11 Curso Ps-Graduado NEDO 2010

Endocrinologia Clnica Diabetes

Antidiabticos orais

Zulmira Jorge
Servio Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa Maria
NEDO - Ncleo Endocrinologia Diabetes e Obesidade
Centro de Endocrinologia e Alimentao. H. Cuf Infante Santo
 DM Tipo 2 - Fisiopatologia

SECREO
DEFICIENTE Pncreas
DE INSULINA

Hiperglicemia Tecido adiposo e muscular

Fgado

Produo heptica Diminuio da captao de

de glicose aumentada glicose

RESISTNCIA INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
 Locais de Aco dos Frmacos Orais no Tratamento
da Diabetes tipo 2

Retardam a absoro
de hidratos carbono

Reduzem a produo
excessiva de glicose no Acarbose Estimulam a secreo
fgado alterada de insulina
Glitazonas
Sulfonilureias
Metformina Reduz
Nateglinida
Hiperglicemia

Metformina
Glitazonas

Reduzem a resistncia
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 perifrica insulina
 Diabetes tipo 2

Teraputica Oral

Insulina Insulina Outros frmacos

Secretagogos Sensibilizadores
Sulfonilureias Biguanidas Inibidores alfa-
- glibenclamida - metformina glucosidase
- gliclazida - acarbose
- glimepirida Glitazonas
- rosiglitazona Inibidor DPP-IV
Glinidas - pioglitazona - sitagliptina
- nateglinida - vildagliptina
 Diabetes tipo 2 - Teraputica Oral

Dose
Frmaco Nome comercial
mx/dia
Glibenclamida 2,5 mg, 5 mg Semi-Daonil, Daonil 15 mg
Glimepirida 1, 2, 3 e 4 mg Glimial, Gludon, Amaryl 6 mg
Gliclazida 80 mg/30 mg Diamicron/Diamicron LM 320 mg/120 mg
Nateglinida 60 mg, 120 mg Starlix 360 mg
Metformina 500, 700, 850, 1000 mg Glucophage, Stagid, Risidon 3000 mg
Rosiglitizona 4, 8 mg Avandia 8 mg
Pioglitazona 15, 30, 45 mg Actos, Glustin 45 mg
Acarbose 50, 100mg Glucobay 300 mg
Sitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50 Januvia, Xelevia/Galvus, 100 mg
mg Xiliarx
 Combinaes Teraputicas

Sinergismo dos diferentes mecanismos de aco

Maximizar a eficcia (50% da dose corresponde a

80% da capacidade de reduo da glicemia)

Minimizar os efeitos secundrios

Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases.

ESC/EASD Guidelines 2007
 Diabetes tipo 2 - Teraputica Oral

Frmaco Nome comercial

Metformina + Glibenclamida 500+2,5 mg Glucovance

Metformina + Pioglitazona 850+15 mg Competact, Glubrava

Metformina + Rosiglitazona 500+1 mg, 500+2 mg Avandamet

1000+2 mg, 1000+4 mg

Metformina + Sitagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Janumet, Velmetia, Efficib

Metformina +Vildagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Eucreas, Icandra, Zomarist

Glimepirida +Pioglitazona 2+30 mg, 4+ 30mg Tandemact

Metformina

Produo
heptica de
glicose

Captao
perifrica de
glicose
 Metformina
Reduo - at 2% HbA1c; ponderal (1-2,5kg)

GI (20%)- diarreia, vmitos, flatulncia, anorexia

(Iniciar em baixas doses, aps as refeies)

Acidose lctica (1/100.000)

Contra-indicaes - Insuficincia renal (creat.

Plasmtica 1,5 mg/dl) , heptica, respiratria, ICC,
infeco grave, histria de acidose lctica

Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002

 Metformin: Key Points
HbA1c Average Monthly
Pros Cons
Cost
~1.5% Used extensively in GI side-effects 500 mg t.d
Europe for 3 decades
and in US for 1 Rare lactic $38 Generic
decade acidosis
$102 Branded
Beneficial effects on (Glucophage)
mortality, morbidity
and CVD
Reduces fasting
plasma glucose
Improves lipid profile
Weight neutral
Inexpensive
Long acting
formulation available

Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-1721

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865
Bolen S et al. Ann Intern Med. 18 September, 2007;147 Issue 6.
 Metformina

A sua utilizao reduz o risco de complicaes cardiovasculares em

obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on
complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)

Quando utilizado na presena de intolerncia glicose reduz a

incidncia de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch
Group, N Engl J Med 2002; 346:393)
 Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Grupo de ADO insulinosensibilizadores

Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR

Os PPAR so receptores nucleares que regulam a

expresso de vrios genes envolvidos no metabolismo.
Controlam:
- a diferenciao dos adipcitos
- a acumulao de lpidos
- a sensibilidade insulina
 Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Maior sensibilidade insulina e captao glicose no

tecido adiposo

Maturao dos adipcitos

- adiponectina proporcionando melhor sensibilidade
insulina no fgado (efeito anti-esteatsico, anti-
aterognico, anti-inflamatrio)

- libertao AGL reduzindo resistncia insulina msculo

e fgado; lipotoxicidade clulas pancreticas

- acumulao TG no tecido adiposo e aumento de peso

 Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Aumento da sensibilidade a insulina no msculo, tecido

adiposo e fgado

Reduz HbA1c (0,5-1,4%)

Diminui insulinemia 20-30%
Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.)
Diminuem TG (Pioglit.)

Preserva a funo das clulas

Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002

 Tiazolidinedionas ou Glitazonas
Efeitos secundrios
Aumento ponderal (3-4kg)
Edema e reteno hdrica (ICC grau III/IV)
Vigilncia da funo heptica

Contra-indicaes
Aumento das transaminases
ICC, doena isqumica miocrdio
Retinopatia diabtica com edema macular

Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA

2002
 Inibidores da - Glucosidase
Acarbose
Atrasa a digesto do HC complexos e dissacaridos
Reduo da absoro de glicose
Diminuio da glicemia ps-prandial

Reduo HbA1c 0,5-0,8%

Reduz insulinoresistncia em doentes com TDG

Flatulncia e meteorismo
Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21:585-618

STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359:2072-2077

1429 doentes com TDG durante 39 meses
Reduo 25% do risco para DM2 (36% nos novos critrios)
 Terapia Oral da Diabetes tipo 2
Reduo da Reduo Efeito
Medicamento Mecanismo Glicemia de da sobre
de Aco Jejum HbA1c o peso
(mg/dl) (%) corporal

Sulfonilureias e Aumento da 60 - 70 1,5 - 2,0 Aumento

Nateglinida secreo de
insulina
Metformina Aumento da 60 - 70 1,5 - 2,0 Diminuio
sensibilidade
insulina
predominante/
no fgado
Acarbose Atraso da 20 - 30 0,7 - 1,0 Sem efeito
absoro de
hidratos carbono
Tiazolidinedionas Aumento da 35 - 40 1,0 - 1,2 Aumento
sensibilidade
insulina no
msculo
 Incretinas

Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

- EXANATIDE -

Inibidores da dipeptidilpeptidas e IV (DPP-IV)

- SITAGLIPTINA; VILDAGLIPTINA -
 GLP-1 e GIP
As Duas Maiores Incretinas
GLP-1 GIP
Secretado pelas clulas L no Secretado pelas clulas K
intestino distal (ileon e colon) no intestino proximal
Estimula a secreo de (duodeno)
insulina dependente da Estimula a secreo de
glicose insulina dependente da
Suprime a produo heptica glicose
de glicose inibindo a
secreo de glucagon
Aumenta a proliferao
dependente da glicose
das clulas e a
sobrevida das linhas
celulares dos ilhus
GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide
Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol
2002;174:233246.
 Incretins Regulate Glucose
Homeostasis Through Effects on
Ingestion Islet Cell Function
of food Glucose dependent
Insulin Insulin
from beta cells increases
(GLP-1 and GIP) peripheral
glucose
GI tract Release of Pancreas uptake
incretin gut
hormones Beta cells Blood
Alpha cells glucose control
Active
GLP-1 and GIP
Increased insulin
and decreased
Glucagon glucagon
from alpha cells reduce
(GLP-1) hepatic
Glucose dependent glucose output

Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep
2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.
In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases
Levels of Biologically Active Incretins GLP-1
and GIP
Meal
Dipeptil-peptidase-4 inhibitor
DPP-4
Intestinal enzyme
GIP and GLP-1
release

GIP (342)
GIP (142) Rapid degradation
GLP-1 (936)
GLP-1 (736) (minutes)

GIP and GLP-1

actions

Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep
2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.
 Inibidores da DDP-IV
Sitagliptina / Vildagliptina

Reduz a HbA1c 0,74-0,73%; sem alterao ponderal

Associao com outros ADO
Restauram clula

Contra-indicados na DM1 e DM2 instvel (cetoacidose)

Ajuste dose na Irenal (CC 50-30mL/min 50mg; <30
mL/min 25mg/dia)
Bem tolerados: nasofaringite, cefaleias, naseas ou
diarreia (<10%)
 Anlogo da GLP-1

Anlogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE )

Administrao subcutnea 2x/dia

Em associao com sulfonilureia e/ou metformina

Reduz a HbA1c 0,5-1,0%

Reduz peso em mdia 1,44kg

Efeitos secundrios: GI (30-45%) nuseas, vmitos, diarreia

Contra-indicado na IRenal (clearance creatinia <30mL/min) e

doena gastrointestinal grave
Comparao de caractersticas dos frmacos
incretinomimticos
Agonistas GLP-1 Inibidores DDP-4

Medicao injectvel Medicao oral

Hipoglicemias c/ uso de Baixa incidncia de

sulfonilureias hipoglicemias

Perda de peso Sem alterao de peso

Distrbios Boa tolerabilidade.

gastrointestinais leves a Nasofaringite
moderados e
dependentes da dose
 Diabetes tipo 2

Teraputica com Insulina

teraputica combinada com ADO e uma

nica injeco de insulina noite uma
simples e segura maneira de fazer a
transio para a insulinoterapia