Gliomas

El sistema de clasificacin de los tumores gliales de la Organizacin Mundial de la Salud

(OMS) proporciona una base para la definicin de grupos de tumores para la evaluacin
clnica. Esta clasificacin tambin predice el comportamiento clnico de la neoplasia
respectiva con impacto directo en el rgimen de tratamiento aplicado. Sin embargo, dentro
de cada tipo de tumor histolgico definido y la clasificacin de la OMS, es bien reconocido
una variabilidad considerable en el curso clnico y la respuesta a la terapia.
Tradicionalmente, las caractersticas clnicas, tales como la edad del paciente, el estado
funcional, las dimensiones del tumor, extensin de la reseccin quirrgica, presunta clula
de origen histolgico (oligodendroglial frente de los astrocitos) y la clasificacin histolgica
se utilizan para identificar subgrupos de pronstico de los pacientes dentro de cada
categora del tumor glial. En consecuencia, la edad y el estado funcional son fuertes
indicadores de pronstico en el glioblastoma (GBM), sino tambin en gliomas de bajo grado
(LGG). Obviamente, la clasificacin clnica convencional tiene limitaciones para diferenciar
los subtipos de tumores con mayor certeza de que va a permitir una mejor caracterizacin
de entidades tumorales y variantes. Los marcadores moleculares que transportan
informacin diagnstica y pronostica aaden informacin til para la clasificacin
tradicional, y dilucidar las observaciones clnicas mediante la redefinicin de los subtipos
de tumores dentro de cada categora de la OMS, de tal manera que los marcadores
moleculares se han convertido en una parte integral en el estudio de los tumores en la
oncologa moderna de modo que el nivel de biomarcador ahora es muy importante para la
toma de decisiones en unos subtipos de gliomas. La caracterizacin de tumor maligno se
logra tpicamente por anlisis molecular y por la deteccin de biomarcadores tumorales.
Dos clases de biomarcadores se reconocen en oncologa: el de tipo pronstico y el
predictivo. Los marcadores de pronstico informan sobre la enfermedad de resultado
independiente del tratamiento recibido mientras que los predictivos proporcionan
informacin acerca de los resultados esperados con la aplicacin de intervenciones
especficas. Por lo tanto los marcadores predictivos pueden ayudar a seleccionar entre dos
o ms opciones de tratamiento y son particularmente importantes para la terapia selectiva,
que se espera que beneficie slo a los pacientes cuyos tumores se caracterizan por la
presencia del biomarcador. Por ejemplo, el subtipo de GBM contenedores ing la variante
mutada del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFRvIII) puede responder a
rindopepimut, una vacuna de pptidos, direccin ted contra el dominio antignico
EGFRvIII. Un biomarcador se considera predictivo si la eficacia de dos tratamientos es
diferente para los pacientes de biomarcadores-positivo en comparacin con los pacientes
de biomarcadores-negativas. Los tres marcadores moleculares que son evaluados de forma
rutinaria en la prctica clnica son isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 mutaciones genticas
(Idh1 / 2), 1p y 19q codeleciones cromosmicas y MGMT promotor de metilacin.
La IDH es una enzima cataltica con al menos tres isoformas (IDH1, IDH2, y IDH3). Las
mutaciones en IDH3 no se han observado en gliomas. La enzima IDH1 se encuentra en el
citoplasma y su funcin normal es catalizar la descarboxilacin oxidativa de isocitrato en
alfa-cetoglutarato (alfa-KG) y dinucletido de nicotinamida y adenina (NADPH). La reaccin
idntica se lleva a cabo por IDH2 en la mitocondria. La enzima IDH mutado es incapaz de
generar alfa-KG y en su lugar se convierte isocitrato a 2-hidroxiglutarato (2-HG) que luego
la cual se acumula considerablemente en los gliomas.

La clasificacin molecular de los gliomas separa los tumores en ID-wild-type

contra IDH-mutant gliomas. Entidades distintas entre los gliomas de tipo salvaje de IDH
son tumores peditricos, incluyendo astrocitoma piloctico, xanthoastrocytomas
pleomrficos y ependimomas, y el tumor ms frecuente de este subgrupo en adultos,
primaria GBM.
La prdida combinada de material gentico de 1p brazos cromosmicos (brazo
corto del cromosoma 1) y 19q (brazo largo del cromosoma 19) ha sido reconocida como
una firma molecular tpico de los tumores oligodendrogliales. Este prdida combinada
resulta de una translocacin desequilibrada que conduce a la prdida de un hbrido
cromosoma y por lo tanto la prdida de heterozigosidad. 1p y 19q tumores de cdigos leted
llevar a un mejor pronstico que los tumores histolgicamente indistinguibles hacer del
mismo grado, pero sin este cdigo, mientras que la prdida de 1p / 19q es comn en
oligodendrogliomas, prdida de 1p solo o 19q solo a veces se ve en los astrocitomas pero
no transmite la misma la implicacin pronostica como la prdida combinada de 1p / 19q en
los oligodendrogliomas. La implicacin de pronstico para la supervivencia global
prolongada de los pacientes con un tumor codeleted 1p / 19q se ha establecido en tres ECA
de los gliomas anaplsicos. En seguimiento prolongado se hizo evidente que 1p / 19q
estado codelecion es un marcador predictivo de respuesta de la quimioterapia en los
oligodendrogliomas anaplsicos.
El gen de la alfa-talasemia / sndrome de retraso mental ligada al cromosoma X (ATRX) se
encuentra en el cromosoma Xq21.1 y fisiolgicamente, protena ATRX se expresa de forma
ubicua en los ncleos celulares. Las mutaciones en el gen ATRX en una prdida de
expresin de la protena nuclear en las clulas tumorales, pero no en clulas no tumorales.
ATRX la prdida de la funcin conduce a la disfuncin de los telmeros y a un fenotipo
denominado alargamiento de los telmeros alternativa (ALT), junto con ms generalizada
desestabilizacin micrfono genotipo. Las mutaciones de ATRX se han reportado
recientemente en ambos gliomas astrocticos peditricos y adulto y un estudio reciente de
214 astrocitomas encontraron que el fenotipo ALT est muy asociada con la prdida de la
expresin de protenas en alta ATRX Los astrocitomas de grado peditricos y adultos.
En conclusin, la evaluacin de rutina del estado de 1p / 19q cromosomas, Gestin de
promotor metilacin y expresin de mutaciones de IDH y ATRX tiene relevancia clnica
directa. Se refina la clasificacin de los gliomas, ya que combina subtipos histolgicos
tradicionales y puesta en escena junto con la clasificacin molecular contempornea. Esta
combinacin informa al mdico tanto en la perspectiva de pronstico y el algoritmo de
manejo preferente. Por otra parte, los avances en el diagnstico molecular ayudar a
mejorar el diseo de futuros ECA como una herramienta para enriquecer las poblaciones
de pacientes y por lo tanto puede reformar la seleccin de las medidas teraputicas
adecuadas