Concepte de baz ale interactiunii radiochimioterapiei

Timp de decenii, terapia cu radiaii a fost o modalitate majora de tratament pentru cancerele limitate la
nivel local sau regional. Rata de esec a tratamentului este nc ridicata, mai ales pentru tumorile mari
sau boala avansata, care scade rata de vindecare total i durata de supravieuire a pacientului.
mbuntirile n radioterapie au fost continuu efectuate att n arena inovaiilor tehnologice care
permit livrarea dozelor de radiaii mai mari la tumora sau doze mai mici pentru esuturile normale, ct i
n punerea n aplicare a strategiilor care moduleaz rspunsul biologic al tumorilor sau a esuturilor
normale la radiatii . Aceste strategii includ programe de fracionare, modalitati combinate de tratament
utiliznd ageni chimici sau biologici i, mai recent, care vizeaza procesele moleculare si cai de
semnalizare care au devenit dereglate in celulele canceroase

Dintre toate aceste strategii pentru a imbunatati terapia, combinarea de medicamente

chimioterapeutice cu radiatii a avut, probabil, cel mai puternic impact asupra cancerului radioterapia
curenta . Aceast combinaie a fost utilizat timp de mai multe decenii, dar a devenit acum o optiune
comuna de tratament in multe cazuri clinice. Acest lucru este valabil mai ales pentru radiochimioterapie
concomitenta, care, n mai multe studii clinice recente sa dovedit a fi superioar radioterapiei singure n
controlul locoregional si in imbunatatirea supravietuirii pacientilor. Combinand medicamente
chimioterapeutice cu radioterapia are o puternica justificare biologica. Astfel de ageni reduc numrul
de celule din tumori in curs de radioterapie prin aciunea lor citotoxic independent i fcnd celulele
tumorale mai susceptibile la uciderea cu radiaii ionizante. Un avantaj suplimentar al tratamentului
combinat este ca medicamentele chimioterapeutice, n virtutea activitii lor sistemice, poate aciona i
asupra bolii metastatice. Cele mai multe medicamente au fost alese pentru asocierea cu radioterapia pe
baza cunoscut activitatea lor clinic, n special localizarea bolii. Alternativ, agenii care sunt eficieni n
depirea mecanismelor de rezisten asociate cu radioterapia ar putea fi alesi. Au existat succese
clinice recente de tratament radiochimioterapic concomitent folosind medicamente tradiionale, cum ar
fi cisplatin i 5-fluorouracil (5-FU), dar aceste studii au condus la cercetri extinse pe explorarea
chimioterapicelor mai noi pentru interaciunile lor cu radiaii. O serie de noi ageni chimioterapeutici
puternici, incluznd taxani, analogi nucleozidici i inhibitori ai topoizomerazei, au intrat studiile sau
practica clinic. Testele preclinice au artat c acestea sunt promotori puternici ai rspunsului radiaiilor
i, astfel, s-ar putea mbunti n continuare rezultatul terapeutic al radiochimioterapiei. De asemenea,
sunt n curs de dezvoltare strategiile moleculare care vizeaza s mbunteasc eficacitatea
radiochimioterapiei.

Acest capitol analizeaz raiunea biologic i principiile fundamentale pentru utilizarea

radiochimioterapiei i discut interaciunile dintre medicamente i radiaii, a cror cunoatere este
esenial n dezvoltarea strategiilor optime de tratament. De asemenea, se trec n revist aplicaiile
actuale de tratament si avansuri in studiile clinice.

Indexul terapeutic
Atat radiaiile cat i medicamentele chimioterapice sunt citotoxice pentru celulele tumorale si tesuturile
normale. Aceast lips de specificitate este o limitare major n utilizarea lor atunci cnd se aplic fie ca
tratamente individuale fie n combinaie. Radiaiile afecteaza tesuturile normale din jurul tumorii , n
timp ce medicamentele, datorit aciunii sistemice, poate afecta orice tesut din corp. Deteriorarea este
adesea accentuata atunci cnd cei doi ageni sunt combinatie i atunci cnd ele afecteaz acelai esut.
n general, att eficacitatea antitumoral i severitatea leziunii tisulare normale produse fie de radiatii
sau de medicamente sunt crescute ca doza, atunci si efectul este crescut. Aceast relaie doz-efect
este sigmoid i permite estimarea indexului terapeutic (raport), care este definit ca raportul dintre
dozele (radiaii, medicament) care produc acelai nivel (probabilitate) de eficien antitumoral i leziuni
ale esutului normal. Pentru a fi benefice terapeutic, raportul terapeutic trebuie s fie pozitiv (> 1);
adic, ageni individuali sau combinaia acestora trebuie s fie mai eficace impotriva tumorilor decat
pentru tesuturile normale. Pentru a defini un beneficiu terapeutic in studiile clinice, trebuie luati n
considerare mai muli factori, cum ar fi dac tratamentul este curativ sau paliativ, in care esuturile sunt
(esuturi critice) care limiteaz doza, ce grad de leziuni tisulare sunt acceptabile, i aa mai departe.
Echilibrul ntre un anumit nivel de eficacitate antitumoral i complicaii ale esuturilor normale
acceptabile d o msur a raportului terapeutic al unui tratament.

Strategii exploatabile n radiochimioterapie

Scopurile combinarii medicamentelor chimioterapice cu radioterapia sunt creterea supravieuirii

pacientului prin mbuntirea controlului tumoral locoregional, reducerea sau eliminarea metastazelor
la distan, sau ambele, pstrnd n acelai timp integritatea i funcia organelor i esuturilor.
Tratamentul combinate este o modalitatece poate mbunti n continuare rezultatul terapeutic pozitiv
al tratamentelor individuale printr-o serie de strategii specifice, acestea sunt clasificate n patru grupe:
cooperare spatiala, toxicitate independent, amplificarea rspunsului antitumoral i protejarea
esuturilor normale.

Cooperarea spaial a fost raionamentul iniial pentru combinarea chimioterapiei cu radioterapia, n

care aciunea radiaiilor i chimioterapeutice droguri este directionata spre site-uri diferite anatomice.
Tumorile localizate ar fi domeniul de radioterapie, deoarece doze mari de radiatii pot fi date. Pe de alt
parte, medicamentele chimioterapice sunt susceptibile de a fi mai eficiente n eliminarea
micrometastazelor diseminate dect n eradicarea tumorilor primare mai mari. Astfel, cooperarea dintre
radiatii si chimioterapie se realizeaz prin aciunea independent a doi ageni. Cooperarea spaial este
baza pentru tratament adjuvant chimioradiant, n care radiaia este dat n primul rnd pentru a
controlul tumorii primare, iar chimioterapia este dat mai trziu pentru a face fa cu
micrometastazelor. Conceptul spatial de cooperarea este, de asemenea, aplicat n tratamentul
afectiunilor maligne hematologice care au rspndit la anumite structuri, cum ar fi creierul. Aceste
structuri sunt slab accesibile chimioterapicelor, i, astfel, acestea sunt tratate mai adecvat cu
radioterapie.

Toxicitatea independent este o alt strategie important pentru creterea raportului terapeutic al
terapiei combinate. Toxicitatea tisular normal este principalul factor care limiteaz doza pentru
chimioterapie i radioterapie. Prin urmare, combinaiile de radiaii i medicamente ar fi mai bine
tolerate, dac medicamentele au fost selectate astfel nct toxicitile la tipuri specifice de celule i
esuturi nu se suprapun sau sunt minimal adugate toxicitatii induse de radiaii. Aceast strategie
necesit o cunoatere aprofundat a toxicitii medicamentului, mecanismele care stau la baza lor, si
farmacocinetica . Selecia atent de droguri bazate pe aceste mecanisme pot minimiza deteriorarea
esutului normal pstrnd n acelai timp eficacitatea antitumoral atunci cnd sunt combinate cu
radioterapia.

O alta strategie in terapia combinata este de a exploata capacitatea agenilor chimioterapeutici pentru a
spori radiosensibilitatea tumorii. Consolidarea denot existena unui anumit tip de interaciune ntre
medicamente i la radiatii (micromedii, metabolice) ,nivelul molecular, celular, sau fiziopatologic,
rezultnd un efect antitumoral mai mare dect ar fi de ateptat pe baza aciunilor aditive. Multe
mecanisme pot fi implicate n interaciunile medicamentoase si radiaii care conduc la creterea
tumorii , iar unele dintre ele sunt elaborate pe mai departe n text. Consolidarea trebuie s fie selectiv
sau prefereniala pentru tumori, comparativ cu esuturile normale critice pentru a obine un ctig
terapeutic. Capacitatea agenilor chimioterapeutici pentru a spori radiosensibilitatea tumorii
contracarnd determinanii asociato cu radiorezistenta tumorala este un argument major pentru
terapia concomitent cu radiaii.

O strategie suplimentar este de a proteja esuturile normale, astfel nct dozele mai mari de radiatii pot
fi livrate tumorii. Acest lucru poate fi realizat prin mbuntira tehnicilor n livrarea a radiaiilor sau
administrarea de ageni chimici sau biologici care protejeaz n mod selectiv sau preferenial esuturile
normale mpotriva daunelor prin radiaii sau droguri.

Evaluarea Interaciunii radiaiilor cu medicamentele

Orice medicament luat n considerare pentru utilizarea n asociere cu radioterapia trebuie sa faca o
evaluare preclinic pentru interaciunea sa cu radiatii atat in vitro pe sisteme de culturi celulare cat si in
vivo, cu scopul de a evalua activitatea antitumoral i toxicitatea esutului normal. Interaciunea dintre
doi ageni sunt mai uor de definit i cuantificat in vitro deoarece curbele de supravieuire celular sunt
obinute cu uurin. Testul de supravieuire celular in vitro msoar capacitatea celulelor de a produce
colonii de dimensiuni minime definite. O varietate de linii in vitro au stabilit culturi de celule ce sunt
disponibile pentru testare sau celulele pot fi proaspt derivate din tumori. Supravieuirea celulelor este
determinat dup un tratament cu un medicament sau cu radiatii , administrat n doze diferite, sau dup
tratamentul cu ambii ageni, caz n care celulele sunt expuse la medicament, nainte, n timpul sau dup
iradiere. Curbele de supravieuire sunt de obicei parcele ale fraciei supravieuitoare de celule pe o scar
logaritmic, iar doza de radiaii sau de droguri este pe o scar liniar.

Curba de supravieuire celular dup iradiere are un mod caracteristic de umar de lime variabil, la
doze mai mici de radiatii, urmat de o poriune exponenial, care apare la doze mai mari de radiatii.
Umrul reprezint capacitatea celulelor de a repara daunele de radiaii. Curbele care descriu
supravietuirea dupa medicamente chimioterapice arata mult mai variate atat in sensibilitate absoluta la
medicamente si forma lor decat cele dupa iradiere, toate n funcie de medicamentul testat.

Curba de supravieuire celular pentru radiaii nu este schimbata n cazul n care medicamentul nu
influeneaz radiosensibilitatea celulara , indiferent dac medicamentul este citotoxic pe cont propriu.
n acest caz, citotoxicitatea medicamentului contribuie numai la uciderea celular total de tratament
combinat (efect aditiv) al ambilor ageni. Agenii chimioterapeutici pot interaciona cu radiaii, prin
modificarea radiosensibilitatii celulei astfel nct combinaia are ca rezultat un efect supraadaugat sau
subadaugat, n funcie de faptul dac uciderea celular este mai mare sau mai mic dect suma
execuiilor de celule produse de ageni individuali. Medicamentele pot elimina umrul de pe curba de
supravietuire a radiatiilor, ceea ce nseamn c medicamentele pot inhiba repararea celulelor de la
daunele radiatiilor, sau pot modifica panta poriunii exponeniale a curbei de supravieuire. O pant mai
abrupt indic o sensibilizare crescut la radiaii, n timp ce o pant mai puin adnc indic o protecie.

Datorit caracteristicilor legate de doz neliniare n uciderea celulelor de ctre ambii ageni
chimioterapici i radiaii, efectele tratamentului combinat sunt cel mai bine evaluate folosind
isobolograma, un complot isoeffect pentru rspunsul dozei la combinaia dintre doi ageni . Dozele
curbelor de rspuns sunt determinate pentru fiecare agent pentru a genera isobolograma, un plic de
aditivitate, care denot de ca rspunsul adaugat asteptat ntr-o serie de doze de agenii utilizai. Dac
interaciunea dintre medicamente i radiaie este supraadaugata sau sinergic,efectul este afiat n
partea stng a plicului. n contrast, efectul interaciunii subadaugate sau antagonist este prezentat n
dreapta plicului: Efectul necesar la doze mai mari ale celor doi ageni dect prezis. Limea anvelopei
adagate depinde de gradul de neliniaritate n rspunsul dozei agenilor individuali.

Testarea in vitro este adesea urmata de explorarea in vivo a interactiilor dintre medicamente si radiaii,
care permite evaluarea tratamentului combinat pe ambele structuri: tumori i esuturile normale. Acest
lucru este esenial pentru determinarea ctigului terapeutic, aa cum s-a discutat mai devreme n acest
capitol. Tumorile animale singenice sau xenogrefe tumorale umane la oarecii sunt cel mai des utilizate
n acest scop. Eficacitatea tratamentului este determinat de gradul de ntrziere a creterii tumorii sau
rata de vindecare a tumorii. n esuturile normale, efectul medicamentelor chimioterapeutice asupra
rspunsului la radiaii a esuturilor acut i tardiv rspunde poate fi evaluat utiliznd o varietate de
analize disponibile. Unele dintre aceste teste sunt clonogenic, cum ar fi testul cript jejunal, unde
punctul final depinde direct de integritatea reproductiv a celulelor individuale. Mult mai frecvent, cu
toate acestea ,relaiile doza de rspuns pentru esuturile normale se bazeaz pe puncte finale
funcionale (cum ar fi rata de respiratie in leziuni pulmonare si paralizie la leziuni ale mduvei spinrii).
Aceste puncte finale tind s reflecte numrul minim de celule funcionale rmase n esuturi sau organe
i nu proporia celulelor de reinere a integritii reproductive.