ e K+.
As seletividades obtidas por controle quelado so normalmente
bem pronunciadas quando metais eficientes em promover a quelao
com a carbonila e o substituinte em so utilizados. Quando se com-
para a adio de reagentes organomagnsio e organoltio cetona 22,
observa-se que o reagente organomagnsio possui melhor eficincia
na quelao, levando ao produto 23a com alta diastereosseletivida-
de.27 Por outro lado, o uso do reagente organoltio leva a um mistura
praticamente equimolar de diastereoismeros (Esquema14).
A utilizao de um substrato com um substituinte sulfurado 24
permite a obteno do produto 25b por reduo com boroidreto de
zinco, atravs de um estado de transio quelado. Por outro lado, a
utilizao de LiBu3BH levou uma reao com controle via modelo
de Felkin-Anh e o diastereoismero oposto 25a foi obtido exclusi-
vamente (Esquema 15).28
Um exemplo interessante no qual o controle por quelao foi
crucial para a formao da estereoqumica desejada durante a sntese
total do cido (+)-zaragozico C foi descrito por Carreira e Du Bois
(Esquema 16). Uma das etapas da sntese envolveu a adio de um
reagente organometlico 27 cetona -oxigenada 26, levando ao
lcool tercirio 28 em 84% de rendimento e diastereosseletividade
>95:05, seguindo o modelo quelado de Cram.29
Um elegante estudo descrito por Overman e McCready mostrou a
influncia da natureza do grupo protetor de oxignio e das condies
reacionais, na seletividade da reduo de cetonas contendo um centro
estereognico na posio -carbonlica (Esquema17).30 Quando o
Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila
Esquema 14 - Seletividade dependente do metal
Esquema 15 - Seletividade na reduo de -tiometilcetona
substrato contendo o grupo CH2OBn como protetor foi submetido
reduo com LiAlH4, em THF como solvente, o produto majoritrio
da reao foi 31, resultante de um controle via modelo quelado de
Cram, em uma diastereosseletividade moderada (30:70). A substi-
tuio do solvente de THF por ter etlico resultou em um melhora
substancial da seletividade da reao e o produto 31 foi obtido quase
que exclusivamente. A razo do aumento da seletividade deve-se
Esquema 16 - Controle por quelao em etapa-chave da sntese do cido (+)-zaragozico C
Esquema 17 - Seletividade na reduo de cetonas: Felkin-Anh x Cram-quelado
349
menor basicidade do Et2O em comparao com o THF, portanto,
favorecendo com que ocorra a quelao do tomo metlico com os
dois oxignios do substrato, ao invs de coordenao com os oxig-
nios do solvente. Por outro lado, quando o grupo protetor foi alterado
para um grupo sililado e volumoso (tert-butildifenilsilila, TBDPS),
a seletividade da reao de reduo foi completamente invertida e o
produto majoritrio observado foi 30, em uma excelente seletividade
de 95:05. A utilizao do protetor de silcio previne a quelao do
oxignio31 e a seletividade da reduo passa a ser governada pelo
modelo de Felkin-Anh, com o grupo OTBPDS ocupando a posio
antiperiplanar em relao ao ataque do agente redutor.
Um exemplo ilustrativo da influncia de protetores de silcio
sobre a capacidade de evitar a quelao do oxignio com metais
pode ser observado no Esquema 18. Durante a sntese total do agente
anti-fngico sorafeno A, Trost e colaboradores descreveram a adio
de um acetileto de ltio, gerado pela reao de 32 com n-BuLi, a
um aldedo quiral 33.32 A presena de um grupo protetor sililado
no tomo de oxignio do centro -carbonila previne a quelao e
a seletividade da reao resultado do posicionamento do grupo
OTBS antiperiplanar ao ataque do nuclefilo. Dessa forma, o
produto majoritrio 34, apresentando estereoqumica relativa anti
350
Esquema 18 - Controle Felkin-Anh na rota de sntese do sorafeno A
entre os dois carbonos oxigenados, resultado de um controle via
modelo de Felkin-Anh.
Modelo de Cornforth atualizado: Modelo de Cornforth-Evans
(2003)
O modelo de Cornforth foi revisitado em 2003 por Evans, durante
estudos do curso estereoqumico de reaes aldlicas diastereosseleti-
vas utilizando aldedos contendo substituintes polares e no-quelantes
na posio -carbonlica (Figura 12).33,34 As modificaes introduzidas
por Evans envolvem basicamente uma atualizao do modelo origi-
nalmente proposto por Cornforth, atravs da incorporao de efeitos
torcionais (conformao alternada) e da trajetria de Brgi-Dunitz.
O modelo Cornforth-Evans pressupe que a conformao prefe-
rencial adotada pela molcula durante o ataque do nuclefilo aquela
em que ocorre a minimizao dos dipolos no estado de transio.
medida em que a nova ligao vai sendo formada, h um alinhamento
Figura 12 - Comparao dos Modelos de Cornforth e Cornforth-Evans
Esquema 19 - Minimizao de dipolos no estado de transio segundo modelo de Cornforth-Evans
Esquema 20 - Comparao dos modelos de Felkin-Anh e Cornforth-Evans
Martins et al. Quim. Nova
antiperiplanar entre o substituinte X e a ligao C-O, o que estabili-
zaria o sistema (Esquema 19).
Cabe salientar que tanto o modelo de Felkin-Anh quanto o de
Cornforth-Evans levam previso do mesmo produto em uma reao
de adio de um nuclefilo a um composto carbonlico contendo um
substituinte polar e no-quelante na posio , embora envolvam
proposies de estados de transio ocorrendo atravs de diferentes
confrmeros (Esquema 20).
Em 1987, Heathcock e Lodge desenvolveram estudos da reao
aldlica entre o enolato de ltio da pinacolona 36 com uma srie de
aldedos quirais -oxigenados 35 e as seletividades analisadas com base
no modelos de Felkin-Anh (Esquema 21).35 De acordo com o modelo
de Felkin-Anh, o ataque do nuclefilo ocorre preferencialmente de
maneira antiperiplanar ao substituinte com menor energia do orbital
*. Dessa forma, para a srie de aldedos examinada, essa posio
seria ocupada pelo grupo OMe e o produto majoritrio da reao
aldlica seria 37a-anti, como resultado de uma adio preferencial
mediante o estado de transio A. Um decrscimo na magnitude da
seletividade seria esperado com um aumento no tamanho do grupo R,
devido a um aumento na repulso estrica entre o oxignio carbonli-
co e R, desestabilizando o estado de transio A, o que resultaria em
um favorecimento do estado de transio C, no qual a face oposta da
carbonila seria atacada, aumentando assim a proporo do diastereoi-
smero 37b-syn. Em todos os casos estudados, o produto 37a-anti foi
formado majoritariamente, no entanto, um comportamento exatamente
oposto em relao magnitude da seletividade foi observado experi-
mentalmente, havendo um aumento da seletividade com o aumento do
Vol. 40, No. 3 Modelos estereoqumicos de adio carbonila
Esquema 21 - Seletividade da reao aldlica: Modelo de Felkin-Anh x Cornforth-Evans
grupo R. Essas observaes levaram os autores a concluir, na poca,
que Nossos resultados podem ser acomodados dentro dos princpios
fundamentais do modelo de Felkin para induo 1,2. Eles esto em
concordncia geral com a racionalizao de Anh-Eisenstein para o
modelo de Felkin. No entanto, acreditamos que a racionalizao in-
completa e que as energias dos orbitais * deve ser contrabalanceada
com efeitos estricos. Analisando-se os dados obtidos por Heathcock
e Lodge, utilizando o modelo de Cornforth-Evans, uma melhor com-
preenso dos resultados pode ser alcanada. Ao considerar-se que
a minimizao dos dipolos no estado de transio possui um papel
relevante na diminuio da energia do mesmo, o estado de transio
B (Esquema 21) seria favorecido. Dessa forma, o grupo R ocuparia
a posio antiperiplanar em relao ao nuclefilo e quanto maior o
tamanho de R, maior seria a contribuio do estado de transio B e,
consequentemente, maior a seletividade da reao.
Mais recentemente, -cloro aldedos tm sido frequentemente
utilizados como substratos para a sntese de produtos naturais,
principalmente de origem marinha.36 Dentro desse contexto, o mo-
delo de Cornforth-Evans tem sido usado para racionalizar o curso
estereoqumico de reaes envolvendo esses substratos e reagentes
organometlicos. Por exemplo, a adio do acetileto de ltio ao -cloro
aldedo 38 foi descrita por Vanderwal em estudos na sntese de clo-
rossulfolipdeos, uma classe de molculas polialogenadas isoladas
de organismos marinhos e que apresentam arranjos estruturais e
estereoqumicos complexos (Esquema 22).37 Essa classe de molculas
possui um significativo potencial biolgico ainda no completamente
Esquema 22 - Alquinilao -cloro aldedo 38
351
acessvel, principalmente devido a limitaes de mtodos eficientes
para sua sntese estereosseletiva.
CONCLUSO
A utilizao de reaes de adio diastereosseletiva de nuclefilos
a aldedos e cetonas uma transformao fundamental em qumica
orgnica, que permite um aumento na complexidade molecular atra-
vs da formao de novas ligaes, acompanhadas de controle sobre
a formao de um novo centro estereognico. Dentro desse contexto,
os modelos estereoqumicos de adio carbonila so um valiosa fer-
ramenta para a compreenso de resultados obtidos experimentalmente
e, principalmente, para a previso de comportamento de sistemas ainda
no estudados. Atualmente trs modelos so amplamente utilizados
para explicar as seletividades observadas em reaes de adio car-
bonila. O modelo de Felkin-Anh utilizado para substratos que no
possuem heterotomos no centro estereognico -carbonila. O modelo
Quelado de Cram utilizado para substratos contendo heterotomos
capazes de quelao com metais. Quando um substituinte polar e no-
-quelante est presente no centro estereognico -carbonila, as seleti-
vidades so explicadas tanto pelo modelo de Felkin-Anh quanto pelo
modelo de Cornforth-Evans. No entanto, este ltimo tem se mostrado
mais eficiente para explicar a magnitude das seletividades observadas.
Esperamos que a discusso apresentada ao longo do presente trabalho
sirva de base para que os estudantes sejam capazes de compreender
no somente os resultados observados, mas tambm os conceitos que
suportam os modelos apresentados.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem CAPES, ao CNPq e FAPERGS pelo
auxlio financeiro. O CNPq agradecido pela bolsa de doutorado
de B.S.M.
REFRENCIAS
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Wiley-VCH: Weinheim, 2009; Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J.; Classics
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10. A razo diastereoisomrica (rd) definida como a proporo de um
diastereoismero em relao aos demais diastereoismeros presentes
em uma mistura.
11. Nas publicaes originais, as propores dos diastereoismeros so
reportadas de diferentes formas, principalmente x:1 ou como somatria
de 100% (ex.: rd=95:05). Para fins de formatao e para permitir
uma comparao mais direta entre diferentes resultados, a ltima
adotada ao longo de todo o artigo, uma vez que acreditamos permitir ao
estudante uma mais rpida correlao da seletividade observada com a
diferena energtica que controla a formao dos produtos.
12. Por razes histricas e para uma melhor comparao entre diferentes
modelos, projees de Newman so utilizadas para a visualizao das
conformaes no estado de transio.
13. Os valores-A foram obtidos a partir de estudos envolvendo tendncias
relativas de posicionamento de diferentes grupos em posies
equatoriais em ciclo-hexanos substitudos: Winstein, S.; Holness, N. J.;
J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5562.
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26. Para uma discusso sobre o papel do Ce(III) como cido de Lewis no-
quelante em reaes diastereosseletivas, veja: Bartoli, G.; Bosco, M.;
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31. Uma discusso mais detalhada sobre influencia de grupos protetores
de silcio na basicidade do oxignio pode ser vista em: Shambayati, S.;
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tambm Lodge, E. P.; Heathcock, C. H.; J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,
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