CAPITULO II

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y ACTIVIDAD BIOLOGICA

Tamara Yates K.

El objetivo que se persigue cuando se administra un frmaco (o un

medicamento)a un paciente, es obtener una concentracin apropiada en el sitio
de accin para producir el efecto farmacolgico (o teraputico). Desde su
administracin hasta que logra actuar, intervienen diversos factores.

, Las propiedades qumicas, fsicas y conformacionales ms las propiedades

bioqumicas de los frmacos, son funciones de sus estructuras, por lo tanto.
cambios en estos factores, producen cambios en la actividad biolgica.

Debido a Ia complejidad de los sistemas biolgicos, en muchos casos no se ha

encontrado una relacin simple y directa entre la actividad de los compuestos
orgnicos y sus estructuras qumicas. A veces la actividad de un frmaco depende
principalmente de sus propiedades fsicas y qumicas, mientras que en otros casos,
son importantes tambin el ordenamiento, posicin y tamao de los grupos en una
molcula dada. El alto grado de especificidad que presenta una molcula, est
asociado generalmente con el mecanismo de accin del frmacoe implica enzimas
o sistemas enzimticos.

Las posibles relaciones entre la estructura quimica, las propiedades fsicas y la

accin biolgica de los frmacos, di origen al concepto de SAR (Structuie-Activity-
Rela tionships).

El SAR es el aspecto terico del proceso de diseo de frmacos.

El SAR pasa a ser QSAR cuando la "actividad" se expresa cuantitativamente,

como la concentracin requerida de una sustancia para producir una respuesta
particular, y cuando las propiedades fisicoqumicas o la estructura tambin se
describen en forma cuantitativa.

En '1869 crum - Brown y Fraser propusieron los estudios esAR, postulando que
la actividad biolgica era funcin de parmetros fisicoqumcos y/o estructurales.

11
 Establecieron gue "un cambio en la estructura quimica dara por resultado un
cambio predecibte en la actividad biotgica,,.

A medida que se fue desarrollando Ia qumica, se logr elucidar las estructuras

qumicas de los productos obtenidos por extraccin desde las plantas, y se observ
que estructuras similares se encontraban a veces presentes en compuestos con
propiedades biolgicas semejantes. El hecho que aminas terciarias con variadas
propiedades farmacolgicas, tendan a presentar efecto relajante muscular cuando
se cuaternizaban, alent la esperanza de establecer principios generales de qu
"compuestos de constitucin similar se esperara tuviesen similar actividad,,.

Pero esto no siempre es efectivo, ya que existen muchos ejemplos de

compuestos que tienen los mismos grupos funcionales y una gran variedad de
acciones biolgicas, como tambin hay muchos compuestos que no guardan
ninguna relacin qumica y sin embargo tienen iguales propiedades farmacolgicas.

Lo que s se ha encontrado es que la respuesta biolgica se puede predecir

de las propiedades fisicoqumicas.

Entre las propiedades fisicooumicas se incluyen, la hidrosolubilidad, el

coeficiente de particin (P), el grado de ionizacin o disociacin at pH de los fluidos
corporales (pKa), el tamao molecular, las distancias interatmicas entre grupos
funcionales, el isosterismo. Estas propiedades estn determinadas por la estructura
qumica y la estereoqumica de los frmacos.

Algunas de ellas pueden medirse, o derivarse por extrapolacin o clculo.

El coeficiente de particin (octanol/agua) ha llegado a ser la medida

fisicoqumica ms importante para los estudios QSAR

El comportamlento de los frmacos en el organismo se puede prever a travs

del conocimiento de las propiedades fisicoqumicas y adems de sus propiedades
farmacocinticas (como se absorben, como se distribuyen y como se eliminan).

Para ejercer sus efectos biolgicos, en general los frmacos deben entrar al
organismo y para ello, deben ser solubles y transportables por los fluidos orgnicos,
traspasar barreras membranosas, escapar a la excesiva distribucin en depsitos
inertes, soportar el ataque metablico, penetrar en los sitios de accin y ah
reaccionar con el receptor de manera especfica. El efecto del frmaco
desaparecer cuando se elimine del organismo y de su sitio de accin, ya sea
inalterado o como metabolito.

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 Por lo tanto, la actividad de un frmaco en el organismo, es el resultado de
varios acontecirnientos, los cuales se pueden clasificar en tres fases: falmacutica,
falnracocintica y farmaqodinmca

Fase farmacutica o bofarmacUtiea

Cuando se administra un medicamento al organismo por cualquier va, las

partculas del frmaco prirnero deben liberarse de la forma farmacutica en el sitio
de administracin (a excepcin de la va endovenosa mediante la cual el frmaco
va directamente a la circulacin sistmica)

Cualquier alteracin en el sistema de liberacin del frmaco, altera la velocidad

de liberacin y la cantidad de frmaco liberado en el lugar deseado del organismo.

Entre los factores que influyen estn:

-la naturaleza qumica del frmaco (steres, sales, complejos, etc).

-el tamao de partcula y rea de superficie del frmaco.

{ipo de forma farmacutica y excipientes.

-proceso de liberacin.

, La fase farmacutica incluye Ia desintegracin de la forma farmacutica (en el

caso de una forma farmacutica oral como un comprimido) y la disolucin del
frmaco. Las partculas deben diso.lverse y si el frmaco posee las propiedades
biofarmacuticas deseadas, pasar desde una regin de alta concentracin a una
de baja concentractn a travs de la membrana hacia la sangre o circufacin
general. Es importante tener en cuenta que ningn frmaco est disponible para
absorberse si no se ha disuelto previamente, por Io tanto un requisito para
absorberse, es que el frmaco est en solucin acuosa (a excepcin por
pinocitosis).

13
 En forma esquqmtica:

frmaco frmaco frmaco

en f.f. =====:==f en SOIUCin ======) en sangre
desintegracin, absorcin
disolucin a travs membranas
f.f. = forma farmacutica,

En la administracin oral, la velocidad de disolucin (es decir,

la rapidez con que
un frmaco slido se disuelve) es muy importante en la
determinacin de los niveles
alcanzados en sangre y tejidos, y puede ser el factor lirnitante
de la absorcin. si et
frmaco es demasiado insoluble en el sistema gastrointestinal para
disolverse a
una velocidad apreciable, no puede difundir y absorberse, y se
excretar
inalterado.

Fase farmacocintica

Constituyen esta fase los procesos de absorcin, distribucin

(biotransformacin y excrecin).
y eliminacin

ABSORGION

Es raro que los frmacos se apliquen directamente en

sus sitios de accin, por
lo general deben absorberse desde el estmago o intestinos
hacia el torrente
sanguneo.

Una vez lbre y absorbible en su lugar de absorcin (fluidos

gastrointestinales),
las molculas o iones del frmaco deben atravesar
barreras membranosas y pasar
a la sangre (que es la fraccin fluida).

La absorcin se puede definir como er paso del frmaco

desde su tugar de
administracin hasta la circulacin sistmica.

Para obtener ra respuesta deseada, er frmaco

debe absorberse en una
cantidad y velocidad suficientes, lo que se expresa
como biodisponibilidad.

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 La actividad del frmaco en el sitio receptor se relaciona generalmente con los
niveles plasmticos y otros fluidos de distribucin, tanto como velocidades de
eliminacin, y como no es posible medir las concentraciones del frmaco en el sitio
receptor, lo ms usual es determnar los niveles plasmticos en funcin del tiempo,
asumiendo que estas concentraciones se correlacionan directamente con la
respuesta teraputica.

En la absorcin de los frmacos, es importante considerar:

a) las vas de administracin.

b) las formas farmacuticas.

c) las propiedades fisicoquiruealelel frmaco, que influyen en la biodisponibilidad.

a) lnfluencia de las vas de administracin

Segn su estado ffsico los frmacos pueden ser slidos, lfquidos o gaseosos, lo
cual a menudo determina una mejor vla de administracin.

Las vas de administracin se pueden clasificar en:

1. sistmicas o generales.

2. tpicas.

1. Vas de administracin sistmicas o generales

1 .1 .) va parenteral

Puede ser directa (a la circulacin sistmica) e indirecta (se produce un depsito

esde el cual el frmaco debe llegar hasta la sangre).

- Directas: endovenosa (E.V.), intraarterial (1.A,), intracardaca, intrarraqudea,

intracerebral.

15
r

LaE.V.eSunavapararespuestarpidaylaadministracinpuedeSerenuna
La biodisponibilidad es de un 100 % (ya
que
sola inyeccin o,
propiamente no existe absorcin)'

- lndirectas: intramuscular (1.M.), subcutnea

(s'c.), intradrmica' intraperitoneal'
etc.

Las principales vas parenterales son la E'V''

la S'C' e l'M'

1.2.) va oral (V.o.)

que el frmaco se traga y se
Tambin se considera una va indirecta' ya
absorbeatravsdelamucosadelestmagoointestino.
parcialmente' Es en el intestino
En el estmago los frmacos se absorben
porcentaje de absorcin, ya que la
oergado (ouoen) donde se produce el mayor
mucosa del intestino delgado presenta gran rea
de superficie y gran
vascularizacin.
y fcil de administrar' Entre
La va oral constttuye la va ms econmica, segura
es errtica e
sus limitaciones se puede mencionar que la biodisponibilidad
incompleta para frmacos poco solubles'
para frmacos que se absorben
y/o intestino' Muchos frmacos
lentamente, o que se biotransforman por el hgado
porta directamente al higado' donde
despus de absorberse, se dirigen va vena
sistmica, lo que se denomina
se biotransforman antes de alcanzar la circulacin
efecto de Primer Paso.

1'3') va rectal
.^^^a raiar y, el nrnn Es
ar clon. tre til
itir cuando no es
errancio no
La absorcin ocurre a travs de la mucosa rectal
posible la ingestin oral (por vmitos, pacientes inconscientes'
o con irritacin

gstrica).Tienelaventajaqueelefectodeprimerpasoporelhgadodelfrmaco
que es una
es menor que para una dosis vla oral, pero tiene el inconveniente
e incompleta y muchos frmacos producen irritacin de la
absorcin irregular
mucosa rectal.

1.4.) va sublingual

El frmaco se absorbe en forrna ms rpida a travs de

la mucosa bucal y va a
la circulacin sangunea sin pasar por el hfgado,
ya que el sistema venoso de la
boca drena en la vena cava superior. De esta forma
se protege de la inactivacin
por el hgado.

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 1.5.) va pulmonar (inhalacin)

Los anestsicos generales gaseosos (xido nitroso) y lquidos voltiles

(natotano se absorben a travs del epitelio pulmonar y la mucosa respiratoria. El
acceso a la circulacin es rpido.

Algunos frmacos se administran para producrr un efecto local a nivel

respiratorio.

2. Vas de administracin tpicas

Se utilzan para obtener efectos locales en piel y mucosas como la conjuntiva, la

nasofarngea o vaginal.

En ocasiones el objetivo es la absorcin sistmica, como a travs de la mucosa

nasal o la va transdrmica (parches transdrmicos).

b) lnfluencia. de la forma farmacutica

La cantidad de frmaco disponible para su absorcin tambin depende de la

forma farrnacutica en que ste se administra.

La mayora de los frmacos se presentan en formas farmacuticas slidas o

semislidas. Los frmacos que se presentan en solucin acuosa se absorben con
rapidez, porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el lugar de
absorcin.

Sr es una administracin oral, la biodsponibilidad disminuir en el siguiente

orden: soluciones < suspensiones < cpsulas < comprimidos < grageas < grageas
con recubrimiento entrico.

C) lnflue0cia de las propiedades fisicoqumicas

Tamao de partcula: la velocidad de disolucin aumenta a medida que disminuye

el tamao de partcula y por lo tanto aumenta la absorcin.

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Estado cristalino: muchos frmacos pueden existir en diferentes formas cristalinas,
como los polimorfos que son idnticos qumicamente, pero tienen distintas
propiedades de solubilidad y absorcin, debido a la distinta agrupacin molecular.

Estado amorfo: este estado es ms soluble y de mayor velocidad de disolucin

que la forma cristalina, lo que se traduce en una mayor biodisponibilidad.

Las formas anhidras se disuelven ms rpidamente que las formas hidratadas.

Las sales son ms hidrosolubles que la base o el cido libres.

SOLUBILIDAD

Los frmacos deben ser hidrosolubles (para circular en los fluidos) y

liposolubles (para atravesar las barreras membranosas).

La absorcin del frmaco desde el aparato gastrointestinal u otros sitios,

requiere el paso del frmaco en una forma molecular a travs de la barrera
membranosa.

La diferencia del paso a travs de las barreras, est determinada por el pH de

los compartimentos respectivos. Los fluidos gastrointestinales presentan un amplio
intervalo de valores de pH y esto es importante en la absorcin.

Algunos valores de pH:

- estmago 1 a 2 enayunas y de 2 a 6 en presencia de alimento.

- intestino delgado (duodeno, yeyuno, leon) 5 a B.

- plasma y fluido cerebroespinal T,4.

-orina 4a8.

Cuando un frmaco se administra por las vas oral, l.M. o S.C., atraviesa
membranas mediante procesos pasivos o actvos, siendo el ms comn la difusin
pasiva. La tendencia natural de las molculas es moverse desde una alta
concentracin a una ms baja, movimiento que se produce por la energa cintica
de las molculas.

'18
 La velocidad de difusin depende de un gradiente de concentracin (dC) a
travs de la memb,ana y se puede representar por la ecuacin:

-dCldt = KdC = K(Cabs-Cb)

donde:

dC/dt: velocidad de difusin a travs de la membrana.

K: constante de proporcionalidad que incluye el rea y el grosor de la

membrana, el coeficiente de particin del frmaco entre la membrana lipoflica y la
fase acuosa a cada lado de la membrana, y el coeficiente de difusin del frmaco.

, Cabs: concentracin del frmaco en el lugar de absorcin.

cb: concentracin del frmaco en sangre, concentracin mucho menor que

Cabs.

Este gradiente de concentracin se mantiene a travs del proceso de absorcin,

es decir (cb - cabs). Por lo tanto el gradiente de concentracin dc es
aproximadamente igual a Cabs y la ecuacin se puede escribir:

-dC/dt=KCl

como la absorcin por difusin pasiva es un proceso de primer .orden, la

velocidad de absorcin dC/dt es directamente proporcional a la concentracin en el
lugar de absorcin ( C1 ). Mientras mayor sea la concentracin del frmaco en
el lugar de absorcin mayor es la velocidad de absorcin.

El porcentaje de dosis absorbida permanece sin cambio.

Otros mecanismos de absorcin: transporte activo; difusin facilitada (o transporte

mediado por carrier); paso a travs de poros y por pinocitosis.

l-as membranas biolgicas (a base de colesterol y de fosfolpidos) actan como

barreras lipdicas y las molcuias que atraviesan la membrana deben inicialmente
disolverse en ella.

19
 La mayor o menor disolucin va a depender de la LIPOSOLUBILIDAD de la
molcula, determinada por los grupos lipofllicos o hidrfobos del frmaco' Entre
ellos:

a) radicales alquilo: a mayor longitud mayor actividad, por mayor liposolubilidad.

CH3 < CH3 CH2- < CH3 CH2 CH2- < CH3 ( CH2 )n -

b) grupos arilalquilo.

El carcter lipoflico tambin aumenta:

I at introducir un grupo alqullico sobre C, N, O, o S

I al reemplazar O Por S

I al agregar halgenos: -Cl.; -Br ; -l

Entre los grupos que disminuyen la liposolubilidad o aumentan la

HIDROSOLUBILIDAD (grupos hidrofticos o lipfobos), algunos ejemplos en
orden decreciente:

-OSO2H ; - SO2NH2 ; -SO2H ; -OH ; -SH ; -NH2 ; -NHR ; NR2 ;

-CN ; -COOH ;-OPO3H2;

-COOCH3 ; -CONH2 ; -OCH3

pequeas modificaciones en la molcula podran alterar la eficacia y seguridad

de un frmaco, por ello en algunos casos se prefiere desarrollar profrmacos
liposolubles de frmacos que se absorben poco por va oral, para mejorar la
permeabilidad y la absorcin oral del frmaco inicial.

A menudo la lipos.olubilidad del frmaco, se caracteriza por su COEFICIENTE DE

pARTICION o de reparto (P) (solubilidad de los frmacos en las fases lipdica y
acuosa):

P=Co/Cw

donde:
Co: concentracin del frmaco en fase oleosa u orgnica'
Cw: concentracin del frmaco en fase acuosa.

20
 Oberton demostr el paso de distintos compuestos orgnicos por la membrana,
de acuerdo con su coeficiente de particin llpido/ agua. Mientras mayor sea el valor
de P, ms alta es la liposolubilidad del frmaco, por lo tanto a mayor coeficiente
de particin, mayor afinidad por las membranas lipdicas y mayor absorcin.

La absorcin de los frmacos por difusin pasiva a travs de las membranas

biolgicas, se ve limitada prcticamente a aquellos frmacos liposolubles. As, el
paso de los frmacos a travs de las membranas de la cavidad oral, del epitelio
gastrointestinal, piel, sistema nervioso central, epitelio del tbulo renal, o hasta la
bilis, se relaconan con la liposolubilidad de la molcula.

Tambin hay que tomar en cuenta el efecto del pH del medio sobre la ionizacin
de los frmacos, y establecer la distincin entre compuestos ionizados y no
ionizados que determinarn la concentracin det frmaco en el lugar de absorcin.

De ahi que otra propiedad fisicoqumica importante es el GRADO DE

IONIZACION del frmaco. Este depende de su capacidad de disociacin intrnseca,
que se expresa con el valor de pKa o constante de disociacin y del gH del medio.

La mayora de los frmacos son cidos dbiles o bases dbiles, que pueden
encontrarse en forma ionizada o no ionieada, y el grado de ionizacin de las
molculas puede afectar el paso a travs de las membranas.

La relacin entre el pKa del frmaco y el pH est dada por la ecuacin de

HENDERSON - HASSELBACH.

Para los cidos dbiles HA: 114<__j{ + H

pH = pKa + log cido ionizado (A ) / cido no ionizado (HA)

-f ++
Para las bases dbiles BH: BH+ B+ H

pH = pKa + log base no ionizada ( B )/ base ionizada ( BHI

La velocidad de absorcin en los fluidos biolgicos, es proporcional a la

concentracin de la forma absorbible, es decir, de ta forma no ionizada.

21
 Los cidos dbiles se encuentran poco disociados en medio cido, por lo tanto
tenden a encontrarse en gran proporcin en estado no ionizado en el estmago,
lo cual facilita su absorcin a este nivel. En el intestino su absorcin se ver
drsminuida.

Las bases dbiles por el contrario se disociarn en el estmago y su absorcin

estar dificultada; sta se ver favorecida en el intestino. Por ejemplo, cuando se
administra por va oral una amina aromtica liposoluble (pKa -- 4, base
moderadamente dbil), al pasar al medio fuertemente cido del estmago se va a
encontrar en forma inica poco liposoluble y se absorber lentamente a travs del
epitelio gstrico. Al pasar del estmago al lumen intestinal menos cido, la
concentracin de molculas no ionizadas es mayor que la cantidad de molculas
ionizadas, y puesto que la molcula neutra difunde libremente a travs de la
mucosa intestinal, el frmaco se absorbe bien.

En el caso de la aspirina (cido dbil de pKa 3,5), al pH del estmago, el 99 %

del frmaco estar no ionizado, y puesto que la forma no ionizada es liposoluble, el
frmaco se absorber rpidamente en el estmago, pero su solubilidad es baja. Es
ms soluble al pH de los contenidos del intestino, aunque a ese pH est
predominantemente en forma ionizada; slo un 0,1% est no ionizada, pero se
absorbe mejor debido a la gran rea de superficie del intestino delgado.

Los cidos fuertes, las bases fuertes o sustancias completamente ionizadas

como los amonios cuaternarios, no se absorben o se absorben mal al pH del
estmago o de los intestinos.

La solubilidad y los coeficientes de particin de los cidos y bases puede

alterarse enormemente por cambios en el pH. As, el clorhidrato de cocana es muy
hidrosoluble; la base libre tiene poca solubilidad en agua, pero en cloroformo y ter
es alta y.la particin entre estos solventes y el agua, favorece los solventes no
polares (altos coeficientes de particin).

Las sales de cidos y bases que se absorben como molculas no disociadas,

desarrollarn su actividad biolgica en proporcin a la concentracn de molculas
libres no disociadas en la solucin.

Pequeos cambios en la estructura gumica, pueden producir cambios

significativos en el grado de ionizacin de un cido o una base dbil.

La fraccin de frmaco que atraviesa la membrana es la no ionizada

cuando es suficientemente liposoluble.

22
 Esto se puede observar con el siguiente ejemplo :

TIOPENTAL pKa = 7,5 P> 100

SECOBARBITAL pKa = 7,9 P = 50,7

BARBITAL pKa = 7,8 P- 0,7

Tres barbitricos con similares valores de pKa, se absorben

a velocidades
(de
proporcionales a sus coeficientes de particin lfpido/agua (P = cloroformo/agua)
sus formas no ionizadas). El tiopental se absorbe muy rpido
y el barbital muy

lentamente.
liposolubilidad y de
El hecho de que un frmaco sea no polar, no inico, de alta
bajo peso molecular, favorece su paso a travs de las membranas'
biofarmacuticos
La absorcin digestiva se ve afectada adems de los factores
(tamao de partlcula, forma cristalina, excipientes, etc.), por factores
fisiolgicos'
tales como motilidad gstrica, irrigacin' secreciones digestivas o alimentos'
puede acelerar al ingerir un
velocidad de vaciamiento gstrico (por ejemplo, ste se
frmaco con agua fra)'
de
Por lo tanto la accin biolgica de los frmacos depende de un conjunto
propiedades.

Paso a travs de membrana ms especiales:

BARRERA HEMATOENCEFALICA: slo la atraviesan los frmacos liposolubles.

PLACENTA: es permeable para compuestos lipoflicos e hidroflicos, por lo tanto

casi todos los frmacos pueden atravesarla (los liposolubles, no ionizados con
peligro de accin
facilidad) y alcanzar concentraciones significativas en el feto con
teratognica o de efectos indeseables.

Razn por la cual la rnayora de los medicamentos estn contraindicados

durante el embarazo, principalmente durante el primer trimestre.

DISTRIBUCION

Una vez que el frmaco se absorbe, cualquiera sea la va, pasa a la sangre
(plasma), en forma libre o bien puede unirse en mayor o menor proporcin a las
protenas plasmticas.

23
 Desde el plasma se realiza la distribucin por todo el organismo y se reparte en
diversos tejidos. Este proceso es reversible.

El frmaco va a reservas tisulares, o reservas inertes (las grasas), y va al

receptor donde ejerce su accin biolgica.

Slo la fraccin libre (que es la parte activa del frmaco) es capaz de llegar al
regeptqr, biotransformarse, ser excretado a nivel renal, o ponerse en contacto con
sitios de almacenamiento. Al receptor llegan pocas molculas del frmaco, puesto
que antes de que se produzca el efecto o despus del efecto, hay una disminucin
de su concentracin, ya Sea porque el frmaco se acumula (sitios de
almacenamiento reversibles), porque sistemas enzimticos producen alteraciones
metablicas, o el frmaco se excreta antes o despus de su biotransformacin.

La distribucin entre estos sitios y los "receptores", depende de las propiedades

fisicooulmicas del frmaco, incluyendo solubilidad, grado de ionizacin y fuezas de
unin.

En general el frmaco se distribuye en forma rpida en los tejidos con mayor

irrigacin y luego en los dems tejidos. La distribucin est limitada por la unin a
Ias protenas.

Unin a protenas

Casi todos los frmacos son susceptibles de unirse a las protenas plasmticas,
y depende de la estructura del frmaco.

Las sustancias cidas (generalmente en alta proporcin) se unen principalmente

en forma reversible a la albmina. En las sustancias bsicas desempea un papel
importante la glucoprotena cida alfa-1-

Otros, como los estrgenos se unen a las lipoprotenas.

Entre la fraccin de frmaco unido y la libre, se establece un equilibrio. El

frmaco unido a protenas no se pierde, sino que constituye una reserva a partir
del cual es consumido en el tiempo. Muchos frmacos deben su larga duracin de
accin a su elevada capacidad de unin a las proteinas plasmticas. La duracin
de accin prolongada tambin se debe a que el complejo frmaco-protena es
demasiado grande como para atravesar las membranas de los glomrulos renales y
por tanto permanece en la sangre circulante; tambin limita la cantidad de frmaco
libre disponible para reaccionar con los receptores.

24
 La fraccin de frmaco total presente en el plasma unido a protenas, est
determinada por la concentracin del frmaco, su afinidad por los sitios de unin y
por el nmero de estos ltimos. Cuando aumenta la dosis de medicamento, los
lugares de unin a las protenas disminuyen y la cantidad relativa de frmaco libre
aumenta.

La unin del frmaco a la protena se puede modificar por otros frmacos que
se administren simultneamente, por desplazamiento de su unin con la protena.
Un ejemplo de entre los muchos que hay, los anticoagulantes cumarnicos que son
desplazados de su unin a protenas por la fenilbutazona, sulfonamidas, etc. que
pueden aumentar la respuesta (potenciar su accin) por aumento del frmaco libre.

otras protenas como las protelnas tisulares (tejidos, msculos, hgado, bazo,
pulmn), tambin pueden captar frmacos constituyendo depsitos fuera del
plasma, Por ejemplo, los glucsidos cardacos se fijan fuertemente a las protenas
del corazn.

Algunos frmacos se almacenan en el tejido conjuntivo, otros se acumulan en

los huesos y dientes (como las tetraciclinas a la forma de quelatos).

Las qrasas son importantes en el almacenamiento de los frmacos liposolubles.

El contenido en grasa del organismo puede ser del orden del 2oolo al s0%.
Aquellos medicamentos muy liposolubles (con altos coeficientes de particin
lpido/agua) se concentran en estos depsitos inertes, acumulndose y desde
estos depsitos, el frmaco se va cediendo lentamente a la circulacin.

As por ejemplo, la liposolubilidad sera la principal razn de la rpida

desaparicin del plasma del tiopental, un tiobarbitrico
de accin ultracorta, que
tiene un pKa de 7.5 y que al pli 7.4 del plasma, se encontrar ionizado en un
5Oo/"

PKA E
TIOPENTAL 7.5 102
PENTOBARBITAL 8.0 2S

Cuando se compara el tiopental con el pentobarbital (su anlogo oxigenado)

con un pKa de 8'0, la mayor liposolubilidad de la molcula del tiopental hace que
vaya al depsito graso rpidamente y desaparezca de la sangre, con la
consiguiente disminucin de los niveles sanguneos (niveles bajo los
adecuados
para mantener la anestesia), y por lo tanto la accin es breve (inicio
de accin: 30
segundos y duracin: 10 a 30 minutos). La anestesia cesa rpidamente
a causa de

25
 la redistribucin del frmaco en los tejidos grasos, donde se puede encontrar hasta
. un 70%, tres horas despus de administrado. Luego se va cediendo lentamente.

ELIMINACION

paralelamente a la absorcin y distribucin y desde su aparicin en el plasma, el

frmaco se va eliminando, ya sea mediante biotransformacin y/o excrecin'

La mayora de los frmacos se metabolizan antes de ser excretados del

organismo

EXCRECION

La excrecin tanto del frmaco inalterado como de sus metabolitos, constituye

un proceso irreversible.

Las vas de excrecin son: renal, sistema digestivo, pulmn (para eliminacin de
gases), lgrimas, saliva, leche materna y sudor.

El rin es una de las principales vas de excrecin. Se excretan por la orina

sustancias hidrosolubles, a travs de filtracin glomerular y slo ser filtrada la
fraccin libre. Aquellos frmacos con alto coeficiente de particin lpido/agua,
sufrirn reabsorcin tubular.

El pH de la orina es importante, puesto que en general, la excrecin de cidos

dbiles aumenta cuando el pH de la orina es ms alcalino y la excrecin de bases
dbiles aumenta cuando la orina se hace ms cida.

El sistema digestivo a travs de la bilis contribuye con frmacos que se excretan

por las heces, siendo otra va mportante de eliminacin. Hay muchos frmacos y
metabolitos que se excretan por la bilis (la cual es segregada por el coldoco al
ciuodeno).

Muchos de ellos no se excretan finalmente por las heces, sino que son
reabsorbidos a travs de la mucosa intestirlal, llegan al hgado y realizan el
circuilo enteroheptico hasta que se excretan en la orina. Ello prolonga la
duracin de la accin farmacolgica.