Sunteți pe pagina 1din 10

Adipokinele la pacienii cu cancer, anorexie i caexie

Joanna Smiechowska, MD,Anne Utech, MS, RD, LD, George Taffet, MD,
Teresa Hayes, MD, PhD, Marco Marcelli, MD, and Jose M. Garcia, MD

Context: Anorexie, caexia i rezistenta la insulina sunt de obicei observate la


pacienii cu cancer. Hormonii derivai din adipocite sau adipokinele joac un rol n reglarea
apetitului, a greutii corporale i sensibilitii la insulin. Cu toate acestea, rolul lor n caexia
indus de cancer nu a fost bine stabilit. Obiectivul acestui studiu a fost de a determina
nivelurile de adipokine i relaia lor cu pofta de mncare, pierderea n greutate , rezistena la
insulin precum i a altor hormoni in casexia indus de cancer.

Metode: Noi am determinat concetraiile plasmatice de adiponectin, rezistin i


leptin la un numar de 21 de pacienti cu caexie indus de cancer, 24 pacienti bolnavi de cancer
fr caexie i un grup de control de 24 de pacieni fr cancer ce se potrivesc ca varsta, sex, si
greutate pre-boal. Modificarea greutii corporale, scoruri poftei de mncare, rezisten la
insulin evaluat prin modelul de evaluare al homeostaziei , precum i alte citokine i hormoni
au fost de asemenea msurai . Diferenele dintre grupuri au fost msurate prin analiza de
covarian. Relaiile dintre variabile au fost examinate prin analiza regresiei liniare.

Rezultate: Nivelurile Adiponectin au fost crescute n mod similar n grupul de


bolnavi caectici i n cel cu pacieni cu cancer noncaectic comparativ cu lotul martor
noncancer. Concentratiile plasmatice de Leptin au fost semnificativ mai sczute grupul cu
bolnavi cu cancer caectic i au fost n mod direct asociate apetitului si rezistentei la insulin,
explicnd diferena de 37% i 19% observate la pacienii cu cancer. Concentraiile plasmatice
ale rezistinei nu difer ntre grupuri.

Concluzii: Leptina poate juca un rol n rezistena la insulin a crescut observat la


pacienii cu cancer. Cu toate acestea, aceti pacieni sunt rezisteni la efectele orexigenice ale
hipoleptinemiei. Alte mecanisme n afar de scderea n greutate sunt responsabile pentru
nivelul adiponectinei crescut observat la bolnavii de cancer. Este puin probabil ca rezistina s
joace un rol metabolic major n aceste situaii .

Cuvinte cheie: pierdere n greutate, citokine, IL-6, TNF alfa, ghrelin, leptina,
adiponectina, rezistina.
(J Investig Med 2010;58: 554Y559)

Context
esutil adipos este tot mai recunoscut ca un important organ endocrin, care joac un rol
n reglarea greutii corporale,a aportului alimentar i a rezistenei la insulin prin producerea
hormoni cunoscui colectiv ca adipokine. La persoanele sanatoase, o scdere a masei de
grsime indus prin restricie calorica (dieta) sau o de cretere a cheltuielilor de energie (de
exemplu, exerciiile fizice) mbuntete sensibilitatea la insulin. Cu toate acestea, acest lucru
este nsoit de o cretere compensatorie a apetitului, care de multe ori duce la creterea n

1
greutate. Aceste modificri ale sensibilitii la insulin i apetitului sunt considerate a fi
mediate, cel puin parial, prin modificri ale markerilor inflamatori i adipokinelor leptina,
adiponectina, i resistin.(1,2)
Leptina este cunoscut ca un factor ce induce saietate , ce este secretat proporional
cu cantitatea de grsime corporal i dependent de rezistena la insulin (3). Mai mult dect
att, administrarea de leptin induce anorexie i pierdere n greutate. n contrast, a fost
demonstrat c adiponectina stimuleaz apetitul la roztoare i nivelurile sale circulante sunt
invers proporionale cu greutatea corporal (1) . Rezistina este cunoscut c stimuleaz
rezistena la insulin la oareci. Rolul rezistinei este mai puin clar la om, dar s- a sugerat c
ea joac de asemenea un rol n homeostazia energiei (4).
Caexia (un sindrom metabolic complex asociat unei boli de baz i caracterizat prin
pierderea de mas muscular cu sau fr pierderea de esut adipos) este frecvent la pacienii
cu cancer, (6) i este de obicei rezultatul pierderilor de mas muscular si esut adipos. Spre
deosebire de ceea ce este observat la pierderea n greutate indus de diet, pacienii cu caexie
indus de cancer au apetitul diminuat, ingestie de alimente sczut i rezisten la insulin(7).
n ciuda impactului semnificativ asupra calitii vieii pe care l au caexia i anorexia,
mecanismele care stau la baza acestor simptome nu sunt pe deplin nelese.
In acest studiu, am cautat s determinam nivelurile plasmatice de adipokine i relaia
dintre adipokines, rezistena la insulin, i ali markeri inflamatorii la subiectii cu anorexie i
casexie indus de cancer comparativ cu pacienii cu cancer noncaectic si grupul de control
noncancer.

Materiale i metode

A) Protocol i alegerea subiecilor


Protocolul a fost aprobat deBaylor College of Medicine Institutional Review Board. Toate
investigaiile clinice descrise au fost n conformitate cu Declaraia de la Helsinki.
Consimmntul informat a fost obinut de la subieci nainte de nscriere.
Studiul a inclus 3 grupe:
1. Pacienii cu cancer i caexie, definit ca o pierdere neintenionat n greutate de cel puin
5% fa de greutatea iniial n urm cu 6 luni. (n = 21).
2. Pacienii cu cancer noncaectic, cu greutate corporal stabil, ce se potrivesc cu vrsta, sex,
ras, indicele de masa corporal de pre-boala (IMC), si stadiu de cancer la grupul anterior
(n =24).
3. Subiecii fr cancer, cu o greutate corporal stabil ce se potrivesc n funcie de vrst, sex,
ras, i IMC cu celelalte 2 grupe (n = 25).
Criteriile de includere au fost: de sex masculin, de 18 ani sau mai n vrst, cu pierdere
n greutate de 5% sau mai mult n ultimele 6 luni pentru subiecii caectici i 2% sau mai puin
pentru celelalte grupuri, i diagnosticul de cancer, altele dect cancerul de piele nonmelanom
pentru grupurile cu cancer.

2
Criteriile de excludere au fost tumori maligne de snge sau cancer al cilor respiratorii
superioare sau ale tractului gastrointestinal superior, disfagie, abuz de substane, insuficien
cardiac, boli hepatice severe, BPOC , diabetul zaharat cu hemoglobina glicozilat mai mare
de 7% sau glicemia a jeun mai mare dect 140 mg / dl sau glicemia spontan mai mari de 200
mg / dl, afeciuni tiroidiene, insuficien renal, infecie activ, utilizarea de glucocorticoizi, de
progesteron, testosteron sau ali ageni orexigenic, istoric de tulburri de alimentaie, i
antecedentele de cancer altele dect cancer de piele nonmelanomatos pentru grupul de control.
Apetitul a fost msurat dimineaa la recoltarea de snge printr-o scal vizual analog
luat de la Edmonton Symptom Assessment System: How would you describe your
appetite? ce au variat de la 0 la 100 mm, cu cuvinte la fiecare capt, exprimnd cele mai
pozitive i negative voturi (Unde 0 a fost fr apetitu i 100 i a fost apetit foarte bun).
Aceast scal analogic vizual pentru apetitul este utilizat pe scar larg n evaluarea
caexiei induse cancer i se coreleaz bine cu scorurile 1zi i 7 zile de testare-retestare din
stadializarea cancerului.(8-10)
Recoltarea probelor de snge a fost realizat prin 0900 ore?. Rezistenta la insulin a
fost evaluat utiliznd modelul homeostatic al evalurii (HOMA-IR = glicemia a jeun (mmol /
L)x Insulina a jeun [microU / ml] / 22,5), aa cum a fost descris anterior. Aceast metod se
coreleaz bine cu criteriul standard de hiperinsulinemic euglicemic din clamp metod (r = 0,88,
P G 0,0001) .(11)
B) Dozri hormonale
Sngele a fost colectat n eprubete coninnd EDTA i s-a pstrat la 4 grade Celsius n
timpul prelucrrii. Plasma a fost depozitat la -80 grade Celsius pn la analizare. Nivelul de
Adiponectin a fost msurat prin radioimunoanaliz (RIA) cu un kit achiziionat de la Linco
Research (St Charles, MO) plasm diluate (1: 450) asa cum a fost indicat de ctre productor.
Concentratiile maxime si minime au fost 1,56 i 200 microg / ml, respectiv. Nivelul resistinei
a fost msurat prin ELISA n conformitate cu protocolul furnizat de productor (Biovendor,
Candler, NC). Limitele inferioare i superioare de detecie au fost 1 i 50 ng / ml. Nivelul de
Leptina a fost msurat prin RIA (Linco Research), urmnd instruciunile productorului.
Nivelurile de ghrelin acilate au fost msurate prin RIA cu un kit achizitionat de la Linco
Research in plasma tratat cu 1-N acid clorhidric i fluorur de fenilmetilsulfonil adugat
imediat dup colectare. Acest kit RIA utilizeaz un anticorp recoltat de la cobai mpotriva
ghrelin octanoylated i (125) I-octanoylated ghrelin ca trasor. Acest test a fost dovedit a fi
extrem de specific pentru ghrelin acilat cu reactivitate incruciata mai mica 0,1% pentru
ghrelin des-octanoil i nici o reactivitate ncruciat cu ghrelin 14-28, peptida nrudit motilin,
leptina, insulina, glucagon sau glucagonlike peptid 7-36. Limitele superioare si inferioare de
detectie au fost 10 i 2000 pg / ml . Coeficientul intra-test de variaie a fost de 5,3%. Nivelul
de insulina au fost msurate prin RIA cu un kit achiziionat de la Linco Research. Nivelul de
IGF-1 a fost extras folosind metanol-acid i msurat printr-un kit de RIA de la Nichols
Laboratories (San Juan Capistrano,CA). Determinarea nivelelor circulante de interleukina 6
(IL-6) i a factorului de necroz tumoral alfa (TNF alfa) au fost efectuate la Michael E.
DeBakey Veterans Affairs Medical Center aa cum am descris.(12) Pentru toi hormonii,
plasma de la un numr egal de subieci din fiecare grup a fost inclus n primul test, iar probele
rmase au fost testate ntr-un al doilea test pentru a minimiza variabilitatea interdozare la
nivelul hormonilor ntre grupuri.

3
C) Analiz statistic
Variabilele continue sunt exprimate ca medie (SEM). Datele nonnomal distribuite
(leptina, rezistina, i adiponectina) au fost transformate logaritmic nainte de analiz.
Diferenele ntre grupuri au fost msurate prin analiza covarianei. Relaiile ntre variabilele
continue au fost examinate prin analiza regresiei liniare. Valorile P au fost cu 2 fee, i un
P < 0.05 a fost considerat semnificativ statistic. Toate calculele au fost realizate cu ajutorul
SPSS versiunea 12.00 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Regresia linear a fost utilizat pentru a testa schimbarea n greutate prospectiv
(exprimat[ ca procent de modificare fa de valoarea iniial la 12 luni), ca o analiz secundar.
Procentajul schimbrii greutii a fost conceptualizat ca rezultat i predictorii: leptina,
adiponectin i nivelurile de rezistin au fost introduse n mod individual n analize de regresie.
Ali predictori (TNF alfa , IL-6, HOMA-IR, ghrelin i IGF-1) au fost adugate separat, treptat
pentru a testa semnificaia. Incluziei a fost stabilit la probabilitate F < 0,05 i excluderii a fost
fixat la F > 0.10. Au fost utilizate One-tailed corelaii n timpul acestor teste, cu alfa = 0,05.

Rezultate

Toate grupurile au fost potrivite n funcie de: varsta, IMC cu 6 luni nainte recrutare,
ras i proporia subiecilor cu diabet zaharat. Rezultatele pentru ghrelin acilat, peptidul YY,
IGF-1, IL-6, TNF alfa , insulin, HOMA-IR, apetitul i pierderea n greutate au fost publicate
(12). Grupurile au avut valori ale IMC diferite la momentul de recrutare deoarece pierderea in
greutate a fost un criteriu de includere pentru grupul caectic i un criteriu de excludere pentru
celelalte grupuri (Tabelul 1). Diagnosticul de cancer pentru grupul caectic a fost: carcinom cu
celule mici ale plmnului (SCLC, n = 8), cancer de colon (n = 4), adenocarcinom de prostat
(= 3 n), non SCLC (NSCLC, n = 2), carcinom renal (N = 1), fibrosarcom (n = 1),
adenocarcinomul cu origine necunoscut (n = 1), carcinom scuamoas de origine necunoscut
(N = 1). Pentru grupul noncaectic, diagnosticele au fost adenocarcinom de prostat (n = 10),
NSCLC (n = 6), SCLC (N = 3), adenocarcinomul de origine necunoscut (n = 1), de vezic
urinar cancer (n = 1), condrosarcom (n = 1), cancerul de sn (n = 1), i melanomul (n = 1). Cu
toate acestea, diferena diagnostic de cancer nu a atins semnificaie (P = 0,09). A existat, de
asemenea o tendin spre un stadiu mai avansat (P = 0,12) i mai scurt durat a bolii (P =
0,06) n grupul caectic, dei nu a atins semnificatie. Cele 2 grupuri au fost comparabile n ceea
ce privete proporia de subieci care au primit chimioterapie.
(Tabelul 1)
Scorurile pentru apetit au fost, de asemenea mai mici , poft pentru cancerul casexit
comparativ cu subiecii cu cancer noncasexit i cel control (21,1 [3], 48 [3] i 49 [3], respectiv,
analiza variabilatii , P < 0,001) i rezistena la insulin, masurata prin HOMA-IR a fost
crescut la subiectii cu cancer noncaexici n comparaie cu celelalte 2 grupe (8.5 [0,94%], 4,67
[0,94%], i 5,22 [0,92%], respectiv; analiza varianei, P < 0,02).
Nivelurile de adipokine

4
Nivelurile de adiponectina au fost semnificativ mai mari n ambele grupuri de subieci
cu cancer comparativ cu cel noncancer de controal. Cu toate acestea, nu a existat nici o
diferen ntre cele 2 grupe cu cancer (Fig. 1). Nivelurile de adiponectina nu au fost corelate
cu nivelurile de IL-6 sau TNF alfa (r = 0,18, P = NS sau r = - 0.12, P = NS, respectiv).
Nivelurile de leptina au fost sczute semnificativ n grupul cu cancer caectic comparativ cu
celelalte 2 grupe (Fig. 2) i au corelat negativ cu IL-6 (r = -0.46, P < 0,005), dar nu i cu TNF
alfa (r = 0,21, P = NS). Nivelurile rezistinei au fost similare ntre grupuri (Fig. 3, P = 0,14)
i nu au fost corelate cu IL-6 sau TNF alfa nivele (r = 0,25, P = 011 sau r = 0,26, P = 0,09,
respectiv). Aceste rezultate au persistat, dupa ajustarea pentru IMC i stadiul de cancer.
Adipokinele, Modificrile Greutii corporale , pofta de mancare, Rezistena la
insulin

Am folosit analiza de regresie liniar simpl pentru a stabili relaia dintre adipokine i
ali hormoni n ceea ce privete greutate corporal, scderea n greutate, pofta de mancare, si
rezistenta la insulina in cele 2 grupuri de cancer (Tabelul 2). Leptina, adiponectina, IGF-1, i
insulina au fost semnificativ asociate cu greutatea corporal. Leptina, IL-6, ghrelin, IGF-1, i
insulin au fost asociate cu pofta de mancare i modificarea n greutate, n timp ce numai leptina
si IGF-1 au fost asociate cu rezistena la insulin. Atunci cnd regresia liniar multipl a fost
utilizate incluzand parametrii cu corelaii semnificative n analizele univariate, leptina si IL-6
nivelurile au ramas semnificativ asociate cu anorexia , ghrelin acilat i IL-6 au fost asociate
cu pierderea in greutate, si numai leptina a fost asociata cu greutatea corporala si rezistenta la
insulina. Adiponectina i resistina nu au fost asociate cu oricare dintre cele 4 variabile
dependente (greutatea corporal, modificarea greutii corporale, poftei de mncare, i
rezistena la insulin) pe analiza de regresie multipl (Tabelul 3).
Prospectiv, procentul schimbare de greutate ntre linia de baz i mai mult de 12 luni n
cancerul caectic comparativ cu grupurile noncaectice nu a fost prezis n mod semnificativ
de valoarea iniial a nivelurilor de leptina (F1,26 = 0,204, P = 0,655), adiponectin (F1,21 =
3,28, P = 0,084), sau resistina (F1,26 = 0,12, P = 0,915). Nivelul de baz al adiponectinei a
fost corelat negativ (R = -0.368, P = 0,42), cu procentul de schimbare n greutate, cu toate
acestea. Analiza in regresie n trepte nu a gsit nici o valoare predictiv semnificativ, nici
corelaiile ale TNF alfa , IL-6, HOMA-IR, ghrelin, nici IGF-1 corelat cu procente schimbare
de greutate (datele nu sunt prezentate). n mod similar, rezultate nesemnificative au fost
descoperite cnd toate cele 3 grupuri subiect (adugnd cel de control) au fost introduse ntr-o
ecuaie (datele nu sunt prezentate).

Discuii

Caexia afecteaz 50% dintre pacienii cu cancer, agravnd calitatea vieii acestora i
supravieuirea. In mod paradoxal, pierderea n greutate observate n aceast situaie nu
provoac o cretere a apetitului i a sensibilitii la insulin, deobicei, observate la subiecii
noncancer ce pierd n greutate n mod voluntar. Se crede c adipokinele joac un rol n reglarea

5
pofta de mancare si rezistenta la insulina in alte situatii, dar rolul lor n caexia cancerului nu
este bine definit.
Rolul adiponectin in situaia cancerului este controversat, i relaia sa cu anorexie nu a
fost bine stabilit. Desi subiectii cu cancer legat de obezitate au adiponectin mai mici la
momentul diagnosticului, n unele, dar nu toate rapoartele, (13,14) acest lucru nu este cazul n
cancerul pulmonar sau de prostata.(15,16). In acest studiu, am constatat niveluri crescute de
adiponectina la subiecii cu cancer caectic comparativ cu lotul martor noncancer. Ne-am
ateptat la aceste modificri la subiecii caectici, deoarece pierderea n greutate este asociata
cu nivele crescute de adiponectina la pacienii non cancer.(17) Cu toate acestea, nivelurile de
adiponectina au fost crescute la subiecii cu cancer fr caexie, sugernd c alte mecanisme n
afar de pierdere n greutate sunt responsabile de concentraii crescute de adiponectin n
aceast situaie. Dei adiponectina a fost invers corelat de greutatea corporal, nu a fost o un
predictor semnificativ de schimbare n greutate, al poftei de mncare, sau al rezistenei la
insulin n acest populaie.
Avand n vedere proprietaile antiproliferative ale adiponectin, (18) este posibil c
aceast cretere a nivelului de adiponectina poate reprezenta o modificare compensatorie de
rspuns prezent la subiecii cu cancer avansat cu scopul de a controla boala. Pe de alt parte,
mai multe publicaii recente, au indicat ca adiponectin poate avea proprieti proangiogenetice
pe modele de cancer animale (19) sau sub restrictie.(20) caloric. Prin urmare, creterea
adiponectinei n aceast setare poate fi un marker al creterii mediului proangiogenic n
prezena cancerului. Sunt necesare studii suplimentare pentru a testa aceste ipoteze i pentru a
clarifica rolul adiponectinei n aceast setare.
Proprietile orexigenice ale adiponectin de la roztoare scoate in evidenta
posibilitatea ca aceasta cale poate fi o int terapeutic pentru anorexie i caexie n tratamentul
cancerului.(1) Dei datele noastre nu accept ipoteza c un nivel sczut de adiponectin
contribuie la anorexie in acest context, avnd n vedere lipsa de corelare cu anorexie i c
nivelurile de adiponectina endogene sunt deja ridicate, investigarea acestei ci este justificat
deoarece activarea suplimentar a receptorului adiponectinei se poate dovedi util n acelai
mod n care administrarea ghrelin exogen crete apetitul i aportul de alimente la subiecii cu
cancer n ciuda concentratiilor .(12,21) de grelina endogen mari.
Rezistina, un produs al tesutului adipos alb la oareci i de celulele mononucleare la
om, este asociat cu rezistena la insulin si obezitate, dar relaia sa cu schimbarea de greutate
nu este clar. Unii autori au raportat o scdere a nivelului circulant resistinei, n timp ce alii au
gsit o cretere a nivelului su ca rspuns la pierderea n greutate.(22,23) Recent, nivelul
resistina s-a dovedit a fi mai mare n forma caectic comparativ cu noncaectic n cancerul
pulmonar i cel de stomac (24) si la pacientii cu cancer esofagian, comparativ cu noncancer
de control.(13,25) n studiul nostru, nivelurile rezistin au fost comparabile intre caexie, i
cancer fr caexie / noncancer control. Aceast discrepan poate fi explicat prin mai mic
marime a esantionului, dar alti , factori care contribuie: cum ar fi anorexie mai sever observat
de obicei la pacientii cu cancer esofagian sau gastric au jucat, de asemenea, un rol. Cu toate
acestea, faptul c pierderea n greutate, a poftei de mncare, i rezistena la insulin nu au fost
asociate cu concetratiile resistinei sugereaz c este puin probabil ca resistina sa joace roluri
metabolice majore n aceast situatie.

6
Leptina suprima pofta de mncare n alte situatii i lipsa de leptina sau defecte in calea
de semnalizare a leptinei sunt asociate cu hiperfagie i obesitate masiv .(26,27) n acord cu
precedentele rapoarte, nivelul de leptina a fost semnificativ mai mic n grupul pacientilor
casectici si cu cancer, comparativ cu subiecii din control i noncaectici cu cancer (28). Acest
lucru este de ateptat, deoarece Leptina este secretat de adipocite proporional cu masa de
grsime i exclude excesul de leptin ca o cauza pentru anorexie n aceast situatie. Am mai
descoperit, de asemenea, ca nivelul de leptina poate s fie asociat n mod direct cu apetitul,
explicnd 37% din diferentele in nivelul apetitului observate la pacienii cu cancer. Aceti
pacieni sunt rezistent la efectele orexigenice ale hipoleptinemiei asa cum s-a mai afirmat
nainte.(29) Descoperirile noastre ca leptina este invers asociat cu poftei de mncare n
aceast situatie este nou i sunt necesare noi teste pentru a confirma acest lucru. De asemenea,
am gsit ca nivelul de leptina este asociat direct cu rezistenta la insulina, explicnd 19% din
diferentele observate la pacienii cu cancer. Aceasta descoperire sugereaza ca leptina ar putea
juca un rol n rezistena la insulin a crescut observat la pacientii noncaectici cu cancer.
Mai multe studii in vivo la modele de roztoare sugereaz c creterea citokinelor
proinflamatorii poate fi responsabil pentru scderea apetitului i a consumului de alimente la
aceast situatie acionnd central.(30,31) Descoperirile noastre susin aceast ipotez, deoarece
IL-6 a ramas un predictor semnificativ de anorexie n analiza multivariat. Receptorul pentru
leptina este parte a superfamiliei receptorului citokinic si activeaza mai multe cai, care sunt n
mod normal, activate de IL-6, cum ar fi calea c-Jun N-terminal kinase .(32) Este posibil ca
aceast cretere a citokinei sa fie responsabil pentru eecul ca un nivel scazut de leptina sa
creasca apetitul n acest situatie.(29,33)
Valori iniiale de laborator (leptina, adiponectina, resistin, TNF alfa, IL-6, HOMA-IR,
ghrelin i IGF-1) nu prezic schimbare a procentului de modificare a greutatii n urmtoarele
12 luni dup iniiala colectare de date. Aceste rezultate pot fi limitate la interpretare deoarece
numai valorile de laborator iniiale au fost disponibile, n timp ce greutile au fost urmate
prospectiv. Nivelul adiponectin a fost corelata negativ cu procentul de modificare a greutatii,
atunci cand au fost comparate toate grupurile i cand au fost comparate grupul pacientilor
caectici cu cancer cu grupul celor cu cancer noncasectici. Pe viitor, ar fi util s se msoare
schimbrile n concetratiile plasmatice ale adiponectinei de-a lungul timpului pentru a studia
n continuare aceast relaie, din motivele explicate anterior.
Limitrile studiului nostru includ dimensiunea mica esantionului si heterogenitatea in
diagnosticul de cancer, care ar putea explica lipsa de diferen dintre nivelurile resistinei.
Avnd n vedere diferenele biologice n productia de citokine dintre masa de tesut adipos
visceral i subcutanat, ar fi utila evaluarea compoziiei organismului prin tomografie
computerizata sau imagistica prin rezonanta magnetica n determinarea asocierii dintre diferite
depozitele de grsime i nivelul acestor hormoni. Cu toate ca HOMA-IR se coreleaz bine cu
statusul hiperinsulinemic euglicemic, cea mai mare parte provin din datele unor studii
epidemiologice mari. Utilizarea tehnicii clamp ar fi oferit un sprijin mai puternic pentru
relevana clinic a datelor despre HOMA-IR. Aceste aspecte ar trebui s fie luate n considerare
n proiectarea viitoarelor studii.
Pe scurt, nivelul de adiponectina nu a fost asociat cu apetitul sau cu rezistena la
insulin n acest grup de oameni cu cancer, dar a fost mai mare la pacienii cu cancer caectic
si noncaectici cu cancer fata de grupul control . Acest lucru sugereaz c alte mecanisme n

7
afar de pierderea n greutate sunt responsabile pentru aceste diferene. Leptina este un marker
pentru anorexie si rezistenta la insulina la pacienii cu cancer. Este puin probabil ca resistina
sa joace un important rol metabolic n aceast situatie.
O mai bun nelegere a mecanismelor de reglare a poftei de mancare si a greutatii
corporale poate ajuta la dezvoltarea de noi terapii care ar putea prelungi supravieuirea i
creterea calitii vietii la aceti pacieni.

Referinte bibliografice:
1. Kubota N, Yano W, Kubota T, et al. Adiponectin stimulates AMP-activated protein
kinase in the hypothalamus and increases food intake. Cell Metab. 2007;6:55Y68.
2. Schwartz MW, Porte D Jr. Diabetes, obesity, and the brain. Science.
2005;307:375Y379.
3. Morton GJ. Hypothalamic leptin regulation of energy homeostasis and glucose
metabolism. J Physiol. 2007;583:437Y443.
4. Kos K, Harte AL, da Silva NF, et al. Adiponectin and resistin in human cerebrospinal
fluid and expression of adiponectin receptors in the human hypothalamus. J Clin Endocrinol
Metab. 2007;92:1129Y1136.
5. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr.
2008;27:793Y799.
6. Levine JA, Morgan MY. Preservation of macronutrient preferences in cancer
anorexia. Br J Cancer. 1998;78:579Y581.
7. McCall JL, Tuckey JA, Parry BR. Serum tumour necrosis factor alpha and insulin
resistance in gastrointestinal cancer. Br J Surg. 1992;79:1361Y1363.
8. Bruera E, Kuehn N, Miller MJ, et al. The Edmonton Symptom Assessment System
(ESAS): a simple method for the assessment of palliative care patients. J Palliat Care.
1991;7:6Y9.
9. Chang VT, Hwang SS, Feuerman M. Validation of the Edmonton Symptom
Assessment Scale. Cancer. 2000;88:2164Y2171.
10. Heedman PA, Strang P. Symptom assessment in advanced palliative home care for
cancer patients using the ESAS: clinical aspects.Anticancer Res. 2001;21:4077Y4082.
11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment:
insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations
in man. Diabetologia.1985;28:412Y419.
12. Garcia JM, Garcia-Touza M, Hijazi RA, et al. Active ghrelin levels and active to
total ghrelin ratio in cancer-induced cachexia. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2920Y2926.
13. Nakajima TE, Yamada Y, Hamano T, et al. Adipocytokines and squamous cell
carcinoma of the esophagus. J Cancer Res Clin Oncol. 2009;136:261Y266.
14. Wolf I, Sadetzki S, Kanety H, et al. Adiponectin, ghrelin, and leptin in cancer
cachexia in breast and colon cancer patients. Cancer. 2006;106:966Y973.

8
15. Freedland SJ, Sokoll LJ, Platz EA, et al. Association between serum adiponectin,
and pathological stage and grade in men undergoing radical prostatectomy. J Urol.
2005;174:1266Y1270.
16. Petridou ET, Mitsiades N, Gialamas S, et al. Circulating adiponectin levels and
expression of adiponectin receptors in relation to lung cancer: two case-control studies.
Oncology. 2007;73:261Y269.
17. Sheu WH, Chang TM, Lee WJ, et al. Effect of weight loss on proinflammatory state
of mononuclear cells in obese women. Obesity (Silver Spring). 2008;16:1033Y1038.
18. Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. Adiponectin, a new member of the family
of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors
and the functions of macrophages. Blood. 2000;96:1723Y1732.
19. Landskroner-Eiger S, Qian B, Muise ES, et al. Proangiogenic contribution of
adiponectin toward mammary tumor growth in vivo. Clin Cancer Res. 2009;15:3265Y3276.
20. Kondo M, Shibata R, Miura R, et al. Caloric restriction stimulates revascularization
in response to ischemia via adiponectin-mediated activation of endothelial nitric-oxide
synthase. J Biol Chem. 2009; 284:1718Y1724.
21. Neary NM, Small CJ, Wren AM, et al. Ghrelin increases energy intake in cancer
patients with impaired appetite: acute, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol
Metab. 2004;89:2832Y2836.
22. Bougoulia M, Triantos A, Koliakos G. Effect of weight loss with or without orlistat
treatment on adipocytokines, inflammation, and oxidative markers in obese women. Hormones
(Athens). 2006;5: 259Y269.
23. Koebnick C, Wagner K, Garcia AL, et al. Increase in serum resistin during weight
loss in overweight subjects is related to lipid metabolism. Int J Obes (Lond).
2006;30:1097Y1103.
24. Karapanagiotou EM, Tsochatzis EA, Dilana KD, et al. The significance of leptin,
adiponectin, and resistin serum levels in non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer.
2008;61:391Y397.
25. Kerem M, Ferahkose Z, Yilmaz UT, et al. Adipokines and ghrelin in gastric cancer
cachexia. World J Gastroenterol. 2008;14:3633Y3641.
26. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, et al. Congenital leptin deficiency is
associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. 1997;387:903Y908.
27. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, et al. A mutation in the human leptin receptor gene
causes obesity and pituitary dysfunction. Nature. 1998;392:398Y401.
28. Wallace AM, Kelly A, Sattar N, et al. Circulating concentrations of Bfree[ leptin in
relation to fat mass and appetite in gastrointestinal cancer patients. Nutr Cancer.
2002;44:157Y160.

9
29. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, et al. Serum values of proinflammatory
cytokines are inversely correlated with serum leptin levels in patients with advanced stage
cancer at different sites. J Mol Med. 2001;79:406Y414.
30. Cahlin C, Korner A, Axelsson H, et al. Experimental cancer cachexia: the role of
host-derived cytokines interleukin (IL)-6, IL-12, interferon-gamma, and tumor necrosis factor
alpha evaluated in gene knockout, tumor-bearing mice on C57 Bl background and eicosanoid-
dependent cachexia. Cancer Res. 2000;60:5488Y5493.
31. Barton BE. IL-6-like cytokines and cancer cachexia: consequences of chronic
inflammation. Immunol Res. 2001;23:41Y58.
32. Wang Y, Kuropatwinski KK, White DW, et al. Leptin receptor action in hepatic
cells. J Biol Chem. 1997;272:16216Y16223.
33. Dulger H, Alici S, Sekeroglu MR, et al. Serum levels of leptin and proinflammatory
cytokines in patients with gastrointestinal cancer. Int J Clin Pract. 2004;58:545Y549.

10