CALIFICAREA I VALIDAREA

Buna practica de fabricatie impune ca toti fabricanii s identifice activitile

de validare care sunt necesare pentru a menine sub control aspectele critice
ale operaiilor lor specifice. Schimbrile semnificative privind facilitile,
echipamentul i procesele, care pot afecta calitatea produsului, trebuie
validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina
scopul i extinderea validrii.

Planificarea validrii

Toate activitile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale

programului de validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan
standard de validare (PSV) sau n documente echivalente.

PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar.

PSV trebuie s conin date despre :

-scopul validarii
-structura organizatoric a activitilor de validare
- prezentare a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i proceselor care
vor fi validate
-formulare tipizate pentru protocoale i rapoarte
-planificri i programe;
-controlul schimbrilor
-referiri la documentele existente.

Documente

- protocol de validare: descrie modul de efectuare a calificarii si

validarii,etapele critice,precum si criteriile de acceptabilitateProtocolul
trebuie s fie verificat i aprobat.
- raport de validare : prezinta rezultatele obinute, comentarii asupra
deviaiilor observate, concluziile rezultate, incluznd recomandrile pentru
schimbrile care se impun pentru a corecta deficienele. Orice schimbare
 fa de planul definit n protocol trebuie documentat i justificat
corespunztor.

Dup finalizarea satisfctoare a unei calificri, aprobarea oficial pentru

urmtoarea etap n calificare i validare trebuie fcut sub forma unei
autorizaii scrise.

Calificarea

Calificarea proiectului
. Primul element n validarea noilor faciliti, sisteme sau echipamente,este
calificarea proiectului (CPr).

Trebuie demonstrat i documentat, conformitatea proiectului cu buna

practica de fabricatie.

Calificarea instalrii

Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilitile, sistemele

sau echipamentele noi ct i pentru cele modificate si trebuie sa demonstreze
ca acestea sunt conforme cu proiectul aprobat.

CI trebuie s includ :
-instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilitilor i instrumentelor
prevzute n proiectele i specificaiile curente
- verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la furnizor i a
cerinelor privind ntreinerea
- cerinele privind calibrarea
- verificarea materialelor de construcie.

Calificarea operaional
Calificarea operaional (CO) trebuie s demonstreze ca
facilitatile,sistemele si echipamentele opereaza in limitele stabilite.

CO trebuie s includ:
-teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a
echipamentelor;
 -teste care s includ o condiie sau un set de condiii care s cuprind
limitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condiiile ,,celui
mai ru caz.

Efectuarea cu succes a calificrii operaionale trebuie s permit finalizarea

procedurilor de calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a
cerinelor de ntreinere preventiv.
Aceasta trebuie s permit o aprobare oficial a facilitilor, sistemelor i a
echipamentelor.

Calificarea performanei
Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea reuit a CI
i CO.

CP trebuie s includ urmtoarele:

- teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse
simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilitilor,
sistemelor sau echipamentelor;

-teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s cuprind

limitele de operare superioare i inferioare.

Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele cazuri, se poate

desfura mpreun cu CO.

Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz

Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica parametrii de
funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. n plus, trebuie
s existe proceduri referitoare la calibrare, curare, ntreinere preventiv,
operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s fie
documentate.

Validarea procesului

Generaliti
 Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la fabricarea
formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a proceselor noi,
validarea ulterioar a proceselor modificate i revalidarea.

n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat naintea

distribuiei i vnzrii medicamentului (validare prospectiv). n cazuri
excepionale, cnd acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se valideze
procesele n timpul fabricaiei de rutin (validare concurent). Procesele
folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare
retrospectiv).

Facilitile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie

calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul
care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunztor.

Facilitile, sistemele, echipamentele i procesele trebuie s fie evaluate

periodic, pentru a verifica dac ele funcioneaz nc ntr-un mod validat.

Validarea prospectiv
Validarea prospectiv trebuie s includ,in principal , urmtoarele:

- descrierea pe scurt a procesului;

- rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate;
-lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate
- specificaiile produsului finit, pentru eliberare;
- lista metodelor analitice, dup caz;
- controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
-testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de acceptabilitate
si validare analitica
- planul de prelevare;
- metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor;
- funcii i responsabiliti;
- calendarul propus.

n general, pentru validarea unui proces este considerat acceptabil situaia

n care trei serii/cicluri consecutive s-au finalizat, n parametrii aprobai.

Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie s fie identice ca mrime

cu seriile care vor fi produse la scar industrial.
 Validarea concurent :
n situaii excepionale, se poate accepta ca fabricaia de rutin s nceap
nainte ca programul de validare s se termine. In acest caz se efectueaza
validarea concurenta care reprezinta validarea realizata in timpul
fabricatiei de rutina a produselor care se intentioneaza a fi comercializate
Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie justificat,
documentat i aprobat de personal autorizat.

Documentaia necesar pentru validarea concurent este aceeai cu cea

specificat pentru validarea prospectiv.

Validarea retrospectiv
Validarea retrospectiv reprezinta validarea unui proces al unui produs care
a fost deja comercializat pe baza datelor referitoare la fabricatia,testarea si
controlul seriei.
Acest tip de validare este acceptat numai n cazul proceselor bine stabilite i
nu este indicata atunci cnd au avut loc schimbri recente n compoziia
produsului, n procedurile de operare sau echipamente.

Datele necesare pentru aceast validare trebuie s includ, nregistrrile de

fabricaie i de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului,
registrele de ntreinere a echipamentelor, nregistrrile schimbrilor de
personal, studii privind eficiena procesului, datele referitoare la produsul
finit, incluznd evidenele tendinelor i rezultatele stabilitii n timpul
depozitrii.

Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative

pentru toate seriile de produse fabricate n perioada aleas pentru verificare,
incluznd oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaiile i
trebuie s fie suficiente ca numr pentru a demonstra consecvena
procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe, pentru a obine
cantitatea necesar sau categoria de informaii necesare pentru a valida
retrospectiv procesul.

n general, pentru validarea retrospectiv, trebuie s fie examinate datele a

10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvena procesului,
dar, dac se justific, se pot examina i mai puine serii.
Validarea currii
Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii de
curare. Argumentaia n alegerea limitelor urmelor de produs, de ageni de
curare i de contaminare microbian trebuie s se bazeze n mod logic pe
materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile.

Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror sensibilitate s

permit detectarea reziduurilor sau contaminanilor. Limita de detecie
pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a
detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat.

n mod normal, trebuie validate numai procedurile de curare pentru

suprafeele echipamentelor care vin n contact cu produsul. Trebuie luate n
considerare i prile echipamentului, care nu vin n contact cu produsul.
Trebuie validate att intervalele ntre utilizare i curare, ct i cele dintre
curare i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele de
curare.

n cazul produselor i proceselor similare, pentru procedurile de curare se

accept selectarea unei game de produse i procese similare.
Se va face un singur studiu de validare folosind situaia ,,celui mai ru caz,
care s in cont de punctele critice.
n mod normal, trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei aplicri
consecutive ale procedurii de curare, pentru a dovedi c metoda este
validat.

Testarea ,,pn este curat nu se consider o alternativ corespunztoare

pentru validarea currii.

Se pot utiliza, n mod excepional, produse care simuleaz proprietile

fizico-chimice ale substanelor care trebuie ndeprtate, n locul substanelor
respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase.

Controlul schimbrilor
Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care trebuie luate,
dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim, component
 intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau locului de
fabricaie), metoda de fabricaie sau de testare, sau orice alt schimbare care
poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de
control al schimbrilor trebuie s asigure c sunt generate date suficiente,
care s demonstreze c procesul revizuit va conduce la obinerea unui
produs de calitatea dorit, conform cu specificaiile aprobate.

Toate schimbrile care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea

procesului trebuie oficial solicitate, documentate i acceptate. Trebuie
evaluat impactul posibil al schimbrii facilitilor, sistemelor i
echipamentelor asupra produsului, incluznd analiza riscului. Trebuie
determinat necesitatea de recalificare i revalidare precum i extinderea
acestora.

Revalidare

Periodic, facilitile, sistemele, echipamentele i procesele, inclusiv

curarea, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea rmn validate.
Acolo unde nu s-au fcut modificri semnificative fa de statutul validat,
este suficient pentru revalidare o verificare a evidenelor, pentru a se stabili
dac facilitile, sistemele, echipamentele i procesele ndeplinesc cerinele
pentru a fi revalidate.

Vocabular
Analiza riscului
Metod de evaluare i caracterizare a parametrilor critici n funcionarea
unui echipament sau proces.

Calificarea instalrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile, sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat i
cu recomandrile fabricantului.

Calificarea performanelor
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i
echipamentele conectate mpreun, pot funciona eficient i reproductibil,
conform metodelor aprobate pentru proces i a specificaiilor produsului.
Calificarea operaional
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, opereaz n limitele stabilite
anticipat.

Calificarea proiectrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c proiectul propus pentru
faciliti, sisteme i echipamente este corespunztor scopului propus.

Cazul cel mai ru

O condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i
inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard de
operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a
produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu induc
neaprat un eec de proces sau produs.

Controlul schimbrii
Un sistem oficial prin care reprezentani calificai aparinnd unor discipline
corespunztoare verific schimbrile propuse sau pe cele actuale, care pot
afecta statutul validat al facilitilor, sistemelor, echipamentelor sau
proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei aciuni care s
asigure i s documenteze c sistemul este meninut n starea validat.

Produs simulat
Un produs sintetizat care aproximeaz ndeaproape caracteristicile fizice si
chimice ale produsului supus validrii. n multe cazuri, aceste caracteristici
pot fi satisfcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.

Revalidarea
O repetare a procesului de validare care asigur c schimbrile n
proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al
schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea
produsului.

Validarea concurent
Validarea realizat n timpul fabricaiei de rutin a produselor care se
intenioneaz a fi comercializate.
Validarea currii
Dovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de curenie
aprobat va furniza echipament corespunztor pentru procesarea
medicamentului.

Validarea procesului
Evidena, pe baz de documente care atest c procesul, condus la
parametrii stabilii, se desfoar eficient i reproductibil pentru a fabrica
medicamente care s se ncadreze n specificaiile i caracteristicile de
calitate prestabilite.

Validarea prospectiv
Validarea desfurat naintea nceperii activitii de fabricaie de rutin a
produselor care se intenioneaz a fi comercializate.

Validarea retrospectiv
Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza datelor
acumulate referitoare la fabricaia, test