CAPTULO 9

O Papel do Estadiamento do Cncer

Na Medicina Baseada em Evidncias

W. J . MACKILLOP e P. A. GROOME
Kingston Regional Cancer Center, Kingston General Hospital,'
Radiation Oncology Unit, Kingston, Ontario, Canada.

M. K. GOSPODAROWICZ e B. O'SULLIVAN
University of Toronto, Princess Margaret Hospital, Department of Radiation Oncology,
Toronto, Ontario, Canada.

O termo estadiamento do cncer refere-se classificao dos pacientes de cncer com

base na extenso anatmica da doena. Neste captulo, mostraremos como o estadia-
mento contribui para a criao e a disseminao de conhecimentos sobre o cncer,
e como ele pode ser usado para orientar o tratamento de cada paciente e a gesto de
programas de controle do cncer. Vamos comear analisando por que o estadiamento
necessrio e como um sistema de estadiamento construdo.

A CLASSIFICAO DO CNCER

A classificao dos pacientes com cncer um desafio, porque h muitos tipos

diferentes de cncer, e porque cada caso avana com o tempo.

O Problema da Diversidade
vm
o cncer grupo diversificado de doenas caracterizadas pela proliferao ce-
lular descontrolada, pela variabilidade gentica, pela invaso local e pela metstase. O
prognstico e os beneficios em potencial do tratamento variam muito de caso a caso.
Um sistema de classificao necessrio para identificar grupos de casos que tenham
similaridades entre si em seu comportamento clnico. A classificao de doenas pode
parecer algo afastado da prtica clnica, mas ela est, na verdade, no cerne da medicina
cientfica. S quarido um problema clnico especfico tiver sido reconhecido e definido
que podemos comear a acumular informaes sobre o que necessrio para res-
ponder s dvidas fundamentais que mdicos e pacientes enfrentam na prtica diria:
192 O PAPEL DO ESTADIAMENTO DO CNCER NA MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIAS

o que vai acontecer se a doena no for tratada, que tratament0s :podem ajudar e qual
o melhor (1)? Nas cincias fisicas, s vezes novos conheciment<'ls so criados pelo
processo de deduo, sem referncia ao mundo exterior, mas os sistemas biolgicos
no so compreendidos o suficiente para permitir um uso vlido da deduo. O 'conhe-
cimento md.ico s pode ser gerado empiricamente, pelo processo de induo, ,que nos
permite inferir o que vai acontecer no futuro em um grupo especfico de circunstncias,
com base no que j foi observado em circunstncias similares no passado (2). O valor
preditivo da inferncia indutiva depende no apenas do nmero de observaes que j
foram feitas, mas tambm do quo uniforme foi a evoluo naqueles casos, e isso de-
terminado pela eficincia do sistema de classificao usado para definir o grupo (3).
A classificao dos cnceres apresenta dificuldades especficas por causa do grande
nmero de localizaes anatmicas e tecidos que podem ser afetados pela neoplasia, e
por causa da plasticidade gentica associada neoplasia. Vrios sistemas complemen-
tares de classificao esto disponveis. Os cnceres costumam ser classificados por
seu local de origem (4) e por sua aparncia microscpica (5). Dois casos que parecem
semelhantes por esses pontos de vista podem, no entanto, comprovar-se muito diferen-
tes quando as caractersticas fenotpicas ou genotpicas de suas clulas tumorais so
estudadas em detalhes, e novas tcnicas de imunologia, bioqumica e gentica molecu-
lar esto comeando a aperfeioar a classificao de alguns tipos de cncer (6,7). Ao se
definirem grupos semelhantes de casos~ importante levar em conta as caractersticas
tanto do paciente como do cncer, e portanto uma classificao baseada no status fun-
cional do paciente tambm importante (3).

O Problema da Progresso
Uma caracterstica que define a malignidade o fato de que o volume do cncer e
seu alcance anatmico aumentam com o passar do tempo. Em geral, conforme cresce
a extenso anatmica de um cncer, o prognstico piora, o espectro de opes de tra-
tamento toma-se mais restrito e os beneficios do tratamento diminuem. Um sistema de
classificao baseado no alcance da doena , portanto, necessrio para criar grupos
de casos clinicamente semelhantes. Estadiamento o termo usado para descrever a
classificao dos cnceres baseada em sua extenso anatmica.
O estadiamento complementa as classificaes baseadas nas caractersticas celulares
inerentes, e no compete com elas. s vezes pergunta-se por que, na era dos marcadores
moleculares sofisticados, ainda precisamos classificar os cnceres com base no alcance
anatmico da doena. As caractersticas celulares inerentes a um cncer realmente deter-
minam, em parte, o quanto ele vai progredir antes de ser detectado. Os cnceres com taxas
mais rpidas de crescimento e potenciais metastticos maiores tm menos probabilidade
de ser diagnosticados no estgio inicial, porque h uma janela de oportunidade menor para
detect-los antes que eles se disseminem. No entanto, eventos aleatrios esto envolvidos
na evoluo clonal e na metstase, e o momento em que o cncer comea a se alastrar pode
depender apenas de um acaso. Fatores totalmente dissociados da bi()logia do cncer podem
tambm determinar quando o cncer detectado num caso especfico. Alguns tumores so
detectados em exames preventivos, ou so encontrados por acaso por exames diagnsticos
realizados por outros motivos. Outros avanam at que os sintomas se desenvolvam, e
 MANUAL DE ONCOLOGIA CLNICA - UICC 193

muitos fatores diferentes podem determinar quanto tempo depois do desenvolvimento do

sintoma que o diagnstico ser feito. Assim, no se pode esperar que um sistema de clas-
sificao baseado apenas nas caracteristicas celulares do tumor crie grupos de casos que
sejam uniformes em seu alcance anatmico no momento do diagnstico.

O DESENHO DE UM SiSTEMA DE ESTADIAMENTO

Pode-se considerar que um sistema de estadiamento um sistema de medio em

que certos atributos do tumor so codificados e transformados em variveis hierarqui-
zadas (8). Como qualquer outro sistema de medio, uma boa classificao em est-
dios tem de ser vlida, confivel e prtica (9), e seu valor ser maximizado se o mesmo
sistema for universalmente usado.
Um sistema de estadiamento clinicamente vlido cria grupos de casos que exigem
controle semelhante, ou grupos de casos que tm evolues semelhantes. Para con-
seguir isso, o sistema tem de refletir as concluses clnicas que identificam subgru-
pos importantes de casos. Isso exige um sistema especfico para cada localizao do
cncer, apropriado para a anatomia do local, para o comportamento caracteristico de
um cncer especfico e para as opes de tratamento disponveis. Um sistema vlido
dever ser abrangente, isto , deve ser capaz de refletir toda a ampla srie de possveis
apresentaes de cada tipo de cncer. Para manter sua validade ao longo do tempo, o
sistema tambm precisa ser flexvel o suficiente para permitir sua adaptao a mudan-
as importantes na prtica mdica ou no conhecimento mdico (9).
Um sistema de estadiamento confivel garante, no mximo de ocasies possvel,
que casos idnticos sejam sempre colocados na mesma categoria. Para chegar a esse
objetivo, o estadiamento de um cncer deve ser determinado com base na avaliao
objetiva de quantidades mensurveis. A confiabilidade do sistema tambm ser au-
mentada por um conjunto claro de regras sobre como e quando ele deve ser aplicado.
O sistema de classificao no deve ser ambguo e precisa ser acompanhado de regras
explcitas para sua aplicao. Para permitir comparaes ao longo do tempo, o sistema
de avaliao clnica no deve ser submetido a alteraes freqentes. Um sistema de
estadiamento prtico o que adequado para o uso dirio em uma ampla vadedade de
cenrios clnicos. Para cumprir esse requisito, o sistema precisa ser fcil de 'entender.
Isso significa que ele tem de ser simples em seu conceito e baseado em princpios co-
muns que sejam aplicveis para todas as localizaes. No deve depender de conheci-
mentos extraordinrios ou de procedimentos diagnsticos que no estejam disponveis
de forma generalizada. O sistema e as regras para seu uso devem ser acessveis; eles
devem estar disponveis em tpdiis as lnguas mais importantes, tanto na forma impres-
sa quanto eletrnica, e a documentao necessria no' deve ser cara (9).
Na prtica, os atributos relacionados acima podem s vezes ser conflitantes entre
si, e pode ser necessrio fazer concesses. As tentatiyas de tomar o sistema inequvoco
no devem faz-lo perder.sua simplicidade. A exigncia de estabilidade ao longo do
tempo no deve impedir alteraes necessrias para manter o sistema clinicamente
relevante quando a prtica mdica mudar. Um sistema de estadiamento tem de ser
especfico para localizaes da doena, para que possa oferecer uma descrio clinica-
194 O PAPEL DO ESTADIAMENTO DO CNCER NA MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIAS

mente vlida de cnceres primrios diferentes, que divergem em sua histria natural,
mas preciso manter princpios comuns para que o sistema permanea coerente e com-
preensvel para o usurio. Um bom sistema deve ser preciso o suficiente para permitir
aos especialistas registrarem diferenas importantes entre casos, mas no deve ser to
complicado a ponto de se tomar impraticvel para o uso dirio. Um bom sistema deve
ser to confivel a ponto de as evolues poderem ser comparadas entre observadores,
mas sem a necessidade de ajuda de tecnologia sofisticada, para que permanea aplic-
vel prtica de rotina em uma ampla variedade de cenrios (9).
Para maximizar o valor do estadiamento na comunicao, o mesmo sistema deve
ser usado universalmente. A aceitao generalizada ser mais fcil se o sistema for v-
lido, confivel e prtico, mas tambm necessria uma infra-estrutura administrativa
slida para mant-lo sob observao contnua, e revis-lo se for necessrio (9).

A CLASSIFICAO TNM

A Histria do Sistema TNM

A classificao TNM dos tumores malignos um sistema consolidado de estadia-
menta anatmico que preenche a maioria dos critrios descritos na seo anterior. O
sistema TNM evoluiu a partir do trabalho de Pierre Denoix, no incio dos anos 1940
(10). A primeira classificao TNM para cnceres de mama e laringe foi publicada em
1958 (11 ), e o primeiro livro de bolso abrangente, que inclua classificaes para 23
localizaes, foi publicado em 1968 (12). Fez-se um grande esforo ao longo dos anos
para reconciliar as diferenas entre o sistema TNM e outros sistemas. Hoje, a classi-
ficao TNM usada tanto pela Unio Internacional Contra o Cncer (UICC) como
pelo Comit Conjunto Norte-Americano para o Estadiamento do Cncer (AJCC), e
os sistemas dos dois so atualmente idnticos (13,14). As classificaes TNM para as
neoplasias malignas ginecolgicas so praticamente idnticas s da Federao Inter-
nacional de Ginecologia e Obstetrcia (FIGO) (13, 15). A classificao TNM do cncer
colorretal compatvel com o sistema de Dukes e suas modificaes (13,16,17), e a
classificao TNM para os linfomas idntica ao sistema Ann Arbor ( 13, 18). A classi-
ficao TNM est publicada hoje em uma dzia de idiomas, e mantida sob constante
reviso por um comit internacional de especialistas.
A UICC e o AJCC desenvolveram recentemente uma estratgia baseada em evi-
dncias para a reviso constante do sistema TNM. A estratgia inclui a reviso da
literatura em busca de artigos que (1) avaliem a validade e a confiabilidade do estadia-
menta TNM, (2) descrevam novos esquemas de prognstico baseados na extenso da
doena ou (3) apresentem crticas ao sistema atual. Alm disso, novas propostas para
alteraes no estadiamento TNM, desde que preencham critrios mnimos de qualida-
de, passam por um processo de reviso por pares (peer review), e as recomendaes
so apresentadas ao comit internacional para anlise. Essa nova iniciativa formaliza
o processo j existente de reviso constante. Sempre que possvel, as alteraes no sis-
tema TNM so feitas com a criao de novos subgrupos dentro da estrutura existente,
preservando assim a capacidade de comparao ao longo do tempo.
 MANUAL DE ONCOLOGIA CLNICA- UICC 195

Os Elementos do TNM
O sistema TNM baseia-se num conjunto de regras gerais que foram modificadas
para a aplicao em localizaes primrias especficas (2). O sistema exige que a lo-
calizao primria seja definida e que o diagnstico seja confirmado anatomopatolo-
gicamente para que seja dt;;;ignado um estgio. Alm de fornecer um vocabulrio para
descrever a maioria dos cnceres comuns, o sistema TNM oferece a sintaxe necessria
para que a terminologia do estgio seja usada corretamente (12).
O sistema baseia-se na avaliao de trs componentes:
T- a extenso do tumor primrio
N - a ausncia ou presena e a extenso de metstases nos linfonodos regionais
M - a ausncia ou presena de metstases distantes
Como mostra a Tabela 9.1, a atribuio de nmeros a esses trs componentes indica
a extenso do cncer.
Se h dvida sobre que categoria T, N ou M atribuir a um caso, deve ser escolhida
a mais baixa, ou menos avanada. Depois de designadas as c~tegorias T, N e M, os
casos podem ser reunidos em grupos de estdio. O sistema TNM fornece regras para
fazer isso, mas reconhece que outros agrupamentos podem ser melhores para prop-
sitos especficos, e que os mdicos podem s vezes querer criar seus prprios grupos
com base nas categorias T, N e M. Embora o sistema seja simples em seu princpio; os
detalhes variam de local para local, e improvvel que os mdicos guardem toda essa
informao na memria. Mesmo os oncologistas muito experientes carregam o "livre
de poche" da UICC e o consultam diariamente em sua prtica.

Tabela 9.1 A Classificao TNM

Em alguns locais, esto disponveis mais subdivises das categorias principais para permitir um grau maior de preciso
(p. ex. Tla, I b, ou N2a, 2b). A categoria Ml pode ser subdividida para especificar a localizao de metstases distncia.
Para detalhes de classificaes especftcas de lugar, veja os itens 13 e 14 das Referncias.
196 O PAPEL DO ESTADIAMENTO DO CNCER NA MEDICINA BASEADA EM EVIDNCIAS

Classificaes TNM Clnicas e Patolgicas

Existem, na verdade, duas classificaes TNM importantes descritas para cada local
(12). A primeira a classificao clnica, baseada em evidncias obtidas a partir do exame
fisico, dos exames de imagem, da endoscopia, da bipsia, da explorao cirrgica e de
qualquer outro exame pr-tratamento que for relevante para aquela localizao especifica.
Essa classificao usada para tomar decises iniciais quanto ao tratamento, e oferece al-
guma informao sobre o prognstico. Esse tipo de classificao pode ser aplicado a todos
os casos e proporciona uma igualdade de condies para comparaes de evoluo entre
estratgias de tratamento que envolvam cirurgia e aquelas que no envolvam.
A segunda a classificao patolgica, denominada pTNM. Ela se baseia nas evi-
dncias obtidas antes do tratamento, complementadas ou modificadas pelas evidncias
adicionais obtidas com a cirurgia ou com o exame anatomopatolgico. A classificao
pTNM no substitui a classificao TNM em casos operados. O estgio TNM pr-ope-
ratrio permanece inalterado, e o estgio pTNM registrado em separado. O pTNM
usado para orientar decises relativas ao tratamento ps-operatrio, e oferece infor-
maes adicionais sobre o prognstico. O estadiamento patolgico contribui para que
entendamos o quo bem o estgio clnico reflete a verdadeira extenso anatmica do
cncer, e pode ser til na avaliao de novas tcnicas de diagnstico.
O sistema TNM projetado primariamente para classificar casos recm-diagnostica-
dos, mas a mesma nomenclatura pode ser usada de forma modificada em outras circuns-
tncias. A classificao TNM pode ser aplicada a tumores recorrentes, mas as categorias
de TNM e pTNM sero ento identificadas pelo prefixo "r" e registradas separadamente
do registro do estgio na poca do diagnstico, que no deve ser modificado. A extenso
da doena tambm pode ser avaliada depois da qumio ou da radioterapia, mas as catego-
rias de TNM ou pTNM definidas nesse contexto sero identificadas pelo prefixo "y";

Tabela 9.2 Os Usos do Estadiamento no Controle de Cncer

~n~J
Permite pesquisa clnica produzir novas informaes atravs da observao sistemtica de
grupos de pacientes semelhantes
Permite a integrao de informaes sobre pacientes semelhantes a partir de fontes diversificadas
,1J. v ~~?4~2:.~~~jt~~0r}:~~~~:t~:~~~~~Y~;~;i~~~:~'1!.~~~~:~~~~~'*~)~~}
Proporciona uma linguagem comum para o compartilhamento internacional de informaes
Facilita o ensino de novos profissionais do setor de sade e a educao continuada dos que
j esto na prtica
'tetraa, filmentii'tha" :e.j ~e~ i$i
Permite o uso do conhecimento derivado de experincias passadas para orientar decises
mdicas no caso individual
Estimula uma abordagem disciplinada e multidiscipilinar avaliao dos pacientes de cncer
Facilita a comunicao com os pacientes e promove o envolvimento deles nas decises
sobre seu tratamento
!'WII~:~"'fiMJIAV"Jii!iiiik;;;.
Permite projees de carga de trabalho necessrias para o planejamento estratgico e a alo-
cao de recursos
Permite a avaliao e o aperfeioamento de programas de controle de cncer
 MANUAL DE ONCOLOGIA CLNICA - UICC 197

O Papel do Estadiamento no Controle do Cncer

A Tabela 9.2 resume os importantes papis que o estadiamento tem no controle do
cncer. Vamos discutir agora cada um deles.

O PAPEL DO ESTADIAMENTO NA PESQUISA

O estadiamento tem um papel essencial nos estudos da eficcia dos tratamentos

para o cncer e em estudos da eficcia de programas de controle do cncer. Tambm
pode ser importante em estudos da etiologia e da histria natural do cncer.

Pesquisas sobre a Eficcia do Tratamento para o Cncer

Estudos Experimentais O ensaio prospectivo, randomizado e controlado (RCT,
na sigla em ingls, e ECR, na sigla em portugus) aceito hoje como o mtodo padro
para comparar a eficcia de estratgias de tratamentos diferentes (19). Nos ensaios
controlados randomizados em oncologia, o estdio quase sempre um dos critrios
iniciais usados para criar grupos uniformes de casos para o estudo. O estdio tambm
pode servir como base para a estratificao, para garantir um equilbrio de fatores de
prognstico entre as ramificaes do ensaio. O registro de rotina do estdio em um
centro de tratamento de cncer permite a estimativa do nmero de casos qualificados
para participar de ensaios propostos, e tambm proporciona uma maneira de monitorar
o incremento aos ensaios em andamento. Informaes sobre a composio de estdios
na comunidade revelam o quo bem a amostra de um ensaio representa a populao em
geral, e isso til na estimativa da generalizao de seus resultados.
Estudos Observacionais Boa parte de nosso conhecimento sobre os resultados do
tratamento de cncer ainda vem de estudos retrospectivos e observacionais da experi-
ncia de instituies isoladas. As revises de experincias institucionais so inferiores
aos ECRs como meio de comparar a eficcia de tratamentos diferentes, mas so uma
forma de aprender a partir da experincia clnica, e freqentemente servem como fonte
para hipteses que podem depois ser testadas em ensaios clnicos formais. Nas neopla-
sias mais raras, as revises retrospectivas podem ser a nica fonte de informao sobre
a eficcia do tratamento, e sua importncia nesse contexto no pode ser superestimada
(20). O problema desses estudos observacionais, porm, que as comparaes de
evoluo entre grupos de tratamento na mesma instituio costumam sofrer confuso
por causa do vis de seleo, e as comparaes de resultados entre instituies costu-
mam sofrer mais confuso ainda por causa do problema do vis de encaminhamento.
A capacidade de fazer um controle por estdio tenta red1,1zir esses problemas e permite
uma comparao mais vlida dos resultados de estratgias de tratamento concorrentes.
Relatar resultados por estdio tambm d uma idia ~ais clara sobre os subgrupos de
pacientes que mais se beneficiariam com tratamentos especficos. '
Integrao da Informao sobre a Eficcia do Tratamento rtigos de reviso e
captulos de livros so o modo tradicional de reunir informaes oriundas de vrias fon-
tes. Na compilao desses textos, o estdio usado para identificar grupos comparveis
e para descrever e comparar resultados obtidos por estratgias de tratamento diferentes.