Los requerimientos metablicos para los nucletidos y sus bases relacionadas pueden

lograrse tanto por la ingesta diettica o por la sntesis de novo a partir de precursores de
bajo peso molecular. De hecho, la capacidad recuperar los nucletidos de fuentes
internas del cuerpo disminuye cualquier requisito alimenticio por los nucletidos, as las
bases de purina y de pirimidina no son requeridas en la dieta. Las vas de recuperacin
son una fuente importante de nucletidos para la sntesis de ADN, ARN y cofactores
enzimticos.
La hidrlisis extracelular de cidos nucleicos injeridos ocurre a travs de las acciones
coordinadas de endonucleasas, de fosfodiesterasas y de nuclesido fosforilasas. Las
endonucleasas degradan el ADN y el ARN en los sitios internos dando lugar a la
produccin de oligonucletidos. Los oligonucletidos son posteriormente digeridos por
las fosfodiesterasas que actan desde sus extremos hacia el interior de estos, liberando
nuclesidos libres. Las bases son hidrolizadas desde los nuclesidos por la accin de las
fosforilasas que producen ribosa-1-fosfato y bases libres. Si los nuclesidos y/o las bases
no son reutilizadas las bases de purina se degradan tambin a cido rico y las
pirimidinas a -aminoisobutirato, NH3 y CO2.
Tanto las vas de sntesis de salvataje, como las vas de sntesis de novo de purina y de
pirimidina conducen a la produccin de nuclesido-5'-fosfato a travs de la utilizacin de
un azcar intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas
fosforibosiltransferasas. El azcar activado que se utiliza es el 5-fosforibosil-1-
pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la accin de la PRPP sintetasa y requiere
de energa en forma de ATP como se muestra:

Observe que esta reaccin libera AMP. Por lo tanto, 2 equivalentes de fosfato
de alta energa son consumidos durante la reaccin.

Biosntesis del Nucletido de Purina

El sitio principal de la sntesis de purina est en el hgado. La sntesis de los
nucletidos de purina comienza con el PRPP y conduce al primer nucletido
completamente formado, inosina-5'-monofosfato (IMP). Esta va esta representada
grficamente abajo. La base de purina sin la ribosa unida es la hipoxantina. La base de
purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de amidotransferasa y
transformilacin. La sntesis de IMP requiere de cinco moles de ATP, dos moles de
glutamina, una mol de glicina, una mol de CO2, una mol de aspartato y dos moles de
formato. Los restos de formilo se realizan en tetrahidrofolato (THF) en forma de N10-
formil-THF o N5,N10-metenil-THF.
 Las actividades que catalizan reacciones 2, 3, y 5 estn todos contenidos en un
nico enzima multifuncional codificada por el gen GART (phosphoribosylglycinamide
formiltransferasa / phosphoribosylglycinamide sintetasa / phosphoribosylaminoimidazole
sintetasa). Reacciones 6 y 7 son catalizadas por una enzima multifuncional codificada
por el gen PAICS (carboxilasa phosphoribosylaminoimidazole). Los dos ltimos
reacciones (9 y 10) son catalizadas por una enzima multifuncional codificada por el Gen
ATIC (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucletido formiltransferasa / IMP
ciclohidrolasa).

Enzima nombres:
1. amidotransferasa fosforribosilpirofosfato glutamina (GPAT actividad del gen
PPAT)
2. glicinamida ribonucletido sintetasa (GARS actividad del gen GART)
3. glicinamida ribonucletido formiltransferasa (GART actividad del gen GART)
4. phosphoribosylformylglycinamide sintasa (PFAS actividad del gen PFAS)
5. sintetasa ribonucletido aminoimidazol (AIRS actividad del gen GART)
6. carboxilasa ribonucletido aminoimidazol (AIRC actividad del gen PAICS)
7. sintetasa ribonucletido succinylaminoimidazolecarboxamide (SAICAR
actividad del gen PAICS)
8. adenilosuccinato liasa (actividad ADSL del gen ADSL)
9. ribonucletido 5-aminoimidazol-4-carboxamida formiltransferasa (AICARFT
actividad del gen ATIC)
10. ciclohidrolasa IMP (IMPCH actividad del gen ATIC)
Sntesis de la primera plenamente formado nucletidos purina, inosina monofosfato, IMP
comienza con 5-phospho--ribosyl-1-pirofosfato, PRPP. A travs de una serie reacciones
de la utilizacin de ATP, tetrahydrofolate (THF) derivados, glutamina, glicina y aspartato
esta va de los rendimientos IMP. La limitacin de velocidad de reaccin es catalizada por
glutamina PRPP amidotransferase, la enzima indicada por 1 en el Figura. El estructura de
la nucleobase de IMP (hipoxantina) se muestra. Coloque el mouse por encima de El verde
intermedio nombres para ver las estructuras.

El IMP representa un punto de ramificacin para la biosntesis de purina, porque puede

ser convertido en AMP o GMP a travs de dos distintas vas de reaccin. La va que
conduce a AMP requiere energa en forma de GTP; aquella que lleva a GMP requiere
energa en forma de ATP. La utilizacin de GTP en la va a la sntesis de AMP permite que
la clula controle las proporciones de AMP y de GMP para que sean aproximadamente
equivalentes. La acumulacin del exceso de GTP llevar a una sntesis acelerada de AMP
a partir del IMP, a expensas de la sntesis de GMP. Inversamente, puesto que la
conversin de IMP a GMP requiere de ATP, la acumulacin del exceso de ATP conduce
a la sntesis acelerada de GMP sobre la sntesis de AMP.

Sntesis de AMP y de GMP a partir de IMP

 Regulacin de la Sntesis del Nucletido de Purina
Los pasos esenciales limitantes en la biosntesis de purina ocurren en los dos primeros
pasos de la va. La sntesis de PRPP por la PRPP sintetasa es inhibida por los nucletidos
de purina 5' (predominantemente AMP y GMP). Los efectos combinados de esos dos
nucletidos son mucho mayores, e.g., la inhibicin es mxima cuando se logra la
concentracin correcta de los nucletidos de adenina y guanina.
La reaccin de amidotransferasa catalizada por la PRPP amidotranferasa, tambin se
inhibe alostricamente por la unin con el ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por
la unin de GTP, GDT y GMP en otro. Al contrario la actividad de la enzima es estimulada
por PRPP.
Adicionalmente, la biosntesis de purina es regulada en las vas de ramificacin de IMP
a AMP y a GMP. La acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de
GMP, y el exceso de GTP conduce a la sntesis acelerada de AMP.

Catabolismo y Salvamento de los Nucletidos de Purina

El catabolismo de los nucletidos de purina conduce en ltima instancia a la
produccin de cido rico que es insoluble y es excretado en la orina como cristales de
urato de sodio.

Catabolismo de purinas nucletidos

 La sntesis de los nucletidos desde las bases de purina y de los nuclesidos de purina
ocurre en una serie de pasos conocidos como vas de salvamento. Las bases libres de
purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser reconvertidas a sus
correspondientes nucletidos mediante fosforibosilacin. Dos enzimas transferasas
importantes estn implicadas en el salvamento de las purinas: adenosin fosforibosil
transferasa (APRT), que cataliza la siguiente reaccin:
adenina + PRPP <> AMP + PPi
y, la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGPRT), que cataliza las siguientes reacciones:

hipoxantina + PRPP <> IMP + PPi

guanina + PRPP <> GMP + PPi
Una crtica importante de la enzima purina salvamento en clulas de rpida divisin
es la adenosina deaminasa (ADA), que cataliza la deamination de adenosina a inosina.
La deficiencia de ADA en los resultados en el llamado trastorno grave inmunodeficiencia
combinada, SCID (y brevemente se exponen a continuacin).

Salvamento vas de nucletidos purina

Las purinas nucletido fosforilasas pueden tambin contribuir al salvamento de las bases
a travs de una reversin de las vas del catabolismo. Sin embargo, esta va es menos
significativa que las catalizadas por las fosforibosiltransferasas.
La sntesis de AMP a partir de IMP y el salvamento de IMP va el catabolismo de AMP
tienen el efecto neto de desaminar al aspartato a fumarato. Este proceso ha sido llamado
ciclo del nucletido de purina (vase el diagrama abajo). Este ciclo es muy importante en
las clulas musculares. El incremento en la actividad muscular crea una demanda para
un incremento en el Ciclo del TCA, para generar ms NADH para la produccin de ATP.
Sin embargo, el msculo carece de la mayora de las enzimas de las principales
reacciones anapletricas. El msculo reabastece los intermediarios del ciclo del TCA en
la forma de fumarato generado por el ciclo del nucletido de purina.

El ciclo del nucletido de purina tiene una importante funcin en el ejercicio

muscular. La generacin de fumarato provee al msculo esqueltico una fuente de
substrato anapletrico para el Ciclo del TCA. Para continuar la operacin del ciclo durante
el ejercicio, la protena muscular debe ser utilizada para suplir el amino nitrgeno para la
generacin de aspartato. La generacin de aspartato ocurre mediante las reacciones
estndares de transaminacin que convierte los aminocidos con -cetoglutarato para
formar glutamato y glutamato con oxaloacetato para formar aspartato. La mioadenilato
deaminasa es la isoenzima msculo especfica de AMP deaminasa, y las deficiencias en
mioadenilato deaminasa conducen a fatiga post-ejercicio, calambres y mialgias.
 Significado Clnico del Metabolismo de Purina
Los problemas clnicos asociados al metabolismo del nucletido en humanos son
predominantemente el resultado del catabolismo anormal de las purinas. Las
consecuencias clnicas del metabolismo anormal de purina se extienden de desordenes
medios a severos e incluso fatales. Las manifestaciones clnicas del catabolismo anormal
de purina se presentan desde la insolubilidad del producto derivado de la degradacin,
cido rico. La Gota es una condicin que resulta de la precipitacin del urato como
cristales monosdicos de urato (MSU) o de dihidrato pirofosfato de calcio (CPPD) en el
lquido sinovial de las articulaciones, conduciendo a inflamacin severa y a artritis. La
respuesta inflamatoria se debe a la reaccin de los cristales con un sistema inflamatorio
lo que resulta en la produccin de interleucina-1 (IL-1) y IL-18. La mayora de las
formas de gota son el resultado del exceso en la produccin de purina y del catabolismo
consiguiente o, a una deficiencia parcial en de la enzima de salvamento, HGPRT. La
mayora de las formas de gota pueden ser tratadas administrando el anti-
metabolito: alopurinol. Este compuesto es un anlogo estructural de la hipoxantina que
inhibe fuertemente la xantina oxidasa.
Dos desrdenes severos, ambos absolutamente bien descritos, estn asociados con
defectos en el metabolismo de purina: El Sndrome de Lesch-Nyhan y la enfermedad de
inmunodeficiencia severa combinada(SCID). El sndrome de Lesch-Nyhan resulta de la
prdida del gen HGPRT funcional. El desorden es heredado como rasgo ligado al sexo,
con el gen HGPRT en el cromosoma X (Xq26q27.2). Los pacientes con este defecto
exhiben no slo sntomas severos de gota sino tambin un severo malfuncionamiento del
sistema nervioso. En los casos ms severos, los pacientes recurren a la auto mutilacin.
La muerte generalmente ocurre antes que los pacientes alcancen su vigsimo ao.
La SCID es ms frecuentemente causada (90%) por una deficiencia en la enzima
adenosin deaminasa (ADA). sta es la enzima responsable de convertir la adenosina a
la inosina en el catabolismo de las purinas. Esta deficiencia conduce selectivamente a
una destruccin de los linfocitos B y T, las clulas que sientan las bases de las respuestas
inmunes. En ausencia de ADA, la deoxiadenosina es fosforilada para producir niveles de
dATP que son 50 veces ms altos que lo normal. Los niveles son especialmente altos en
los linfocitos, que tienen cantidades abundantes de enzimas de salvamento, incluyendo
nucleosidocinasas. Las altas concentraciones de dATP inhiben la ribonucletido
reductasa (vase abajo), de tal modo que evita que otros dNTPs sean producidos. El
efecto neto es de inhibir la sntesis de DNA. Puesto que los linfocitos pueden ser capaces
de proliferarse dramticamente en respuesta al reto antignico, la inhabilidad para
sintetizar DNA deteriora seriamente las respuestas inmunes, y la enfermedad es
generalmente fatal en la infancia a menos que se tomen especiales medidas protectoras.
Una inmunodeficiencia menos severa resulta cuando hay una carencia de purina
nucletido fosforilasa (PNP), otra enzima degradante de purina.
Una de las muchas enfermedades de almacenamiento de glicgeno la enfermedad de
von Gierke tambin conduce a la produccin excesiva de cido rico. Este desorden
resulta de una deficiencia en la actividad de la glucosa 6-fosfatasa. El incremento en la
disponibilidad de glucosa-6-fosfato aumenta el rango del fluido a travs de la va de la
pentosa fosfato, produciendo una elevacin en el nivel de ribosa-5-fosfato y por lo tanto
de PRPP. Los incrementos en PRPP entonces resultan en exceso de la biosntesis de
purina.
 Trastornos del Metabolismo de Purina
Naturaleza del
Desorden Defecto Comentarios
defecto
Tres defectos enzimticos
diferentes pueden llevar a la
Gota: actividad
Gota hiperuricemia
PRPP sintetasa incrementada
HGPRTa deficiencia
Glucosa-6 fosfatasa deficiencia

Sndrome de Lesch- Ausencia de la

HGPRT vea arriba
Nyhan enzima

Ausencia de la
SCID ADAb vea arriba
enzima

Ausencia de la
Inmunodeficiencia PNPc vea arriba
enzima

Ausencia de la 2,8-dihidroxiadenina,
Litiasis renal APRTd
enzima litiasis renal

Ausencia de la hypouricemia xantina y

Xantinuria Xantina oxidasa
enzima litiasis renal

Enfermedad de von deficiencia de la

Glucosa-6-fosfatasa vea arriba
Gierke enzima
a hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa
b adenosina deaminasa
c purina nucletido fosforilasa
d adenosina fosforibosiltransferasa

Biosntesis del Nucletido de Pirimidina

La sntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas, puesto que la
base es mucho ms simple. La primera base terminada se deriva a partir de una mol de
glutamina, una mol de ATP y una mol de CO2(que forman carbamoil fosfato) y una mol
de aspartato. Una mol adicional de glutamina y ATP son requeridas en la conversin de
UTP a CTP. La va de la biosntesis de pirimidina esta diagramada abajo.
El carbamoil fosfato usado para la sntesis del nucletido de pirimidina se deriva de la
glutamina y del bicarbonato, dentro del citosol, contrariamente al carbamoil fosfato del
ciclo de la urea que se deriva del amonaco y del bicarbonato en la mitocondria. La
reaccin del ciclo de la urea es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPS-I)
mientras que el precursor del nucletido de pirimidina es sintetizado por la CPS-II. El
carbamoil fosfato es entonces condensado con el aspartato en una reaccin catalizada
por la enzima limitante de la biosntesis del nucletido de pirimidina, la aspartato
transcarbamoilasa (ATCasa).

Sntesis de fosfato por carbamoil CPS II

Enzima nombres:
1. aspartato transcarbamoylase, ATCase
2. carbamoil aspartato deshidratasis
3. dihidroorotato deshidrogenasa
4. orotato phosphoribosyltransferase
5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa
Sntesis de la UMP de carbamoil fosfato. Carbamoyl de fosfato en utilizan pirimidina
sntesis de nucletidos difiere de la que sintetiza en el ciclo de la urea, es sintetizados a
partir de glutamina en lugar de amoniaco y se sintetiza en el citosol. La reaccin es
catalizada por carbamoil fosfato sintetasa II (CPS-II). Posteriormente carbamoil fosfato
se incorpora en la pirimidina va de la biosntesis de nucletidos a travs de la accin de
la aspartato transcarbamoylase, ATCase (enzima # 1) que es la limitacin de velocidad
en el paso pirimidina biosntesis. Tras la finalizacin de la UMP de sntesis se puede
fosforilados a la UTP y utilizado como un sustrato para la CTP sintasa de la sntesis de
la CTP. Uridina nucletidos son tambin los precursores de de novo de sntesis la timina
nucletidos. Coloque el mouse por encima de los nombres verde intermedio para ver
estructura.

La sntesis de pirimidina difiere de dos maneras significativas de la sntesis de purinas.

Primero, la estructura de anillo est configurada como una base libre, que no se
construye encima de PRPP. El PRPP es agregado a la primera base completamente
formada de pirimidina (cido ortico), formando el orotato monofosfato (OMP), que es
posteriormente decarboxilado a UMP. Segundo, no hay ramificacin en la va de la
sntesis de pirimidina. El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP (el ATP es el
donante de fosfato). La primera fosforilacin es catalizada por la uridilato cinasa y el
segundo por la nuclesido difosfato cinasa que ubicuita. Finalmente el UTP es aminado
por la accin de la CTP sintasa, generando CTP. Los nucletidos de timina son a su vez
derivados por la sntesis de novo desde dUMP o mediante vas de salvamento a partir
de la deoxiuridina o deoxitinidina.

Sntesis de CTP a partir de UTP

Sntesis de los Nucletidos de Timina

La va de la sntesis de novo de dTTP primero requiere del uso de dUMP del metabolismo
de cualquier UDP o CDP. El dUMP es convertido a dTMP por la accin de la timidilato
sintasa. El grupo metl (recuerda que la timina es 5-metil uracil) es donado por N5,N10-
metileno-THF, similar a la donacin de los grupos metilos durante la biosntesis de las
purinas. La nica propiedad de la accin de la timidilato sintasa es que el THF es
convertido a dihidrofolato (DHF), la nica reaccin que produce DHF a partir de THF.
Para que la reaccin de la timidilato sintasa continue, el THF debe ser regenerado desde
DHF. Esto se logra a travs de la accin de la dihidrofolato reductasa (DHFR). El THF
entonces es convertido a N5,N10-THF por la accin de la serina hidroximetil transferasa.
El papel crucial de la DHFR en la biosntesis del nucletido de timidina le hace un blanco
ideal para los agentes quimioteraputicos (vase abajo).

Sntesis de dTMP a partir de dUMP

La va de la sntesis de salvamento de dTTP involucra a la enzima timidina cinasa la

cual puede usar la timidina o deoxiuridina como substrato:
timidina + ATP <> TMP + ADP
deoxiuridina + ATP <> dUMP + ADP
La actividad de la timidina cinasa (una de las varias desoxirribonucletido cinasas)
es nica en cuanto que flucta con el ciclo de la clula, alcanzando su actividad mxima
durante la fase de la sntesis de DNA; esta es inhibida por el dTTP.

Importancia Clnica del Tetrahidrofolato

El tetrahidrofolato (THF) es regenerado a partir del dihidrofolato (DHF) producto de la
reaccin de la timidilato sintasa por la accin de la dihidrofolato reductasa (DHFR), una
enzima que requiere NADPH. Las clulas que no pueden regenerar THF sufren de
sntesis defectuosa de DNA y muerte eventual. Por esta razn, como el hecho que el
dTTP es utilizado solamente en el DNA, es teraputicamente posible apuntar a la rpida
proliferacin celular sobre las clulas no proliferativas a travs de la inhibicin de la
timidilato sintasa. Muchas drogas anticncer actan directamente para inhibir la timidilato
sintasa, o indirectamente, inhibiendo la DHFR.
La clase de molculas usadas para inhibir la timidilato sintasa son llamadas los substratos
del suicidio porque irreversiblemente inhiben la enzima. Las molculas de esta clase
incluyen el 5-fluorouracilo y la 5-fluorodeoxiuridina. Ambos son convertidos dentro de las
clulas a 5-fluorodeoxiuridilato, FdUMP. Es este metabolito de la droga el que inhibe la
timidilato sintasa. Muchos inhibidores de la DHFR han sido sintetizados, incluyendo al
metotrexate, aminopterina, y trimetoprim. Cada uno de stos es un anlogo del cido
flico.

Regulacin de la Biosntesis de Pirimidina

La regulacin de la sntesis de pirimidina ocurre principalmente en el primer paso que es
catalizado por la aspartato transcarbamoilasa, ATCasa. Inhibido por el CTP y activado
por el ATP, la ATCasa es una protena multifuncional en las clulas de mamferos. Es
capaz de catalizar la formacin de carbamoil fosfato, carbamoil aspartato, y
dihidroorotato. La actividad de la carbamoil sintetasa de este complejo es llamada
carbamoil fosfato sintetasa II (CPS-II) contrariamente a la CPS-I, que est involucrada
en el ciclo de la urea. La ATCasa, y por lo tanto la actividad de la CPS-II, es localizada
en el citoplasma y prefiere glutamina como substrato. La CPS-I del ciclo de la urea se
localiza en la mitocondria y utiliza el amonaco. El dominio CPS-II es activado por el ATP
e inhibido por UDP, UTP, dUTP, y CTP.
El papel de la glicina en la regulacin de la ATCasa es actuar como inhibidor competitivo
del sitio de enlace de la glutamina. Como en la regulacin de la sntesis de purina, los
niveles de ATP tambin regulan la biosntesis de pirimidina en el nivel de formacin de
la PRPP. Un incremento en el nivel de PRPP da lugar a una activacin de la sntesis de
pirimidina.
Hay tambin regulacin de OMP decarboxilasa: esta enzima es inhibida
competitivamente por el UMP y, a un menor grado, por el CMP. Finalmente, la CTP
sintasa es inhibida por el CTP y activada por el GTP.

Catabolismo y Salvamento de los Nucletidos de Pirimidina

El catabolismo de los nucletidos de pirimidina conduce en ltima instancia a la -
alanina (cuando CMP y UMP son degradados) o al -aminoisobutirato (cuando dTMP es
degradado) y NH3 y CO2. La -alanina y el -aminoisobutirato sirven como donantes de
NH2 en la transaminacin del -cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reaccin
convierte los productos a malonil-CoA (que puede ser desviado a la sntesis de cidos
grasos) o a metilmalonil-CoA (que es convertido a succinil-CoA y puede ser desviado al
ciclo del TCA).
El salvamento de las bases de pirimidina tiene menor significacin clnica que el de
las purinas, debido a la solubilidad de los subproductos del catabolismo de pirimidina.
Sin embargo, segn lo indicado arriba, la va de la sntesis de salvamento del nucletido
de timidina es especialmente importante en la preparacin para la divisin celular. El
uracilo puede ser salvado para formar UMP a travs de la accin concertada de la uridina
fosforilasa y de la uridina cinasa, como se indica:
uracilo+ ribosa-1-fosfato <> uridina + Pi
uridina+ ATP > UMP + ADP
La deoxiuridina es tambin un substrato para la uridina fosforilasa. La formacin de
dTMP, mediante salvamento de dTMP requiere de timina fosforilasa y la previamente
encontrada timidina cinasa:
timina + desoxirribosa-1-fosfato <> timidina + Pi
timidina + ATP > dTMP + ADP
El salvamento de deoxicitidina es catalizado por la deoxicitidina cinasa:
deoxicitidina + ATP <> dCMP + ADP
La deoxiadenosina y la deoxiguanosina son tambin substratos para la deoxicitidina
cinasa, aunque el Kmpara estos substratos es mucho mayor que para la deoxicitidina.
La principal funcin de las pirimidina nucletido cinasas es mantener un balance celular
entre el nivel de los nuclesidos de pirimidinas y los pirimidina nucleosido monofosfatos.
Sin embargo, debido a que las concentraciones promedio en las clulas y el plasma de
los nuclesidos de pirimidina, as como tambin, de la ribosa-1-fosfato, son bajas, el
salvamento de las pirimidinas por estas cinasas es relativamente ineficiente.

Significado Clnico del Metabolismo de Pirimidina

Porque los productos del catabolismo de pirimidina son solubles, pocos desrdenes
resultan del exceso en los niveles de sntesis o catabolismo. Dos desrdenes heredados
que afectan la biosntesis de pirimidina son el resultado de deficiencias en la enzima
bifuncional que cataliza los dos ltimos pasos de la sntesis de UMP, orotato fosforibosil
transferasa y OMP decarboxilasa. Estas deficiencias resultan en aciduria ortica que
causa retardo en el crecimiento, y anemia severa causada por eritrocitos hipocrmicos y
la mdula megaloblstica. La leucopenia es tambin comn en acidurias orticas. Los
desrdenes pueden ser tratados con uridina y/o citidina, que conducen al incremento en
la produccin de UMP por medio de la accin de las nucleosido cinasas. El UMP
entonces inhibe la CPS-II, atenuando as la produccin de cido ortico.
Desrdenes del Metabolismo de Pirimidina
Desorden Enzima defectuosa Comentarios
sintetasa uridina monofosfato,
UMPS; tambin llamado OMP
Aciduria Ortica vea arriba
decarboxilasa o orotato
fosforribosiltransferasa, OPRT

Ortico aciduria
debido a
El incremento de la carbamoil
ladeficiencia de la enzima del ciclo de la urea,
fosfato mitocondrial sale y
OTC ornitina transcarbamoilasa, es
aumenta la biosntesis de
(moderada, sin deficiente
pirimidina; encefalopata heptica
componente
hematolgico)

transaminasa, afecta la funcin

Aciduria - del ciclo de la urea durante la
benigno, frecuente en Orientales
aminoisobutirica deaminacin de -amino cidos a
-cetocidos

el tratamiento con allopurinol y 6-

aciduria ortica azauridina causan aciduria
OMP decarboxilasa
inducida por drogas ortica sin componente
hematolgico; sus subproductos
 catablicos inhiben la OMP
decarboxilasa

Formacin de Deoxiribonucleotidos
La clula tpica contiene 5 a 10 veces ms RNA (mRNAs, rRNAs y tRNAs) que DNA.
Por lo tanto, la mayora de biosntesis de nucletidos tiene como propsito la produccin
de rNTPs. Sin embargo, porque la proliferacin de las clulas necesita replicar sus
genomas, la produccin de dNTPs es tambin necesaria. Este proceso comienza con la
reduccin de rNDPs, seguido por la fosforilacion para producir dNTPs. La fosforilacion
de dNDPs a dNTPs es catalizada por las mismas nucleosido difosfato cinasas que
fosforilan las rNDPs a rNTPs, usando ATP como donante de fosfato.
La ribonucletido reductasa (RR) es una enzima multifuncional que contiene los
grupos tiol redox activos para la transferencia de electrones durante las reacciones de
reduccin. En el proceso de reduccin de rNDP a dNDP, la RR se oxida. A su vez, la RR
se reduce a tioredoxina o glutaredoxina. La ltima fuente de los electrones es NADPH.
Los electrones son transportados a travs de una serie compleja de pasos que involucran
las enzimas que regeneran las formas reducidas de tioredoxina o de glutaredoxina. Estas
enzimas son tioredoxina reductasa y glutation reductasa respectivamente.

Ribonucletide reductasa reacciones

 Regulacin de la Formacin de dNTP
La ribonucletido reductasa es la nica enzima usada en la generacin de todos los
desoxirribonucletidos. Por lo tanto, su actividad y especificidad de substrato debe ser
firmemente regulada para asegurar el balance en la produccin de los cuatro dNTPs
requeridos para la replicacin de DNA. Tal regulacin ocurre por la unin de efectores
trifosfato nucleosidos a sus sitios de actividad o a los sitios especificos de los complejos
enzimticos. Los sitios de actividad se unen al ATP o al dATP con baja afinidad, mientras
que los sitios de especificidad se unen al ATP, al dATP, al dGTP, o al dTTP con alta
afinidad. El enlace de ATP en los sitios de actividad conduce a un incremento de la
actividad enzimtica, mientras que el enlace de dATP inhibe la enzima. El enlace de
nucletidos en los sitios de especificidad efectivamente permite a la enzima detectar la
abundancia relativa de los cuatro dNTPs y ajustar su afinidad para los dNTPs menos
abundantes, para alcanzar un equilibrio de la produccin.

Interconversin de los Nucletidos

Durante el catabolismo de los cidos nucleicos, se liberan los nuclesidos mono y
difosfatos. Los nuclesidos no se acumulan en ningn grado significativo, debido a la
accin de las nucleosido cinasas. stas incluyen nucleosido monofosfato cinasa (NMP)
y nucleosido difostato cinasa (NDP). Las NMP cinasas catalizan las reacciones
dependientes de ATP del tipo:
(d)NMP + ATP <> (d)NDP + ADP
Hay cuatro clases de NMP cinasas que catalizan respectivamente la fosforilacion
de:

1. AMP y dAMP; esta cinasa es conocida como adenilato cinasa.

2. GMP y dGMP.
3. CMP, UMP y dCMP.
4. dTMP.
La enzima adenilato cinasa es importante para asegurar los niveles adecuados de
energa en las clulas del hgado y del msculo. La reaccin predominante catalizada
por la adenilato cinasa es:
2ADP <> AMP + ATP
Las NDP cinasas catalizan la reaccin del tipo:
N1TP + N2DP <> N1DP + N2TP
N1 puede representar una purina ribo o deoxiribonucleotida; N2 una pirimidina ribo- o
deoxiribonucleotida. La actividad de las NDP cinasas puede extenderse de 10 a 100
veces ms que la actividad de las NMP cinasas. Esta diferencia en la actividad mantiene
un nivel relativamente alto intracelular de (d)NTPs en relacin con el de (d)NDPs. A
diferencia de la especificidad del substrato vista para las NMP cinasas, las NDP cinasas
reconocen una amplia gama de (d)NDPs y de (d)NTPs.