P ROTEINURIA 1

Coordinador
R. Pérez García
Servicio de Nefrología
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Expertos
R. Alcázar Arroyo
Servicio de Nefrología
Complejo Hospitalario. Ciudad Real
J. Egido de los Ríos
Servicio de Nefrología
Fundación Jiménez Díaz. Madrid
R. Peces Serrano
Servicio de Nefrología
Hospital Central de Asturias. Oviedo
M. Praga Terente
Servicio de Nefrología
Hospital «12 de Octubre». Madrid
F. Rivera Hernández
Servicio de Nefrología
Hospital General Universitario. Alicante
A. Valera Cortés
Servicio de Nefrología
Hospital Regional Carlos Haya. Málaga

La proteinuria es la presencia de proteínas en la orina, tanto si es normal,

resultado de situaciones fisiológicas especiales, o patológica. Esta última con-
dición se suele denominar simplemente proteinuria.

PROTEINURIA NORMAL

En la orina de personas sanas se detecta una media de 80 ± 24 mg/día de

proteínas; el límite normal es 150 mg/día en adultos y 140 mg/m2/día en
niños. En niños una proteinuria menor de 10 mg/mmol de creatinina es nor-
mal si se mide en función de la relación proteinuria/creatinina que evita re-
coger la diuresis de un cierto período de tiempo.

El 50% de esta proteinuria fisiológica corresponde a proteínas de origen

plasmático, sobre todo albúmina (5-30 mg/día), mientras que la otra mitad
corresponde a proteínas cuyo origen está en los túbulos y tracto urinario, que
corresponden en una gran proporción a la proteína de Tamm-Horsfall (10 a

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 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

60 mg/día). Además, hay que tener en cuenta que el 99% de las proteínas
filtradas son reabsorbidas por los túbulos.

PROTEINURIA ANORMAL. CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA

Si la medición es adecuada, una proteinuria superior a 150 mg/1,7 m2/día

es anormal. Existen determinadas circunstancias en las que en ausencia de
cualquier tipo de alteración del glomérulo, funcional o estructural, aparecen
cantidades significativas de proteínas en la orina. En condiciones normales,
la pared capilar glomerular limita el filtrado de las proteínas plasmáticas en
relación a su tamaño molecular y su carga eléctrica. Las proteínas de gran
tamaño prácticamente no aparecen en el filtrado glomerular o lo hacen en
mínima cantidad. La filtración de la albúmina está muy limitada por su tamaño
mediano y su carga aniónica, aunque debido a su alta concentración plas-
mática y al gran volumen total de filtrado glomerular cantidades importantes
pasan al espacio urinario. Las proteínas de bajo peso molecular se filtran con
mayor facilidad, y para alguna de las proteínas de este grupo heterogéneo,
la concentración en el filtrado es superior al 50% de la concentración
plasmática. La carga proteica filtrada total es importante, pero sólo una mí-
nima fracción aparece en orina, ya que la mayor parte se reabsorbe en el
túbulo proximal por procesos endocíticos y posteriormente es hidrolizada por
los lisosomas. La situación hemodinámica glomerular influye en la proteinuria,
de tal forma que la utilización de estrategias que disminuyan la presión de
filtración glomerular, inhibidores de la enzima de conversión de la angio-
tensina (IECAS) o antagonistas A II, modifican considerablemente la intensi-
dad de la proteinuria.

PROTEINURIA EN SITUACIONES ESPECIALES

Estas formas de proteinuria son transitorias y funcionales y su diagnóstico

diferencial consiste precisamente en demostrar estas dos características.

Proteinuria transitoria
En ciertas situaciones, como el ejercicio intenso, gestación no complicada,
fiebre, convulsiones, infecciones e insuficiencia cardíaca puede aparecer
proteinuria que no expresa patología glomérulo-tubular, sino unas condicio-
nes especiales de filtración glomerular por lo general mediadas por la
angiotensina II y la noradrenalina.

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 PROTEINURIA

Proteinuria ortostática
Aparece en adolescentes y en personas con hiperlordosis en ortostatismo
prolongado; aumenta la proteinuria normal y desaparece con el decúbito. Su
cuantía suele ser menor de 1 g/día. En la mayoría de los casos no implica
ningún trastorno. Si se asocia a hipertensión arterial o alteraciones del sedi-
mento su pronóstico es más incierto. En ocasiones, se transforma en protei-
nuria persistente.

PROTEINURIA PATOLÓGICA

Es una proteinuria persistente y según sus características y cuantía se clasifi-

ca en dos formas:

Microalbuminuria. La eliminación urinaria normal de albúmina es de 5 a

30 mg/día. Albuminurias persistentes entre 30 y 300 mg/día se consideran
patológicas y se denominan microalbuminuria. Este grado de albuminuria no
es detectable por las tiras reactivas convencionales para orina. Lo ideal es
efectuar la medición en orina de 24 h mediante radioinmunoanálisis, técni-
ca de radioinmunoanálisis (ELISA) o nefelometría. Por simplificar, se ha suge-
rido que se podría determinar en orina de períodos más cortos o en muestras
de primera hora de la mañana; también se puede medir en relación con
la concentración de creatinina en la misma orina. En adultos, 30 µg albúmi-
na/mg creatinina equivaldrían a 30 mg/día de microalbuminuria. Esta rela-
ción depende de la excreción diaria habitual de creatinina. Los casos posi-
tivos se deberían confirmar en orina de 24 h. La fiebre, el ejercicio, el mal con-
trol de la glucemia y la insuficiencia cardíaca pueden causar microalbumi-
nuria transitoria. Su detección tiene importancia en la diabetes e hipertensión
arterial por implicar afectación glomerular incipiente. Se puede considerar
como un factor de predicción de riesgo cardiovascular.

Proteinuria patológica o clínica. Se caracteriza por una proteinuria persistente

mayor de 300 mg/dl. Las cifras de la proteinuria patológica tienen valor
pronóstico y condicionan la pauta de diagnóstico y tratamiento. Se conside-
ran leves las proteinurias menores de 2 g/día, medias entre 2 y 3,5 g/día;
valores superiores definen el síndrome nefrótico.

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 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

En función de su origen la proteinuria se clasifica en proteinuria glomerular,

que corresponde a proteínas filtradas por aumento de la permeabilidad
glomerular; proteinuria por sobrecarga filtrada, se debe a proteínas que por
su elevada concentración en el plasma son filtradas en gran cantidad y so-
brepasan la capacidad tubular de reabsorción y, por último, proteinuria
tubular, cuando disminuye la capacidad de reabsorción tubular proteica y
aparecen en la orina las proteínas filtradas.

PROTEINURIA GLOMERULAR

Es el resultado de un aumento de la permeabilidad de la pared capilar del

glomérulo al paso de macromoléculas, como la albúmina. Este tipo de pro-
teinuria puede corresponder a las formas transitorias, funcionales y ortostática
o al trastorno glomerular estructural, que se denomina glomerulonefritis. Las
primeras, raramente superan los 2 g/día. Cuando la proteinuria glomerular
está constituida fundamentalmente por albúmina (más del 85%), se denomi-
na selectiva e implica una lesión glomerular menor, pues sólo estaría afecta-
da la electronegatividad de la barrera glomerular. La proteinuria no selecti-
va contiene mayor proporción de proteínas de mayor peso molecular, sobre
todo inmunoglobulinas, e indicaría afectación estructural de la barrera
glomerular.

PROTEINURIA POR SOBRECARGA FILTRADA

En situaciones en las que aumenta la concentración plasmática de una pro-

teína de bajo peso molecular, su carga filtrada puede superar la capacidad
de reabsorción del túbulo proximal para esa proteína y, en consecuencia,
provocar una proteinuria específica. Esto puede ocurrir por producción anó-
mala o excesiva (p. ej., lisozima en leucemias mielomonocíticas) o como re-
sultado de liberación masiva por lesión tisular (p. ej., mioglobina en la rab-
domiólisis). El caso más típico es el de las gammapatías monoclonales, en las
que gran cantidad de cadenas ligeras libres puede aparecer en orina; debe
sospecharse cuando una proteinuria de alto o medio rango no se acompaña
de otros datos de síndrome nefrótico y cuando el resultado de las tiras
reactivas es negativo y se ha detectado proteinuria por otros métodos. Una
forma de proteinuria por sobrecarga es la perfusión exógena de una proteí-
na, como sucede con la perfusión de albúmina en grandes cantidades.

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 PROTEINURIA

PROTEINURIA TUBULAR

En enfermedades que afectan al túbulo proximal, se deteriora precozmente

la capacidad de reabsorción proteica y aparece proteinuria con cargas fil-
tradas normales. La proteinuria se compone de las diversas proteínas que
forman la carga filtrada normal. A diferencia de las proteinurias glomerulares,
a las proteínas de bajo peso molecular les corresponde una fracción mayor
y a la albúmina una menor, por lo general inferior al 40%. Las proteinurias
tubulares generalmente no superan los 2 g/día. Estas proteinurias en las que
predominan las proteínas de bajo peso molecular se diferencian mediante
inmunoelectroforesis de proteínas en orina concentrada o análisis específicos
para alguna de ellas como la β 2-microglobulina. La determinación de
β2-microglobulina es útil en la detección precoz de lesión renal en pacientes
con sospecha de algunas enfermedades, como la enfermedad de Wilson o
cistinosis, con factores de riesgo como la exposición a metales pesados, plo-
mo, cadmio, mercurio u otros tóxicos o como en la nefropatía de los Balcanes
y en la de «hierbas chinas». Las tiras reactivas para proteinuria no detecta-
rían este tipo de proteínas. En fases avanzadas, algunas nefropatías, origi-
nalmente túbulo-intersticiales, llegan a afectar al glomérulo y producen ade-
más proteinuria glomerular. En enfermedades tubulares se detectan en la orina
proteínas de las células tubulares, como la N-acetil-β-D-glucosaminidasa
(NAG) que es una enzima localizada en los lisosomas de las células tubulares.

MEDICIÓN DE LAS PROTEÍNAS URINARIAS O PROTEINURIA

Ante el resultado de un análisis de proteinuria debe valorarse:

MÉTODO DE DETERMINACIÓN

Métodos de detección de la proteinuria. En la tabla 1.1 se sintetizan los tres

métodos genéricos más utilizados para medir la proteinuria en clínica y sus
principales características. Conviene saber sus limitaciones para emitir un
diagnóstico acertado. Las tiras colorimétricas o reactivas son de elección
para hacer muestreos en pacientes asintomáticos o en urgencias; en un paso
posterior, sus resultados positivos se deberán confirmar y cuantificar mediante
métodos turbidométricos o colorimétricos. Cuando se sospeche proteinuria tu-
bular o por sobrecarga filtrada se recurre a los métodos turbidométricos, pues
las tiras dan resultados negativos.

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 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

TABLA 1.1. MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE LA PROTEINURIA

Precipitación y
Tiras colorimétricas: turbidometría ELISA o
indicadores o colorimetría. radioinmunoanálisis
colorimétricos Ácido sulfosalicílico para albúmina
de pH o tricloroacético (microalbuminuria)

Sensibilidad 10-20 mg/dl 5-10 mg/dl < 10 mg/l

Proteínas Albúmina Todas Albúmina

detectadas

Falsos Orina concentrada Orina concentrada

positivos pH > 7,0 Contrastes yodados
Clorhexidina Penicilinas,
Detergentes cefalosporinas,
Tiempo prolongado sulfamidas, tolbutamida
de contacto de la
tira con la orina
Contrastes yodados*

Falsos Proteinuria sin Orina muy diluida

negativos albuminuria Orina alcalina
Cadenas ligeras de las
inmunoglobulinas
Orina diluida

Propiedades Barato, resultado Más sensibles que las Permite detectar

inmediato tiras; permiten la albuminuria
cuantificación de en rangos de
forma más exacta 20-30mg/día

* Se recomienda esperar más de 24 h después del uso de contrastes yodados para determinar la
proteinuria. ELISA: técnica de radioinmunoanálisis.

CIRCUNSTANCIAS CLÍNICAS EN LAS QUE SE HA RECOGIDO LA ORINA

La historia clínica que acompañe a una proteinuria debe recoger qué circuns-
tancias del paciente anteceden a la toma de la muestra de la orina: decúbi-
to u ortostatismo, ejercicio, fiebre, infección, ingesta de fármacos, explora-

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 PROTEINURIA

ciones clínicas, gestación y antecedentes personales. La exploración valora-

rá la presencia de edemas e hipertensión arterial (HTA). Se deberá pregun-
tar sobre datos sugestivos de enfermedad sistémica, artritis-artralgias, fiebre
persistente o recurrente, púrpura y vasculitis cutánea.

CUANTIFICACIÓN DE LA PROTEINURIA POR UNIDAD DE TIEMPO

La cuantificación de la proteinuria por unidad de tiempo es importante para

el diagnóstico diferencial de las proteinurias y para determinar el pronóstico.
Se realiza una vez confirmada la proteinuria y excluidas las causas transito-
rias e incluso la ortostática. La mejor forma de determinación es la recogida
cuidadosa de orina de 24 h. Se vaciará la vejiga y descartará esta orina
antes de comenzar su recogida, generalmente por la mañana, a la hora de
levantarse; a partir de ese momento se recogerá la orina de todas las
micciones hasta el día siguiente, a la misma hora del día anterior, en que sí
se recogerá la primera micción (orina de la noche). No se debe perder nin-
guna micción. Todas las muestras mezcladas, se aportarán al laboratorio o
una muestra de la mezcla junto al volumen total exacto. En el caso de niños
o personas en las que es difícil recoger la orina, se puede recurrir a la rela-
ción entre la concentración de las proteínas y la creatinina en la orina. La
relación [prot.]/[creat.], ambas en mg/dl, se correlaciona con la proteinuria
expresada en g/1,73 m2/día. Por ejemplo, 200 mg/dl de proteinuria y una
creatininuria de 50 mg/dl, implicarían una proteinuria de 4 g/1,73 m2/día.
Su mayor limitación es que en hombres musculosos, la proteinuria diaria se
infraestima y en las ancianas caquécticas se sobreestima, dadas las elimina-
ciones dispares de creatinina diaria.

CLASE O TIPO DE PROTEÍNAS ELIMINADAS

En la tabla 1.2 se enumeran algunas de las proteínas específicas que se en-

cuentran en la orina y su significado clínico. Una de sus aplicaciones clínicas
es la determinación de los coeficientes de selectividad de la proteinuria. El
más utilizado relaciona el cociente de concentraciones orina/plasma de la
IgG y transferrina. Cuando es menor de 0,1, indica una mayor selectividad
de la proteinuria y mejor pronóstico. Cuando es mayor de 0,2, la proteinuria
se considera no selectiva. La proteinuria patológica glomerular selectiva está
constituida por más de un 85% de albúmina y, en general, tiene un buen
pronóstico por responder al tratamiento con esteroides en la mayoría de los

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 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

casos. Otro índice interesante en orina es el cociente albúmina/ß2-microglo-

bulina que, cuando es mayor de 100, indica proteinuria glomerular.

TABLA 1.2. PROTEINURIAS ESPECÍFICAS

Proteína Tipo proteinuria PM Enfermedad asociada Determinación

Cadenas ligeras Sobrecarga 22.000 Gammapatía monoclonal, Proteína de

monoclonales Filtrada 44.000 mieloma, linfomas Bence-Jones;
inmunoelectroforesis
Normal: 1-7 mg/día

Lisozimas Sobrecarga 17.000 Leucemia mielocítica Tira reactiva, SS

Filtrada

N-acetil- Tubular Trastorno tubuloproximal

β-glucosaminidasa

Mioglobina Sobrecarga 17.000 Rabdomiólisis

Filtrada

Hemoglobina Filtrada 68.000 Hemólisis

Amilasa Filtrada 45.000 Pancreatitis Normal 1-17 U/h

Fibrinopéptido A Filtrada 2.000 Trombosis vena renal

β2-microglobulina Tubular y 11.800 Nefritis tubulointersticial ELISA, RIA

sobrecarga filtrada

Apolipoproteína,
proteína unida al
retinol, glucoproteína
humana formadora
de complejos
α1-microglobulina Tubular Nefritis tubulointersticiales

PDF Glomerular GN aguda, extracapilar y

membranoproliferativa

Complejo C5b-C9 Glomerular GN membranosa

Albúmina Glomerular 69.000 Glomerulonefritis Electroforesis,

Diabetes nefelometría,
HTA inmunoanálisis
SS: ácido sulfosalicílico; PDF: productos de degradación del fibrinógeno; HTA: hipertensión arterial;
ELISA: técnica de radioinmunoanálisis; RIA: radioinmunoanálisis.

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 PROTEINURIA

EVALUACIÓN PRÁCTICA DEL PACIENTE CON PROTEINURIA

En la figura 1.1 se describe un algoritmo orientativo de la pauta de actuación

ante la proteinuria. Después de la detección de proteinuria por los métodos
habituales de inicio y de la comprobación del resultado positivo, el paso si-
guiente es su cuantificación. Para ello se recoge la diuresis de 12 o 24 ho-
ras y se determina la cantidad de proteínas eliminadas en ese período de

FIGURA 1.1.

Se detecta proteinuria en un paciente asintomático

Historia clínica y exploración

Repetir la proteinuria en dos muestras, una de ellas en una muestra de la primera orina
de la mañana, al levantarse
Cuantificar proteinuria de 24 horas
Estudiar el sedimento en fresco

Coincide con Proteinuria persistente aislada Proteinuria persistente

fiebre, ejercicio Descartar proteinuria por y microhematuria
intenso, etc. sobrecarga tubular dismórfica

Posteriormente
negativa

Alta

Sin proteinuria en Control de presión arterial

la muestra matutina Aclaramiento de creatinina
Ecografía renal/abdominal
Cultivo de orina
Controlar: PA, Todo normal
ecografía renal,
Ac. Cr. Si algo está anormal o si
Repetir a los 3 meses persiste proteinuria > 2 g/día
y luego anualmente al año o con microhematuria
Normales
Si la proteinuria Considerar biopsia renal
desaparece
Alta

Algoritmo/diagrama de actuación ante la proteinuria.

Ac.Cr.: aclaramiento de creatinina; PA: presión arterial.

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 NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

tiempo. La cuantificación de la proteinuria permite hacer una primera aproxi-

mación diagnóstica y establecer la gravedad del cuadro. Las proteinurias
inferiores a 2 g/día se observan en multitud de procesos renales. Cualquier
nefropatía puede causar proteinuria en ese rango y, por tanto, su hallazgo
es poco específico. Con estas excreciones moderadas, debe pensarse tam-
bién en las proteínas funcionales o transitorias, repitiendo la determinación
en un período breve de tiempo; se emite el diagnóstico de proteinuria
ortostática cuando la muestra de orina recogida durante la noche, con el
paciente en decúbito, no contiene proteínas, a diferencia de la diurna. Las
proteinurias entre 2 y 3,5 g/día reflejan mayor gravedad del proceso subya-
cente, aunque las posibilidades diagnósticas siguen siendo múltiples. Cuan-
do la excreción es mayor de 3,5 g/día debemos analizar si se acompaña de
un síndrome nefrótico completo o no. En el primer caso, se orienta el diagnós-
tico hacia trastornos glomerulares primarios o secundarios. Otro aspecto a
valorar junto a la proteinuria es la existencia de microhematuria dismórfica,
que apuntará hacia un trastorno glomerular estructural de peor pronóstico.

Cuando se determina la presencia de proteinuria persistente se descartan en

primer lugar las proteinurias tubulares y por sobrecarga filtrada. Para reali-
zar este diagnóstico diferencial además de la historia clínica son útiles una
serie de determinaciones analíticas: hemograma; autoanalizador: glucemia,
calcio, creatinina, urea, proteínas totales, albúmina, colesterol, triglicéridos,
bilirrubina, transaminasas; proteinograma; sedimento de orina; densidad y
pH de orina y urocultivo y aclaramiento de creatinina. Este estudio inicial
permite estimar la gravedad de la proteinuria y si se acompaña o no de
hematuria u otra alteración del sedimento, de insuficiencia renal o de un sín-
drome nefrótico completo.

En todos los casos de proteinuria significativa o persistente, debe disponer-

se de información morfológica del parénquima renal; generalmente una
ecografía es suficiente, aunque se valorarán otras exploraciones, ecografía-
Doppler, uretrocistografía, en casos de asimetrías renales, muescas corticales
o historia de infecciones urinarias de repetición o HTA grave. Además el es-
tudio bioquímico se completa con la determinación del complemento sérico:
C3, C4, CH50 y cuantificación de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM; es re-
comendable la investigación de infecciones virales: virus B y C de la hepati-
tis, VIH, por la cada vez mayor incidencia de procesos glomerulares asocia-
dos a estos agentes, así como la de anticuerpos antinucleares (ANA), anti-

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 PROTEINURIA

ADN, crioglobulinas o anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos y

monocitos (ANCA) ante cualquier dato que sugiera enfermedad sistémica. La
inmunoelectroforesis en sangre y orina se realizará cuando se sospecha
mieloma u otra disproteinemia.

La biopsia renal está indicada en la gran mayoría de las proteinurias nefró-

ticas que se asocian a síndrome nefrótico, a no ser que la situación general
del paciente la contraindique. Las proteinurias en rango nefrótico sin reper-
cusión clínica o bioquímica, así como las superiores a 2 g/día persistentes,
requieren una valoración más detenida de cada caso. Salvo que exista un
diagnóstico clínico que explique la proteinuria, diabetes mellitus con
retinopatía, HTA mantenida durante años, reflujo vesicoureteral, etc., la ma-
yoría de estos pacientes requerirán una biopsia renal diagnóstica. Por último,
en las proteinurias menores de 2 g/día se recomienda un seguimiento del
caso sin recurrir a la biopsia, a no ser que se eleven los valores o surjan da-
tos clínicos especiales.

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