INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES

Caractersticas generales de las bacterias extracelulares

Las bacterias extracelulares son capaces de replicarse fuera de las clulas del hospedero,
como por ejemplo en la circulacin, en el tejido conectivo y en espacios tisulares como las
vas areas y el lumen intestinal.
Entre las bacterias extracelulares se cuentan los cocos Gram (+) piognicas
(Staphylococcus, Streptococcus) y los bacilos, principalmente anaerobios (Clostridium).
Dentro de las Gram (-) se encuentran cocos (Neissera meningitidis, N. gonorrhoeae y otras
Neisseria) y microorganismos entricos (Escherichia coli).
Las bacterias extracelulares causan enfermedad por varios mecanismos: microorganismos
entricos (Escherichia coli).

Las bacterias extracelulares causan enfermedad por varios mecanismos:

Produccin de exotoxinas. La patogenicidad bacteriana puede ser producida por la

secrecin de protenas, las cuales son las toxinas ms potentes conocidas y que tienen
varios efectos patolgicos.
Estas toxinas pueden ser exotoxinas, activamente secretadas por las bacterias y tambin,
endotoxinas, las que forman parte de la pared bacteriana.
Las exotoxinas son citotxicas, mecanismo general por el cual ello ocurre es por la unin
especfica de una porcin de la molcula a la superficie de la clula, mientras que otra parte
de la molcula es el dominio txico.
Los lugares blancos intracelulares son diferentes, as como tambin su modo de accin.
Como ejemplos de exotoxinas se pueden citar las toxinas diftrica, colrica, tetnica y
clostrdica. La respuesta inmune contra bacterias extracelulares tiende a destruir las
bacterias y a neutralizar los efectos de sus toxinas.

Induccin de la respuesta inflamatoria excesiva.

Las bacterias piognicas inducen una respuesta inflamatoria muy acentuada la cual puede
llevar a lesin tisular.

Secrecin de superantgenos. Los Staphylococcus y los Streptococcus del grupo A

producen toxinas que tienen la capacidad de activar un porcentaje muy alto de linfocitos T.
Los efectos patolgicos de las enterotoxinas estafiloccicas son mediadas por citoquinas,
como el TNF-. La respuesta a enterotoxinas estafiloccicas requiere de clulas
presentadoras de antgeno expresando molculas del Complejo Principal de
Histocompatibilidad (MHC) clase II.
Estos superantgenos se ligan a molculas del MHC clase II y simultneamente al TCR de
un alto porcentaje de los linfocitos T CD4+ , independientemente del pptido que est
siendo presentado. Las respuestas txicas se deben a la estimulacin de linfocitos T y a la
consiguiente excesiva produccin de citoquinas.
Secrecin de lipopolisacridos (LPS). La endotoxina de las bacterias gramnegativas,
tambin denominada lipopolisacrido (LPS), como un potente activador de los macrfagos,
las clulas dendrticas y las clulas endoteliales. El LPS liberado por las bacterias se une
con gran afinidad por la porcin altamente conservada en todas las enterobacterias (lpido
A) a la protena de fase aguda LPS-ligante. El complejo se une a macrfagos, induciendo
la formacin de TNF- e IL-1, las cuales desencadenan una cascada de citoquinas por parte
de varias clulas del sistema inmune, desencadenando la sintomatologa caracterizada por
leucocitosis, choque y coagulacin intravascular diseminada.
Invasin bacteriana. Algunas bacterias secretan substancias nocivas como hialuronidasa
(lisa el cido hialurnico del tejido conectivo y permite la diseminacin bacteriana),
estreptoquinas (enzima fibrinoltica capaz de disolver cogulos), colagenasas y elastasas
que destruyen la estructura del tejido conjuntivo.

Integridad de la piel. Las superficies epiteliales y su estado integro en conjunto forman

una barrera fsica que separan el medio del husped. Existen tres importantes interfaces,
que son: la piel, el epitelio respiratorio y el epitelio digestivo. La piel ntegra sustenta una
alta densidad de bacterias comensales y potencialmente patognicas pero, luego, por
debajo de la superficie ella es estril. En la piel ntegra, es imposible la penetracin de
bacterias o de otros microorganismos excepto la de cercarias de Schistosoma. Heridas
pequeas permiten la entrada de staphylococcus y/o streptococcus mientras que heridas
ms profundas y la destruccin de los tejidos generan un medio anaerobio y permiten el
acceso de clostridium.
Substancias inhibitorias no inmunolgicas. La relativa poca frecuencia de infecciones
bacterianas debido a pequeas heridas, indica la capacidad de los tejidos animales para
contener la invasin bacteriana. Parte de esta resistencia se debe a la presencia de
potentes substancias con propiedades antibacterianas en los tejidos:

Lisozima. La ms importante de estas substancias inhibitorias es la lisozima, encontrada

en tejidos y en todos los fluidos corporales con excepcin del lquido cefalorraqudeo (LCR),
sudor y orina. Se encuentra en altas concentraciones en las lgrimas y en la clara de huevo.
Tiene la capacidad de lisar la capa de peptidoglicano de la pared y los
acilaminopolisacridos de las cpsulas de algunas bacterias Gram (+), induciendo su
muerte. En accin sinrgica con la lactoferrina, en condiciones de baja osmolaridad, mata
varias bacterias Gram (-). Actuando conjuntamente con el complemento, lisa bacterias
Gram (-). La lisozima es ms eficaz contra las bacterias Gram
(+) porque en las Gram (-) la pared de peptidoglicano est protegida por la membrana
externa. A pesar que las bacterias as lisadas no sean patognicas, esta ausencia de
patogenicidad podra deberse, justamente, a su susceptibilidad a la accin de la lisozima.
Esta enzima se encuentra en alta concentracin dentro de los leucocitos polimorfonucleares
neutrfilos (PMN) y, por tanto, se acumula en los lugares donde existe inflamacin aguda,
incluso sitios de invasin bacteriana. El pH ideal para ejercer su accin (pH 3-6) se alcanza
en situaciones fisiolgicas, tanto en los lugares de invasin bacteriana como dentro de
fagosomas.

Otras substancias inhibitorias. Incluyen la espermina y la espermidina, que son

tetraaminas presentes en rin, pncreas y prstata las que, en conjunto con una alfa-
globulina srica, forman un complejo antibacteriano activo contra bacterias cido-alcohol
resistentes y Bacillus anthracis.
Otras substancias inhibitorias, son los pptidos y protenas bsicas beta-lisina y fagocitina,
ricas en lisina y arginina, originadas de la digestin de protenas por enzimas proteolticas
liberadas de PMN o de plaquetas y que presentan un potente efecto antibacteriano. Los
cidos grasos libres inhiben el crecimiento bacteriano, mientras que los insaturados son
bactericidas para bacterias Gram (+).
Pptidos antibiticos: La piel posee la capacidad de sintetizar y secretar protenas con
capacidad antibitica y antimictica denominados Defensinas. Estos son pptido de 29-
34 aminocidos, que aumentan sus concentraciones presencia de IL1 y TNF (factor de
necrosis tumoral), ambos secretados por los macrfagos activos. El epitelio intestinal
tambin produce una protena con potentes efectos antimicrobianos denominada
Criptocidinas

Contenido de hierro. Un factor determinante del xito o no de una invasin bacteriana es

el contenido de hierro en los fluidos orgnicos. Muchas bacterias, como Staphylococcus
aureus, pasteurella multocida, Mycobacterium tuberculosis y Escherichia coli necesitan de
hierro para su crecimiento. En el cuerpo, sin embargo, el hierro en su mayor parte se
encuentra secuestrado, asociado a protenas (transferrina, lactoferrina, haptoglobina y
ferritina). Despus de una invasin bacteriana, cesa la absorcin intestinal de hierro. La IL-
1 liberada de macrfagos causa un aumento en la produccin de transferrina y haptoglobina
por los hepatocitos y aumento de incorporacin de hierro en el hgado. El resultado final es
la falta de disponibilidad (escasez) de fierro para la bacteria invasora. De modo anlogo, la
invasin bacteriana a la glndula mamaria determina la liberacin del contenido de
lactoferrina de los PMN aumentando, as, el poder bactericida de la leche.
Las bacterias han desarrollado mecanismos para la adquisicin de hierro para su
sobrevivencia y su crecimiento. Las enterobacterias secretan quelantes de fierro
denominados siderforos, los que compiten exitosamente por el hierro libre.
Luego, por receptores proteicos especficos ubicados en la membrana, absorben el
siderforo repleto de hierro y lo transportan a receptores de hierro intracelulares. En
seguida, el complejo siderforo/hierro internalizado es clivado para originar hierro libre para
la bacteria.
Algunas bacterias, como Neisseria y Haemophilus influenzae no producen siderforos pero,
adquieren el hierro directamente de la lactoferrina o de la transferrina. Otras bacterias, como
Mycobacterium tuberculosis o Escherichia coli, producen compuestos con una poderosa
capacidad
quelante (micobactina y enteroquelina), que retiran el hierro de las protenas sricas,
dejndolas disponibles para las bacterias, las que entonces podrn invadir el organismo.

2.2.2. Inmunidad natural a bacterias extracelulares

Citoquinas inflamatorias. Debido al hecho de que las bacterias extracelulares son

muertas eficientemente por los mecanismos microbicidas de los fagocitos, el principal
mecanismo de inmunidad natural a estos microrganismos es la fagocitosis por PMN,
monocitos y macrfagos tisulares. La resistencia de las bacterias a la fagocitosis y a la
digestin intracelular es, por tanto, una importante determinante de su virulencia.
Las endotoxinas, como el LPS estimulan la produccin de citoquinas por macrfagos y por
otras clulas, como por ejemplo el endotelio vascular.
Estas citoquinas incluyen TNF- , IL-1, IL-6 y quimioquinas. La funcin fisiolgica principal
de las citoquinas derivadas de macrfagos es la de estimular la inflamacin. Estas
citoquinas inducen la adherencia de neutrfilos y monocitos al endotelio vascular en los
sitios de infeccin, fenmeno que es seguido por la migracin, acmulo en el lugar afectado
y activacin de clulas inflamatorias. Las clulas inflamatorias tienen la funcin de eliminar
las bacterias.

Activacin de fagocitos e inflamacin. Los fagocitos (neutrfilos y macrfagos) usan

receptores de superficie, como los receptores para la manosa y los receptores basurero,
para reconocer a las bacterias extracelulares, y usan los receptores para el Fc y los
receptores para el complemento para reconocer a las bacterias opsonizadas con
anticuerpos y protenas del complemento, respectivamente. Los productos microbianos
activan los receptores del tipo toll (TLR) y varios detectores citoplsmicos en los fagocitos
y otras clulas. Algunos de estos receptores funcionan, sobre todo, promoviendo la
fagocitosis de los microbios (p. ej., receptores para la manosa, receptores basurero); otros
estimulan las actividades microbicidas de los fagocitos (sobre todo los TLR); y an otros
promueven la fagocitosis y la activacin de los fagocitos (receptores para el Fe y el
complemento) (v. captulo 4). Adems, las clulas dendrticas y los fagocitos que activan
los microbios secretan atocinas, que inducen la infiltracin leucocitica en los lugares de
infeccin (inflamacin). Los leucocitos reclutados ingieren y destruyen las bacterias.
2.3. Inmunidad adquirida a bacterias extracelulares
El principal mecanismo capaz de conferir inmunidad especfica contra bacterias
extracelulares es la inmunidad humoral. Algunos de los componentes ms inmunognicos
de paredes y cpsulas bacterianas son polisacardicos y constituyen ejemplos tpicos de
antgenos timo independientes, estimulando directamente linfocitos B y originando fuertes
respuestas especficas de anticuerpos IgM. Otros isotipos pueden ser originados debido a
la produccin de citoquinas que inducen cambio de clase (switch isotpico), como por
ejemplo la produccin de IgG2 en humanos en respuesta a la cpsula polisacrida de
Streptococcus pneumoniae, antgeno tpicamente T-independente.

2.3.1. Neutralizacin de toxinas o enzimas bacterianas por anticuerpos

Muchos productos agresivos necesitan ligarse a receptores celulares. Esto es evitado por
la molcula de anticuerpo que se liga a eptopes importantes de la toxina, causando
impedimento espacial.
Este fenmeno puede ser a travs de la molcula completa o solamente por la regin Fab
o F(ab)2. Tanto anticuerpos IgG como IgM neutralizan toxinas bacterianas y evitan su unin
a las clulas blanco. La neutralizacin involucra la competencia entre el anticuerpo y el
receptor en la clula blanco por la molcula de toxina. La IgA presente en las secreciones
neutraliza las toxinas bacterianas en los tractos respiratorio y gastrointestinal y evita la
colonizacin de los tejidos extraluminales.

2.3.2. Efectos directos del sistema del complemento

Varios componentes del sistema del complemento pueden atacar directamente y destruir
bacterias.
Como los productos intermediarios resultantes de la activacin del sistema tienen accin
quimiotctica, pueden reclutar fagocitos hacia el sitio de la infeccin.

Los peptidoglucanos de las paredes celulares de las bacterias grampositivas y el LPS en

las bacterias gram negativas activan el complemento por la va alternativa. Las bacterias
que expresan la manosa en su superficie pueden unirse a la lectina ligadora de manosa,
que activa el complemento por la va de la lectina. Un resultado de la activacin del
complemento es la opsonizacin y la promocin de la fagocitosis de las bacterias. Adems,
el complejo de ataque de la membrana generado por la activacin del complemento lisa las
bacterias, especialmente las especies de Neisseria, que son particularmente sensibles a la
lisis, debido a sus finas paredes, y los productos del complemento estimulan las respuestas
inflamatorias al reclutar y activar los leucocitos.

2.3.3. Efecto conjunto de anticuerpo, complemento y lisozima

Tanto la IgM como la IgG activan el sistema del complemento, llevando a la produccin del
complejo de ataque a membranas bacterianas de efecto microbicida y a la liberacin de
mediadores de la inflamacin aguda. La funcin del complejo de ataque a membranas
bacterianas es ejercida slo en algunas infecciones, pues la deficiencia en los componentes
tardos C5 a C8 est asociada al aumento de la susceptibilidad a la infeccin por Neisseria,
pero no a la de otras bacterias.
El complejo de ataque a membranas no consigue lisar bacterias Gram (-) pero, al insertarse
a la pared bacteriana, provee un substrato a la lisozima, la cual, actuando en secuencia al
complemento, produce la lisis de la bacteria. Individuos no inmunes pueden lisar bacterias
a travs de la activacin de la va alterna del complemento, pues las clulas bacterianas
permiten la produccin de la convertasa de C3 de la va alterna (C3bBbP) (ver captulo 18).

2.3.4. Opsonizacin y facilitacin de la fagocitosis

Opsonizacin por Fc de IgG. La eficiencia de la fagocitosis aumenta cuando la membrana
del fagocito se liga al objeto a ser fagocitado. Los anticuerpos IgG opsonizan las bacterias
y favorecen la unin de macrfagos, monocitos y neutrfilos a travs de sus receptores para
Fc gamma (FcR).

Opsonizacin por C3b. Los fagocitos tambin tienen receptores para C3b. Las personas
deficientes en C3 son muy susceptibles a infecciones bacterianas piognicas.

Los peptidoglucanos de las paredes celulares de las bacterias grampositivas y el LPS en

las bacterias gram negativas activan el complemento por la va alternativa. Las bacterias
que expresan la manosa en su superficie pueden unirse a la lectina ligadora de manosa,
que activa el complemento por la va de la lectina. Un resultado de la activacin del
complemento es la opsonizacin y la promocin de la fagocitosis de las bacterias. Adems,
el complejo de ataque de la membrana generado por la activacin del complemento lisa las
bacterias, especialmente las especies de Neisseria, que son particularmente sensibles a la
lisis, debido a sus finas paredes, y los productos del complemento estimulan las respuestas
inflamatorias al reclutar y activar los leucocitos.
Opsonizacin por Fc de IgG y por C3b. Las consecuencias de la opsonizacin con C3b
o Fc de IgG y ms an, su efecto conjunto, son el aumento de la unin de la partcula a ser
fagocitada y la activacin metablica de los fagocitos. Los anticuerpos IgG e IgM activan el
sistema del complemento, generan C3b e iC3b que se ligan a los receptores CR1 y CR3,
respectivamente, y promueven la fagocitosis.

Los anticuerpos que se unen a antigenos accesibles sobre la superficie de una bacteria
pueden, junto con el componente C3b del complemento, actuar como una opsonina que
incrementa la fagocitosis y, asi, la eliminacion de la bacteria. Por ejemplo, los fragmentos
del complemento C3 y C5a actuan como anafilatoxinas, e inducen desgranulacion local de
mastocitos y, asi, vasodilatacion y la extravasacion de linfocitos y neutrofilos desde la
sangre hacia espacios tisulares. Otros productos de division del complemento sirven como
factores quimiotacticos para neutrfilos y macrofagos, lo que contribuye a la acumulacion
de clulas fagociticas en el sitio de infeccion. Los anticuerpos contra una toxina bacteriana
pueden unirse a la toxina y neutralizarla; los complejos de anticuerpo-toxina a continuacion
son eliminados por celulas fagociticas de la misma manera que cualquier otro complejo de
antigeno-anticuerpo.