Arthur Amos Noyes

Willis Rodney Whitney

Experimento
Medio Agua destilada
Volumen 100 mL
Temperatura 25 C
Velocidad 60 rpm
Muestras 10, 30 y 60 min
Reposicin 1/2 100 mL
Replicas 6 Estudiaron la velocidad de disolucin del cido
Benzoico y del Cloruro de Plomo, dos sustancias
Anlisis de las muestras por
titulacin directa prcticamente insolubles, por medio de la rotacin
de un cilindro de cada compuesto en agua a una
velocidad constante y tomando muestras de la
solucin para su anlisis a intervalos especficos
 capa difusin

partcula
Sou

medio de disolucin
 capa estacionaria

partcula
Sou

medio de disolucin
 concentracin
Cs

superficie
k

!"
= () # ) Ct

!# partcula
capa
difusin medio de disolucin
Distancia de la superficie

=

) =

# = ()

!"
= () # )
!#
S

!"
= () # )
!#
h (casi instantneo)

(ms lento, por lo tanto paso limitante)

!" => ?
= () # )
!# @
 concentracin
Cs

superficie
k

!" => ? h
= # )
Ct
() capa
!# @ partcula
difusin medio de disolucin
Distancia de la superficie
 D
h
v
!" ? !" ? CD
= A () # ) = A () )
!# @ !# @
 D

concentracin
Cs v

superficie
k

h Ct
!" ?
= A () # ) partcula
capa

!# @ difusin medio de disolucin

Distancia de la superficie

=

D = (2/)
=
(2)
= ()
) = (/3)
# = ((/3)

!L ?
= () # )
!# @

=
6
 (A) Fenacetina
A menor tamao de
partcula mayor rea
superficial por lo
tanto mayor ser la
velocidad de
disolucin

(B) Fenitona
La disolucin tiene
lugar en la superficie
del soluto
 Proceso de micronizacin requiere identificar
las caractersticas del frmaco a micronizar
rea superficial absoluta
rea superficial efectiva HIDROFLICO
Las partculas pequeas tienen una energa mayor que el
El rea superficial efectiva volumen sobre el slido dando como resultado un
es ms importante que la incremento en la interaccin con el disolvente
absoluta
HIDROFBICO
Reduccin tamao Las tcnicas de micronizacin resultan en disminucin
partcula hasta 0.1 micron del rea superficial efectiva y por lo tanto en la velocidad
de disolucin
slfuros estearato de glicerilo
palmitato de cloramfenicol
 Enantiotrpico Monotrpico
Fase de transicin reversible Fase de transicin irreversible
metaestable estable metaestable estable
forma de fusin inferior es forma de fusin ms alta siempre es
termodinmicamente estable por debajo termodinmicamente
de la temperatura de transicin
forma de punto de fusin ms alto es
estable por encima de la temperatura de
transicin
menor punto de fusin presenta menor mayor punto de fusin presenta mayor calor
calor de fusin de fusin
 Amorfa metaestable cristalina
estructura indefinida intermedia definida
estado energa mayor intermedia menor
punto de fusin menor intermedia mayor
solubilidad mayor intermedia menor

amorfo > metaestable > estable

solvatos > anhidros > hidratos
Al aumentar la
temperatura se
favorece el
movimiento de las
molculas en
solucin y con ello
su rpida difusin
El incremento de la
velocidad de
agitacin favorece
la interaccin de las
molculas del soluto
con el disolvente,
favoreciendo la
velocidad de
disolucin
 ( 0 T )
T ) #)
= =

 T )
= 2

= 3


= 3

cintica orden cero, la concentracin del frmaco aumenta linealmente con el tiempo
Propiedad valor unidad
rea superficial 2.00 x 103 cm2
Solubilidad a saturacin (a temperatura ambiente) 0.5 mg/mL
Coeficiente de difusin 1.75 x 10-7 cm2/s
Grosor de la capa de difusin 1.8 m
Concentracin del frmaco en el medio de disolucin 1.10 x 10-5 mg/mL
Propiedad smbolo valor unidad
rea superficial 2.00 x 103 cm2
Solubilidad a saturacin (a temperatura ambiente) ) 0.5 mg/mL = (mg/cm3)
Coeficiente de difusin T 1.75 x 10-7 cm2/s
Grosor de la capa de difusin 1.8 m
Concentracin del frmaco en el medio de disolucin # 1.10 x 10-5 mg/mL = (mg/cm3)

A
[\ ^ A [`
1.7510 2 10 (0.5 1 10 )
=
1
1.8
1 10[c
Propiedad smbolo valor unidad
rea superficial 2.00 x 103 cm2
Solubilidad a saturacin (a temperatura ambiente) ) 0.5 mg/mL = (mg/cm3)
Coeficiente de difusin T 1.75 x 10-7 cm2/s
Grosor de la capa de difusin 1.8 m
Concentracin del frmaco en el medio de disolucin # 1.10 x 10-5 mg/mL = (mg/cm3)

A
[\ ^ A [`
1.7510 2 10 (0.5 1 10 )
=
1
1.8
1 10[c
 A
[\ ^ A [`
1.7510
2 10 (0.5

1 10

)
=
1
1.8
1 10[c

= 0.972

 A
[\ ^ A
1.7510
2 10 0.5

=
1
1.8
1 10[c

= 0.972

se garantizan condiciones sink
 En 1931, Hixson y Crowell llevaron
Ley de la raz a cabo extensos estudios sobre la
cbica teora de disolucin de slidos y
dedujeron la ecuacin de la raz
cbica, en la cual la velocidad de
Hixson-Crowell disolucin est expresada en
funcin del rea superficial y del
peso de la partcula
 T () #)
= = k3S (Cs Ct)

 n/^
/3 /3 4
01 1 =
3

= densidad de la partcula
= viscosidad
D = coeficiente de difusin
Cs = solubilidad
h = grosor de la capa de difusin
W0 = cantidad inicial
Wt = cantidad acumulada disuelta del frmaco a tiempo t
K1/3 = constante de Hixson-Crowell (m1/3/t)
t = tiempo

/3 /3
01 1 = 1/3
 Higuchi; basado en estudios de
disolucin de cido benzoico
(insoluble) en agua destilada con
Ley de la raz agentes tensoactivos y
cuadrada comprimidos a los que se les ha
extrado el aire de los poros
mediante vaco
Higuchi
La velocidad de disolucin fue
mayor bajo estas condiciones
 Slidos orales por granulacin
Liofilizacin
 /2 /2
01 1 = 1/2

K espesor de la capa de difusin es

proporcional a la raz cuadrada del
dimetro del volumen del medio
de disolucin
W0 = cantidad inicial
Wt = cantidad acumulada disuelta del frmaco a tiempo t
K1/2 = constante de Hixson-Crowell (m1/2/t)
t = tiempo

/2 /2
01 1 = 1/2
 y x

y x
Independientes Dependientes
 td50
tiempo en el que se disuelve el 50 %
del frmaco disuelto
td50
td90
td90
tiempo en el que se disuelve el 50 %
del frmaco disuelto
td50 td90
 permite la comparacin de varias
formulaciones simultneamente y puede ser
tericamente relacionada con la curva de
concentracin plasmtica vs. tiempo
obtenido mediante tcnicas de deconvoluci
n de datos in vivo
Eficiencia de
disolucin(ED)
s#
% = 100
u
Tiempo Medio de # x!T)
Disolucin(ED) TMD =
x!T)z
Tiempo % dis Adis Adis
(min) (%) (% * min
# x!T)
2 10 10 20 TMD =
x!T)z
5 20 10 50
10 40 20 200
15 50 10 150 2620 % min
20 60 TMD =
10 200 100 %
40 80 20 800
60 100 20 1200
90 100 0 0 TMD = 26.2 min

Con base fisicoqumica Sin base fisicoqumica
Superficie slida
constante

Superficie slida
variable
 la velocidad de disolucin es
independiente de la concentracin

=

Cintica orden integrando la ecuacin

cero mt = m0 kot
m0 = cantidad disuelta a tiempo t = 0
mt = cantidad disuelta a tiempo t
Ko = constante de disolucin de orden cero
t = tiempo
 la velocidad de disolucin es
proporcional de la concentracin

ln mt = ln m0 k1t
Cintica primer mt = m0 ek1t
orden
m0 = cantidad disuelta a tiempo t = 0
mt = cantidad disuelta a tiempo t
K1 = constante de disolucin de primer orden
t = tiempo
 Orden cero Primer Orden
Grfico de x vs y Grfico de x vs ln y

Cintica orden cero Cintica primer orden

100.0 y = -6.5898x + 87.665 1005
80.0 R = 0.99997 4
% Sacarosa

% Sacarosa
% Sacarosa
60.0 3
10 y = -0.0038x + 4.6136
40.0 2 y = -0.1334x + 85.242
20.0 1 R = 0.99946
R = 0.91524
0.0 10
0 5 10 15 0 100 200 300 400 500 600
Tiempo (min) Tiempo (min)

C = C0 k0t ln C = ln C0 k1t C = C0e-k1t

t1/2=0.5C0 / k0 t1/2=0.693/ k1
 Ecuacin que describe la cintica de orden cero C = C0 k0t

Determinacin de la vida media y la constante de orden cero

Vida media se define como el tiempo al cual se presenta la mitad de la dosis inicial. Es decir, cuando C = 0.5
C0
Sustituyendo, la concentracin en la ecuacin de orden cero

0. 5 C0 = C0 k0t1/2 0. 5 C0 - C0 = - k0t1/2

- 0. 5 C0 = - k0t Multiplicando por - 1 0. 5 C0 = k0t

Constante de orden cero k0 = 0.5C0/t1/2 Vida media t1/2= 0.5 C0/k0

Ecuacin que describe la cintica de primer orden ln C = ln C0 k1t

Determinacin de la vida media y la constante de primer orden

Vida media se define como el tiempo al cual se presenta la mitad de la dosis inicial. Es decir, cuando C = 0.5
C0
Sustituyendo, la concentracin en la ecuacin de primer orden

ln 0.5 C0 = ln C0 k1t ln 0.5 C0 - ln C0 = k1t Multiplicando por - 1

ln 1 ln 0.5 = k1t ln 2 = k1t

Constante de primer orden k1 = ln 2/t1/2 Vida media t1/2= ln 2/k1

Tiempo
(min)
10 20 30 45 60 75 90 120 150 180
Cantidad
disuelta 92.5 151.0 187.5 219.0 234.5 242.0 246.0 249.0 250.0 250.0
(mg)
 Perfil de disolucin Amoxicilina
300
cantidad disuelta (mg)

250

200
150
100
50
0
0 50 100 150 200
Tiempo (min)
Tiempo (min) Cantidad remanente por dilsolver

10 92.5 250.0 92.5 157.5

20 151.0 250.0 151.0 99.0
30 187.5 250.0 187.5 62.5
45 219.0 250.0 219.0 31.0
60 234.5 250.0 234.5 15.5
75 242.0 250.0 242.0 8.0
90 246.0 250.0 246.0 4.0
120 249.0 250.0 2490 1.0
150 250.0 250.0 250.0 0.0

180 250.0 250.0 250.0 0.0
Tiempo (min) 10 20 30 45 60 75 90 120 150 180
ARD (mg) 157.5 99.0 62.5 31.0 15.5 8.0 4.0 1.0 0.0 0.0
Ln ARD (mg) 5.1 4.6 4.1 3.4 2.7 2.1 1.4 0.0 -- --

Cintica de Orden cero Cintica primer orden

200 5

ln cantidad disuelta (mg)

cantidad disuelta (mg)

y = -0.0459x + 5.5115
150 R = 0.57529 4
R = 0.99997
100 3
50 2
0 1
-50 0 50 100 150 200 0
Tiempo (min) 0 50 100 150
Tiempo (min)
 102
Cantidad remanente por disolver

= ; =

101
. .
= =

100
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
 liberacin del frmaco presenta
cambio rea superficial y dimetro de
las partculas

Cintica raz m01/3 - mt1/3 k1/3 * t

cbica
m01/3 = cantidad disuelta a tiempo t = 0
mt1/3 = cantidad disuelta a tiempo t
k1/3 = constante de disolucin
t = tiempo
 El espesor de la capa de difusin es
proporcional al cuadrado del dimetro
de la partcula

Cintica raz m01/2 - mt1/2 k1/2 * t

cuadrada
m01/2 = cantidad disuelta a tiempo t = 0
mt1/2 = cantidad disuelta a tiempo t
k1/2 = constante de disolucin
t = tiempo
 En 1951, Weibull describe una funcin ms
general para aplicar a los tipos ms comunes
de curvas de calibracin
En 1972, Langenbucher describe la fraccin
acumulada del frmaco en solucin al tiempo t

Cintica de [(#)
=1
Weibull

Q = cantidad mxima de frmaco que puede

disolverse
l = escala de tiempo del proceso
= forma de la curva de disolucin
Forma de la curva de Perfil
de disolucin

= 1; PD exponencial
> 1; PD convencional
< 1; PD con tlag
 #[#
[(( ) )
= (1 #!

Dosis = dosis segn marbete

t = tiempo
tl = tiempo de latencia
td = tiempo para que se diseulva el 63.2 % del frmaco
b = factor de forma
Forma de la curva de Perfil
de disolucin

= 1; PD exponencial
> 1; PD convencional
< 1; PD con tlag
Modelo Ecuacin de disolucin Ecuacin de velocidad

Raiz cbica M=Mo-[Mo-Kd*(t-to)]3 dM/dt = 3kd[3Mo kd(t to)]2

Orden cero M = Mo + kd*(t-to) dM/dt = kd

Higuchi M = kd * (t to) dM/dt = kd/2 (t to)

Primer orden M = Mo * (1- e-kd(t-to)) dM/dt = Mokd e-kd(t-to)

Weibull M = Mo * (1- e -(t-to)^b/a)) dM/dt = Mob(t-to)(b-t) * e -(t-to)^b/a)

Cintica
cero formas farmacuticas que no desintegren y bajo la hiptesis que la
superficie permanece constante durante la liberacin del frmaco
primer liberacin del frmaco es proporcional a la cantidad de frmaco
que permanece en la forma de dosificacin. La velocidad de
liberacin disminuye con el tiempo
Weibull a define el tiempo del proceso, y representa el tiempo
necesario para disolverse el 63.2% del frmaco en la forma de
dosificacin
b parmetro de forma
Maswadeh. In vitro dissolution kinetic study of theophylline. Indian J. Pharm. Sci. 68: 308-312 (2006)
 Evaluar la bondad de ajuste
Escoger el modelo ms simple
al que se ajustan los datos
Seleccin del Estimar el error de los
modelo parmetros
cintico Anlisis residual
 Medida de calidad relativa de un modelo
estadstico para un conjunto de datos

Criterio de Maneja un trade-off entre la bondad de

ajuste y la complejidad del modelo
Akaike
(AIC) AIC = n * ln SSR + 2 * p

n = nmero de datos experimentales empleados

SSR = suma de cuadrados del residual
p = nmero de parmetros del modelo
 Medida de calidad relativa de un modelo
estadstico para un conjunto de datos
??n[??A !A
= *
??A !n[!A

Prueba de F
SSR1 = suma de cuadrados modelo 1
SSR2 = suma de cuadrados modelo 2
df1 = grados de libertad modelo 1
df2 = grados de libertad modelo 2
 100

90
USP
FEUM 80

70

% DISUELTO
60

50

40
A B C
30 D E F
G
20

10

0
0 20 40 60 80 100
TIEMPO (min)
Producto Modelos
Orden cero Raz cuadrada Primer Orden Weibull
R2 AIC R2 AIC R2 AIC R2 AIC
A 0.31 61.9 0.39 59.3 0.98 0.8 0.99 0.06
B 0.51 57.1 0.71 55.9 0.98 2.74 0.99 1.03
C 0.48 58.9 0.68 60.0 0.98 4.19 0.99 1.4
D 0.81 49.6 0.94 40.9 0.99 29.5 0.99 21.0
E 0.32 60.8 0.39 55.4 0.98 27.8 0.99 22.4
F 0.46 59.0 0.65 53.2 0.98 17.9 0.99 12.5
G 0.35 60.3 0.45 60.5 0.98 2.65 0.99 1.9
 100

90
USP
FEUM 80

70
% DISUELTO

60

50

40
A B C
30 D E F
G
20

10

0
0 20 40 60 80 100
TIEMPO (min)