Icros

icroscopi
a
MO: limite de resolucin: 0,2 micrometros
-De campo luminoso: cel teidas muertas
-De contraste de fase y de interferencia-contraste diferencial: cel vivas una es
video potenciada: mov de organelas marcados
-De fluorescencia: para ver molculas, ej. Protenas vivas o muertas. Tincin
fluorescente con protenas GFP que se pega a la diana
-FRAP: para medir la tasa de mov de las protenas.
-FRET: se ve la interaccin de 2 protenas en una celula.
-Confocal: mas detallada q la de fluorescencia
-de exitacin multifotnica: se ven clulas vivas tridimensionales con laser.
ME: limite de resolucin: 0,004 nanometros

-MET: tintes positivos o negativos
-Tomografa electrnica: 3d a partir de 2d
-Sombreado de metal: superficies de estructuras subcelulares o
macromolculas. Imagen 3D por sombreado
(Kriofractura: separacin por congelacin con un bistur para ver elementos de
la membrana)
-MEB: imgenes 3D limite de resolucin: 10 nanometros. SOLO
clulas enteras (superficie). Para endocitosis y exocitosis, cilios y
flagelos
Separacion/fraccionamiento subcelular
-Centrifugacin diferencial: aislar organelas
1. Para hacer la centrifugacin hay que romper la membrana
plasmtica y RE: por licuacin, sonicacin, detergente,
reduccin, shock osmtico (ponerlo en agua)
2. Ultracentrifugacion: las estructuras se van sedimentando (decantando) segn
el peso. Lo primero q decanta (lo mas
pesado) son el nucleo y cl enteras que quedaron sin romper. Lo segundo que
decantan son mitocondrias, cloroplastos,
lisosomas y peroxisomas. Lo tercero que decanta son fragmentos de membrana
plasmtica y de RE. Lo ultimo que
decanta son ribosomas y citosol
 Pelet: lo que cae. Sobrenadante: lo que queda arriba.
-Centrifugacion en gradiente de densidad: separa organelas de similar tamao.
Ej. sacarosa
-Centrifugacin de equilibrio: separar compuestos subcelulares en funcin de su
migracin en un gradiente de densidad.
Shock de baja osmolaridad: para membrana de mitocondrias
Cultivos
Proteomica: anlisis de las protenas

-Proteoma: identificacin y cuantificacin, interaccin y localizacion de las
protenas
-Metodos para identificar protenas:
Electroforesis en gel bidimensional: separacin de protenas a gran
escala (protenas mas abundantes).
1 electroforesis: se establece un gradiente de pH y se separan segn su carga
2 electroforesis: se separan por tamao molecular
3. se tie el gel para verlas
4. se las extrae del gel y se las identifica en una base de datos por
espectrometra de masas
-Metodos para localizar protenas: fraccionamiento celular + marcar
con GFP y miras con microscopio de fluorescencia
-Metodos para la interaccin de protenas: se aslan protenas de forman suaves
para q sigan formando parte del complejo y se
hace una espectometria de masas.
Captulo 5 Organizacin y secuenciacin de los genomas celulares
COMPLEJIDAD DE LOS GENOMAS DE EUCARIOTAS
Intrones y exones
Secuencias espaciadoras: Algunos ADN no codificantes en eucariotas
representan largas secuencias de ADN que residen entre
genes
Exones: secuencias codificantes
Intrones: secuencias no codificantes. No son universales. Casi todos
los genes de las histonas, por ejemplo, carecen de intrones.
La presencia o ausencia de intrones no es por tanto una distincin absoluta entre
los genes procariotas y eucariotas. Muchos
intrones codifican ARN funcionales, como las pequeas molculas de ARN
nucleolar que intervienen en el procesamiento del
ARN ribosmico y los microARN que actan como reguladores
destacados de la expresin gnica en las clulas eucariotas. De
igual modo, los intrones contienen secuencias reguladoras que
controlan la transcripcin y el procesamiento del ARNm.
</div></div><div><div> 2

Secuencias de ADN repetitivas
Las hebras desnaturalizadas de ADN hibridan unas con otras (se reasocian),
volviendo a formar molculas de doble hebra.
3 Clases de secuencias repetitivas:

- Repeticin de secuencias sencillas: repeticiones en tndem de hasta
miles de copias de secuencias cortas. Los ADN de secuencia
sencilla no se transcriben y no proporcionan informacin gentica funcional.
- Otras secuencias repetitivas: de ADN se encuentran dispersas a travs
del genoma en lugar de agrupadas en repeticiones en
tndem. 2 clases de estas secuencias:
o SINE: corta, no codifica protenas, su funcin es
desconocida
o LINE: se transcriben y al menos algunos de ellos codifican para
protenas, pero al igual que los SINE, no poseen funcin
conocida.
Estas dos secuencias son retrotransposones: su transposicin esta
mediada por la transcripcin inversa. Un ARN copia
de una secuencia SINE o LINE es convertido en ADN por la transcriptasa
inversa en el interior celular, y la nueva copia de
ADN se integra en un nuevo punto del genoma.
- Elementos semejantes a retrovirus: se mueven dentro del
genoma por transcripcin inversa.
- Transposones de ADN: se mueven por el genoma siendo copiados y
reinsertados como secuencias de ADN en lugar de moverse
mediante transcripcin inversa.
Duplicacin gnica y pseudogenes

En algunos casos, mltiples copias de genes son necesarias para producir ARN
o protenas.
Familia gnica: miembros concretos de un grupo de genes
relacionados que pueden ser transcritos en diferentes tejidos o en
diferentes etapas del desarrollo.
Pseudogenes: genes que han sido desactivados por mutacin. Tales
copias no sern funcionales, reliquias evolutivas con ninguna
contribucin gentica funcional
Pseudogn procesado: copia gnica inactiva, resultado de la
duplicacin de un gen por transcripcin inversa
CROMOSOMAS Y CROMATINA
El ADN de las clulas eucariotas se encuentra organizado de forma diferente al
de las clulas procariotas.
ADN procarita: Los genomas contienen cromosomas nicos, y en
molculas de ADN circulares.
ADN eucariota: Los genomas estn compuestos por mltiples
cromosomas, cada uno de los cuales contiene una molcula de
ADN linear. El ADN de las clulas eucariotas est fuertemente unido a unas
pequeas protenas bsicas (histonas) que
empaquetan el ADN de manera ordenada en el ncleo de la clula.
- ADN mitocondrial: varias copias de ADN circular
Cromatina
ADN eucaritico + protenas: cromatina (doble de protena que de ADN)
Nucleosomas: unidad bsica estructural de la cromatina. Unidades que
se repiten cada 200 pares de bases. H2alfa, H2beta, H3, H4
+ H1 que pega el ADN a los H
Histonas: protenas que forman los nucleosomas. Contienen
aminocidaos bsicos (arginina y lisina).
Existen 5 tipos importantes de histonas: H1, H2A, H2B, H3 y H4
Nucleasas: degradan ADN. Solo puede atacar en lugares separados por
aprox 200 pares de bases (porque los nucleosomas estn
protegidos por protenas
Una digestin ms extensa de la cromatina con la nucleasa micrococal
produca partculas llamadas partculas centrales o cores
del nucleosomas
La H1, se encuentra unida al ADN cuando entra en una partcula central o core
del nucleosoma. Esto forma una subunidad de
cromatina llamada cromatosoma
Centrmeros
Centrmero: son secuencias especficas de ADN a las que se unen
numerosas protenas de unin, formando una estructura
llamada:
Cinetocoro: Asegura la correcta distribucin de los cromosomas
duplicados a las clulas hijas durante la mitosis.
Cromatina centromrica posee una estructura nica. Contiene H3
centromrica (CenH3 o CENP-A)
El principal determinante de la identidad y la funcin de los centrmeros
sera la estructura de la cromatina en lugar de una
secuencia especfica de ADN
Herencia epigentica: transferencia de informacin no basada en la
secuencia del ADN de una clula parental a su descendencia.
Telmeros
Telmeros: Secuencias especficas en las terminaciones cromosmicas
normales. Las secuencias de las repeticiones de los
telmeros en humanos y en otros mamferos es TTAGGG. Estas secuencias se
repiten. Las secuencias repetidas del ADN
telomrico de algunos organismos forman bucles al final de los cromosomas y
se une a un complejo proteico que protege a los
extremos del cromosoma frente a su degradacin.
Telomerasa: emplea actividad de transcriptasa inversa para
duplicar el ADN telomrico a partir de ARN ya que las terminaciones
de los cromosomas lineales no pueden ser replicadas por la ADN polimerasa en
condiciones normales.
El mantenimiento de los telmeros parece ser un factor importantes a la hora de
determinar las expectativas de vida y la
capacidad reproductiva de las clulas. La actividad de la telomerasa est
regulada en las clulas en divisin para mantener los
telmeros a su longitud normal. La mayora de las clulas somticas no poseen
niveles suficientemente elevados de telomerasa
para mantener la longitud de sus telmeros durante un nmero indefinido de
divisiones celulares. Como consecuencia, los
telmeros gradualmente se acortan a medida que las clulas envejecen, y este
acortamiento finalmente desencadena la muerte
celular o senescencia. Las clulas cancerosas expresan niveles anormalmente
elevados de telomerasa, lo que les permite
continuar dividindose indefinidamente.
SECUENCIAS DE LOS GENOMAS COMPLETOS
Genoma humano
El genoma humano se distribuye a lo largo de 24 cromosomas (22 autosomas y
2 cromosomas sexuales).
Hibridacin de fluorescencia in situ o FISH: mtodo empleado con
frecuencia para localizar genes. Sondas marcadas con
colorantes fluorescentes a los cromosomas

Captulo 6 Replicacin, mantenimiento y reorganizacin del ADN genmico
REPLICACIN DEL ADN

Proceso semiconservativo
ADN polimerasas
ADN polimerasa: cataliza la unin de los desoxirribonucleosidos 5-
trifosfato (dNTP) para formar la cadena de ADN en
crecimiento. Lee de 3a 5y sintetiza de 5a 3(chequear)
En procariotas: ADN pol III: replica el ADN.
En eucariotas: hay 3 ADN pol ( ) para la replicacin del ADN
nuclear
-En mitoconrias: ADN pol : replica el ADN mitocondrial
Las ADN pol pueden aadir un nuevo desoxirribonucletido solo a una

hebra cebadora ya existente que se encuentra unida
mediante puentes de hidrgeno a una hebra molde; no son capaces de iniciar la
sntesis de ADN de novo mediante la catlisis de
la polimerizacin de dNTP libres. En este sentido, las ADN pol difieren de las
ARN pol, que pueden iniciar la sntesis de una nueva
hebra de ARN en ausencia de un cebador.
Horquilla de replicacin
Horquillas de replicacin: hay una por cada hebra (2x molec de ADN):
regiones de la sntesis activa de ADN.
Hebras sintetizadas:
-Conductora: se sintetiza de manera continua en la direccin de la
replicacin del ADN
-Tarda: se forma a partir de pequeas piezas discontinuas de ADN
(fragmentos de Okazaki) que se sintetizan al revs con
respecto al movimiento de la horquilla de replicacin. Cebadores: fragmentos
cortos de ARN sintetizadas por la primasa (la
sntesis puede iniciarse de novo). Los fragmentos de Okazaki se sintetizan
mediante la extensin de estos iniciadores de ARN por
la ADN pol. Para formar una hebra tarda contnua de ADN, los iniciadores de
ARN deben eliminarse de los fragmentos de Okazaki
y ser sustituidos con ADN.
- En procariotas, los cebadores de ARN son eliminados mediante la
accin de la ADN Pol I (exonucleasa).
- En clulas eucariotas, los cebadores de ARN son eliminados por la accin
combinada de la ARNasa H. Los huecos
resultantes son rellenados por la pol y los fragmentos de ADN son
unidos mediante la ADN ligasa, generando una
hebra tarda intacta.
Helicasas: enzimas que catalizan el desenrollamiento del
ADN parental, emparejadas con la hidrlisis de ATP. Protenas de unin
al ADN monocatenario (una sola hebra): estabilizan la hebra molde de
ADN desenrollada, mantenindola en un estado de hebra
nica extendida para que sea copiada por la pol.
Topoisomerasas: corrige el superenrrollamiento que realiza la
horquilla. Funcin de nucleasa y ligasa
- Topoisomerasas del tipo I: rompen solo una hebra de ADN
- Topoisomerasas del tipo II: introducen roturas simultneas en ambas
hebras.
> En procariotas, tambin es necesaria para separar las
nuevas molculas replicadas de ADN circular que
aparecen entrelazadas las unas con las otras.
> En eucariotas, parece estar involucrada en la condensacin
mittica de los cromosomas. Es necesaria para la
separacin de las cromtidas hijas durante la mitosis, sugiriendo que desempea
una funcin de
desenrollamiento de los lazos de nueva replicacin del ADN en los
cromosomas de eucariotas.

Fidelidad de replicacin </div></div><div><div> 4
ADN pol aumenta la fidelidad de la replicacin:
-Ayudando a seleccionar la base correcta para la insercin en el nuevo ADN
sintetizado.
-Doble lectura de la ADN pol. Participan las ADN pol replicativas (pol
eucariotas , y pol III de E. Coli) poseen actividad
exonucleasa que puede hidrolizar el ADN en la direccin 3a 5.
Orgenes e iniciacin de la replicacin

Origen de replicacin: secuencia nica en la cual comienza la
replicacin del ADN procariota y eucariota
Protena iniciadora: se une a secuencias especficas del ADN dentro
del origen. sta comienza desenrollando el origen del ADN y
recluta a las otras protenas implicadas en la sntesis del ADN.
La helicasa junto con protenas de unin al ADN monocatenario continan
desenrollando y presentando al ADN molde, y la
primasa inicia la sntesis de las hebras conductoras. Se forman dos horquillas de
replicacin que se mueven en sentidos opuestos
a lo largo del cromosoma circular de E. Coli.
REPARACIN DEL ADN
Inversin directa del ADN daado

Proceso de fotorreactivacin: se forman dmeros de pirimidina que
resultan de la exposicin a los rayos UV. Se unen las
pirimidinas adyacentes en la misma hebra de ADN estn unidas. La formacin
de dichos dmeros distorsiona la estructura de la
cadena de ADN y bloquea la transcripcin o replicacin al pasar por el dao, de
manera que su reparacin est relacionada con la
capacidad de las clulas para sobrevivir a la radiacin. (Los humanos
carecemos de este tipo de reparacin)
Reparacin al dao producido por la reaccin entre agentes alquilantes y el
ADN: Los agentes alquilantes son compuestos
reactivos que son capaces de transferir grupos metilo y etilo a una base de
ADN, modificando por tanto qumicamente la base. Un
tipo de dao particularmente importante es la metilacin de la guanina en
posicin O, debido a que el producto, O-metilguanina,
forma pares de bases complementarias con timina en lugar de citosina. Esta
lesin puede ser reparada por O-metilguanina
metiltransferasa que transfiere el grupo metilo desde la O-metilguanina al
sitio activo de un residuo de cistena. Por tanto se
elimina la modificacin qumica mutagnica potencial y se restaura la guanina
original.
Reparacin por escisin

El ADN daado es reconocido y eliminado, como bases independientes o como
nucletidos. El espacio vaco generado se rellena
con la sntesis de una nueva hebra de ADN, utilizando la hebra complementaria
no daada como molde. Hay tres tipos de
reparacin por escisin:
o Reparacin por escisin de base: reconoce solo formas
especficas de bases daadas. Ej: La reparacin de una ADN que
contiene uracilo. El uracilo puede surgir en el ADN por dos mecanismos 1.se
incorpora ocasionalmente en el lugar de una
timina durante la sntesis del ADN 2.se puede formar en el ADN por la
desaminacin de una citosina. La escisin del
uracilo en el ADN est catalizada por la ADN glicosilasa. El resultado
de la accin de la ADN glicosilasa es la formacin de
un sistema apirimidnico o apurnico (llamado AP) en el ADN. Estos
sitios son reparados por la AP endonucleasa, que
rompe de forma adyacente al sitio AP. La desoxirribosa restante por tanto se
elimina y el espacio de una sola base
resultante es rellenado por la ADN polimerasa y ligasa
o Reparacin por escisin de nucletidos: las bases son
eliminadas como parte de un oligonucletido que contiene la
lesin.Reconoce a una gran variedad de bases daadas que
distorsionan a la molcula de ADN, incluyendo dmeros de
pirimidina inducidos por UV y grupos voluminosos aadidos a las bases de
ADN como resultado de la reaccin de muchos
carcingenos con el ADN.
o Reparacin del desapareamiento: reconoce a las bases no
complementarias que se incorporan durante la replicacin del
ADN. Muchas de estas bases no complementarias se eliminan por la actividad
de la doble lectura de la ADN pol. Las que
se pierden son el objetivo de una correccin posterior por parte del sistema de
reparacin no complementaria. Si se
encuentra una no-complementariedad, las enzimas de este sistema de
reparacin son capaces de identificar y escindir la
base no complementaria especficamente de la hebra de ADN recin replicada,
permitiendo que se corrija el error y la
secuencia original sea reemplazada.
La reparacin no complementaria se inicia con la protena MutS, que
reconoce la no-complementariedad y forma un
complejo con otras dos protenas llamadas MutL y MutH. La
endonucleasa MutH rompe la hebra de ADN sin metilar en la
secuencia GATC. MutL y MutS actan despus juntas con una exonucleasa y
una helicasa para escindir el ADN entre la
brecha de hebra y la no-complementariedad, dejando un espacio que lo
rellenarn la ADN pol y la ligasa.

Sntesis de ADN translesin
Si estos sistemas fallasen, la clula posee mecanismos alternativos para tratar el
ADN daado en la horquilla de replicacin. Las
clulas tambin poseen varias ADN pol especializadas capaces de replicar a
travs de un punto de ADN daado.
Sntesis de ADN translesin: la clula puede cuentear la lesin del
ADN en la horquilla de replicacin, que puede ser corregido tras
completar la replicacin.
Reparacin de roturas de doble hebra

Reparacin recombinatoria: unen de nuevo las hebras rotas.
Captulo 7 Sntesis y maduracin del ARN

OPERON (procariotas)
Operon: 3 genes: Z (beta-galactosidasa: rompe la unin de lactosa generando
galactosa y glucosa) Y (permeasa: carrier de la
lactosa) A (transacetilasa)
Inducible: operon lac primero control negativo y despus positivo

Reprimible: triptfano (trp) 5 genes: participan en una via anablica
Captulo 8 Sntesis de protenas, procesamiento y regulacin
Captulo 9 Ncleo
ENVUELTA NUCLEAR Y TRFICO ENTRE EL NCLEO Y EL

CITOPLASMA
Estructura de la envuelta nuclear

Envuelta nuclear: dos membranas nucleares + lmina nuclear en su
cara interna + complejos de poros nucleares
Membranas nucleares: bicapa fosfolipdica permeable solo a pequeas
molculas apolares. Se unen a los CPN.
Membrana nuclear externa: se contina con la membrana del RE por lo
que hay una comunicacin directa entre el espacio
intermembrana y el lumen del RE. Adems la membrana nuclear externa es
funcionalmente similar a la del RE y tambin posee
ribosomas adheridos a su superficie citoplasmtica.
Membrana nuclear interna: tiene protenas nicas que son especficas
para el ncleo, como aquellas que unen la matriz nuclear
de lminas.
Lmina nuclear: subyacente a la membrana interna, es una red fibrosa
que proporciona soporte estructural al nucleo. Compuesta
de protenas fibrosas denominadas lamininas (forman filamentos
intermedios) junto a algunas protenas asociadas. La lamina
interacciona con protenas de la membrana interna como la emerina y
el receptor de laminina B. Tambin se une a la cromatina a
travs de las histonas H2A y H2B adems de a otras protenas
cromatnicas.
Complejo del poro nuclear (CPN)

nicos canales a travs de los cuales pueden viajar pequeas molculas polares,
iones y macromolculas (protenas y ARN) entre
el ncleo y el citoplasma.
La mayora de las protenas y ARN atraviesan el poro central del complejo del
poro nuclear mediante un proceso activo, en el que
las protenas y los ARN adecuados son reconocidos y transportados
selectivamente en una direccin especfica.
Filamentos de protenas se extienden desde el anillo citoplasmtico y nuclear,
formndose una estructura caracterstica en forma
de cesta en el lado nuclear.
Transporte selectivo de protenas desde y hacia el ncleo

Seales de localizacin nuclear: secuencias de aminocidos especficos
con los cuales se etiquetan los elementos para salir y
entrar del nucleo que son reconocido por los:
Receptores de transporte nuclear: dirigen la translocacin de elementos
a travs del CPN. El movimiento de macromolculas a
travs del poro nuclear se controla por una protena denominada Ran,
cuya conformacin y actividad estn reguladas por la unin
y la hidrlisis de GTP. Ran regula el movimiento a travs del poro nuclear
controlando la actividad de los receptores de transporte
nuclear:o Importinas: transportadoras de protenas al
nucleo. El complejo importina/protena de transporte se une a continuacin
a protenas presentes en los filamentos citoplasmticos del complejo del poro
nuclear y se produce el transporte
mediante la unin secuencial a protenas especficas del poro nuclear. En este
proceso destacan las protenas de
nucleoporina (protenas FG), que revisten el canal central. En la cara
nuclear del complejo del poro, el complejo de
protenas de transporte/importina se separa por la unin de Ran/GTP. Esto
produce un cambio conformacional en la
importina que desplaza a la protena de transporte y la libera en el
ncleo.En el citoplasma el GTP es hidrolizado a GDP.
Esto libera a la importina de modo que puede unirse a una nueva protena
transportadora.o Exportinas: Las protenas se
etiquetan para ser exportadas del nucleo mediante una secuencia de
aminocidos
especfica, llamada seal de exportacin nuclear. Son reconocidas por
receptores en el interior del ncleo exportinas.
Muchas exportinas pertenecen a una familia de receptores de transporte nuclear
denominados carioferinas.
Forman complejos estables con sus protenas diana y con Ran/GTP en el
interior del nucleo. </div></div><div><div> 6
Una vez que se ha producido el transporte al lado citoslico de la
envuelta nuclear, la hidrlisis de GTP y la liberacin de
Ran/GDP provoca la disociacin de la protena diana, que es liberada en el
citoplasma. Las exportinas se reciclan.

Regulacin del transporte de protenas al nucleo
-Por asociacion con protenas citoplasmticas que enmascaran las seales de
localizacin nuclear.
-Por forsforilacin
Transporte de ARN (fede dice leer del cbc)

Los ARN son transportados a travs de la envuelta nuclear como complejos
ribonucleoprotena (RNP).
-Los ARNm son exportados por un complejo de dos protenas, una de las cuales
parece ser independiente de Ran.
-Los ARNr se asocian en primer lugar con protenas ribosmicas y con
protenas especficas del procesamiento de ARN en el
nuclolo. Las subunidades 60S y 40S son transportadas de manera
independiente al citoplasma a travs de un mecanismo en el
que interviene la carioferina Crm1
-Los ARNt son exportados del ncleo por accin de exportina-t y
exportina5
-Los ARNsn: exportacin: Crm1 y otras protenas que se unen a
las caperuzas de 7-metilguanosina del extremo 5participan.
Importacion: las secuencias presentes en las protenas RNPsn
Organizacin interna del ncleo
Matriz laxa de lamininas nucleares (cl animales): se extiende desde la
lmina nuclear hacia el interior del nucleo.
Forma puntos de unin para la cromatina y organizan otras protenas en cuerpos
nucleares.
Complejos dependientes de laminina: formados por otras protenas
nucleares. Estos complejos forman cuerpos nucleares que
poseen papeles en la reparacin del ADN, la organizacin de la cromatina, la
regulacin gnica y la transduccin de la seal.
Cromosomas y estructura de orden superior de la cromatina

-Cada cromosoma ocupa un lugar determinado en el interior nuclear.
-Los genes que se transcriben activamente parece que se localizan en la
periferia, prximos a unos canales que separan los
cromosomas.
-Algunas clulas poseen sus centrmeros y telmeros agrupados en polos
opuestos, mientras que otras poseen sus cromosomas
organizados radialmente.
-La cromatina del compartimiento nuclear se reorganiza durante el proceso de
diferenciacin celular de manera coordinada con
los cambios de la expresin gnica.
-Al igual que el ADN en los cromosomas metafsicos, la cromatina de los
ncleos interfsicos parece que est organizada en
dominios en forma de bucle.
a los ncleos hijos.
Heterocromatina: permanece muy condensada y es
transcripcionalmente inactiva
- Heterocromatina constitutiva: formada por secuencias de
ADN que nunca se transcriben, como las secuencias
satlite localizadas en los centrmeros de los cromosomas.
- Heterocromatina facultativa: contiene secuencias que no se
transcriben en la clula observada, pero s se
transcriben en otros tipos celulares.
Eucromatina: esta descondensada y distribuida por todo el
ncleo.
Nuclolo y procesamiento del ARNr

Nuclolo: sitio donde tiene lugar la transcripcin, el procesamiento del
ARNr, y el ensamblaje de los ribosomas.
Transcripcin y procesamiento del ARNr

Cada regin de organizacin nuclear contiene un grupo de genes de ARNr
repetidos en tndem y que estn separados entre s
por regiones de ADN espaciador que no se transcribe. Estos genes son
transcritos activamente por la ARN pol I
Ensamblaje de ribosomas
Los genes que codifican para las protenas ribosmicas se transcriben fuera del
nuclolo por la ARN pol II, originando ARNm que
son traducidos en los ribosomas citoplasmticos. Las protenas ribosmicas se
transportan posteriormente desde el citoplasma al
nuclolo, donde se ensamblan con los ARNr para formar partculas
prerribosmicas. Aunque los genes para el ARNr 5S tambin
se transcriben fuera del nuclolo, en este caso por la ARN pol III, se ensamblan
igualmente en el interior del nuclolo para formar
las partculas prerribosmicas
Captulo 10 Distribucin y transporte de protenas (RE, Golgi y

lisosomas)

RETCULO ENDOPLSMICO
El RE es una red de tbulos y sacos (cisternas) rodeados de membrana que se
extiende desde la membrana nuclear por todo el
citoplasma. El RE rugosos, que esta cubierto por ribosomas en sus superficie
externa, y el RE de transicin, de donde parten
vesculas hacia el aparato de Golgi, funcionan ambos en el
procesamiento de las protenas. El RE liso no est asociado con los
ribosomas y est implicado en el metabolismo de los lpidos, en lugar de en el
de las protenas.
RE y secrecin de protenas
Protenas secretadas, la va secretora: RE rugoso Golgi Vesculas de
secrecin-exterior de la clula.
Las protenas de la membrana plasmtica y las lisosmicas tambin migran
desde el RE rugoso hasta el Golgi y posteriormente a
sus destinos finales. Otras protenas pasan por las etapas iniciales de la va
secretora pero posteriormente son retenidas y su
actividad tiene lugar en el RE o en el aparto de Golgi.
-REG: Las protenas detinadas a ser secretadas o a incorporarse en el RE,
aparato de Golgi, lisososmas, o membrana plasmticas
-Ribosomas libres: Las protenas destinadas a permanecer en el citosol o que se
van a incorporar al ncleo, a las mitocondrias,
cloroplastos o peroxisomas
Marcaje de las protenas para dirigirse al RE

o Translocacin cotraduccional: las protenas son translocadas
al RE durante su sntesis en los ribosomas unidos a la
membrana:
A medida que salen las protenas del ribosoma, las:
Secuencias seal (secuencias de aminocidos de la cadena
polipeptdica que estan siendo sintetizadas que determinan
que los ribosomas se unan con la membrana del RE) son reconocidas y unidas a
una:
Partcula de reconocimiento de la seal (ARNsrp) (constituda
por 6 polipptidos y 1 ARN citoplasmtico pequeo
(ARNsrp) ).
La PRS se une tanto al ribosoma como a la secuencia seal, inhibiendo la
traduccin y dirigiendo todo el complejo (PRS,
ribosoma, y la cadena polipeptdica en crecimiento) al RE mediante la unin del
receptor de la PRS en la membrana del
RE.
La unin al receptor libera a la PRS. El ribosoma se une a un complejo de
translocacin de protenas en la membrana del
RE y la secuencia seal es insertada en un canal de la membrana o
translocn (constituido por 3 protenas
transmembrana, denominadas protenas Sec61).
Todo el proceso est coordinado con hidrlisis de GTP a GDP.
Se transfiere la cadena polipeptdica en crecimiento a travs del traslocn
conforme contina la traduccin.
La peptidasa seal escinde la secuencia seal y el polipptido es
liberado en la luz del RE.

o Translocacin postraduccional: estas protenas son sintetizadas en
ribosomas citoslicos libres y su incorporacin
postraduccional al RE no requiere una PRS. En su lugar, sus
secuencias seal son reconocidas por protenas receptoras
diferentes (el complejo Sec62/63) asociadas con el traslocn en la
membrana del RE. Se requieren las chaperonas
citoslicas Hsp70 en el interior del RE (denominada BiP)
necesarias para permitir que la cadena polipeptdica atraviese el
canal hasta el interior del RE.

Insercin de las protenas en la membrana del RE
Las protenas cuyo destino es ser secretadas o residir en la luz del RE, aparato
de Golgi, o lisosomas son translocadas a travs de
la membrana y liberadas en la luz del RE. Las protenas destinadas a
incorporarse en la membrana plasmtica o en la membrana
del RE, Golgi, o lisosomas se insertan inicialmente en la membrana del RE en
lugar de ser liberadas a la luz. Desde la membrana del
RE continan hasta su destino final por la misma ruta que la de las protenas
secretadas RE Golgi Membrana plasmtica o
lisosomas. Sin embargo, estas protenas son transportadas a lo largo de esta ruta
como componentes de la membrana, en lugar
de cmo protenas solubles.
La orientacin de las protenas insertadas en el RE, Golgi, lisosomas y
membranas plasmticas se establece a medida que las
cadenas polipeptdicas en crecimiento se translocan en el RE. La luz del RE
equivale topolgicamente al exterior de la clular.
Las protenas tambin pueden anclarse en la membrana del RE mediante
secuencias seal internas que no son reconocidas por la
PRS y trasladadas a la membrana del RE de la manera vista hasta ahora.
Las protenas que atraviesan la membrana varias veces se piensa que son
insertadas como resultado de una serie alternante de
secuencias seal internas y secuencias transmembrana de detencin de la
transferencia.
Las protenas que se incorporan a la membrana nuclear interna (que es continua
con el RE) difunden lateralmente en la
membrana en lugar de transportarse va vesculas.
Plegamiento y procesamiento de las protenas en el RE

El RE es tambin el sitio donde tiene lugar el plegamiento de las protenas, el
ensamblaje de protenas de varias subunidades, la
formacin de los puentes disulfuro, las primeras etapas de la glicosilacin , y la
adicin de anclajes de glicolpidos a algunas
protenas de membrana plasmtica. De hecho, el papel principal de las protenas
de la luz del RE es catalizar el plegamiento y
ensamblaje de los polipptidos recin translocados
Las protenas se translocan a travs de la membrana del RE a modo de cadenas
polipeptdicas sin plegar mientras prosigue su
traduccin. Estos polipptidos se pliegan en su conformacin tridimensional en
el RE, asistidos por las chaperonas moleculares
que facilitan el plegamiento de las cadenas polipeptdicas. La chaperona
Hsp70 , BiP, se une a la cadena polipeptdica sin plegar
cuando cruza la membrana y despus media el plegamiento proteico y el
ensamblaje de protenas con mltiples subunidades, en
el interior del RE. Las protenas correctamente ensambladas son liberadas de
BiP y otras chaperonas. </div></div><div><div> 8
La informacin de puentes disulfuro entre las cadenas laterales de los
residuos de cistena es un aspecto importante del
plegamiento y ensamblaje proteico en el RE. Estos puentes no suelen formarse
en el citosol.
La formacin de los puentes disulfuro est favorecida por la enzima
protena disulfuro isomerasa que se localiza en la luz del RE.
La glicosilacin ayuda a evitar la agregacin de protenas en el RE y aade
seales para su ulterior distribucin en la va secretoria
Algunas protenas se anclan a la membrana plasmtica mediante glicolpidos en
lugar de mediante regiones de la cadena
polipeptdica que atraviesan la membrana. Debido a que estos glicolpidos
anclados a la membrana contienen fosfatidilinositol, se
denominan anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GFI). Los anclajes de
GFI se ensamblan en la membrana del RE. Se unen
inmediatamente despus de completarse la sntesis de las protenas, al residuo
carboxilo terminal de algunas protenas ancladas
en la membrana por una secuencia hidrofbica C-terminal.
Control de calidad en el RE
Un papel importante del RE es identificar las protenas mal plegadas, marcarlas
y dirigirlas a una va de degradacin.
El proceso de control de calidad del RE es complejo e implica BiP, otras
chperonas, la disulfuro protena isomerasa y un gran
nmero de protenas accesoras.
Si se acumula un exceso de protenas sin plegar, como puede resultar de una
diversidad de tipos de estrs celular, la sealizacin
va BiP inicia un proceso conocido como la respuesta a protenas no plegadas,
ya que compiten por el BiP disponible. Esto
produce la liberacin de las molculas que sealizan la respuesta a protenas no
plegadas, que incluye una inhibicin general de la
sntesis proteica, un incremento de la expresin de chaperonas (como
calreticulina, disulfuro protena isomerasa y del propio BiP)
y un aumento de la degradacin de ARNm que codifican protenas de la va
secretoria.
RE liso y sntesis de lpidos
RE es el sitio principal en el que se sintetizan los lpidos de la membrana.
Puesto que son extremadamente hidrfobos, los lpidos
se sintetizan asociados con membranas celulares ya existentes, en lugar de
hacerlo en el ambiente acuoso del citosol. La mayora
se sintetizan en el RE. Despues son transportados, en vesculas o mediante
protenas transportadoras, desde el RE a sus destinos
finales en otras membranas.
La mayora de los fosfolpidos, que son los componentes estructurales bsicos
de la membrana, dedrivan del glicerol. Son
sintetizados en la cara citoplsmica de la membrana del RE
Flipasas: enzimas que catalizan la translocacin de fosfolpidos a
travs de la membrana del RE y garantizan el crecimiento
equilibrado de ambas mitades de la bicapa.
Ademas de su papel en la sntesis de lo glicerofosfolpidos, el RE tambin es el
lugar principal de la sntesis de otros dos lpidos de
membrana: colesterol y ceramida. La ceramida se convierte en
glicolpidos o esfingomielina en el aparto de Golgi.
Exportacin de protenas y lpidos desde el RE

Las protenas en la luz de un orgnulo se empaquetan en una vescula de
transporte que se va a escindir por gemacin y despus
se liberan en la luz del orgnulo receptor tras la fusin de la vescula. Las
protenas de membrana y los lpidos se transportan al
viajar desde un orgnulo rodeado por membrana a otro.
Secuencia KDEL: Si se deleciona esta secuencia en una protena que
normalmente funciona en el RE, la protena mutada es
transportada al Golgi y secretada al exterior celular. Por el contrario, la adicin
de la secuencia KDEL al extremo carboxilo terminal
de las protenas que normalmente son secretadas hace que sean retenidas en el
RE.
Secuencias KKXX: La retencin de algunas protenas transmembrana
en el RE est detectada de una manera similar por estas
secuencias C-terminales cortas que contienen dos residuos de lisina
Las seales KDEL y KKXX no impiden que las protenas solubles del RE sean
empaquetadas en vesculas y transportadas al Golgi.
Estas seales provocan que sean recuperadas a travs de una via de
reciclado.
Puntos de ramificacin similares surgen en cada estadio subsiguiente del
transporte, como la retencin en el Golgi frente a su
exporte. En cada caso, seales de la localizacin especficas dirigen a las
protenas a sus correspondientes destinos intracelulares
correctos.
Aparato de Golgi
El aparato de Golgi, o el complejo de Golgi, funciona como una fbrica en la
que las protenas recibidas desde el RE se reprocesan
y distribuyen para ser transportadas a sus destinos finales: los lisosomas, la
membrana plasmtica o la secrecin. Adems, como
ya se ha mencionado, los glicolpidos y la esfingomielina son
sintetizados en el Golgi
Organizacin del Golgi

Compuesto por unas bolsas aplanadas, rodeadas de membrana (cisternas) y por
vesculas asociadas. Polaridad tanto en la
estructura como en la funcin.
-Las protenas procedentes del RE entran por su cara cis conveza y
habitualmente se orienta hacia el ncleo.
-Salen por su cara cncava trans.
Cuatro regiones funcionales diferentes:
o Red cis del Golgi
o Apilamiento del Golgi (que se divide en los subcompartimientos
medial y trans)
o Red trans del Golgi </div></div><div><div> 9
Las protenas del RE se transportan al compartimiento intermedio del
Golgi-RE y pasan al aparato de Golgi a travs de la red cis
del Golgi, comienzan las reacciones de modificacin. Posteriormente atraviesan
los compartimientos medial y trans, nuevas
modificaciones y migran a la red trans del Golgi, que acta como un centro de
organizacin y distribucin.
Glicosilacin de protenas en el Golgi

Modificacin y sntesis de los restos de carbohidratos de las glicoprotenas.
Uno de los aspectos principales de este
procesamiento es la modificacin de los N-oligosacridos que se unieron a las
protenas en el RE. Las protenas se modifican en el
RE al aadrseles un oligosacrido.
Glicosiltransferasas: Adicin de residuos de azcar
Glicosidasas: eliminacin de residuos de azcar.
Distribucin y exportacin de protenas desde el aparato de Golgi
A diferencia del RE, todas las protenas retenidas en el complejo de Golgi estn
asociadas con la membrana del Golgi en lugar de
ser protenas solubles en su interior.
El transporte desde el aparato de Golgi hacia la superficie celular puede darse a
travs de, al menos, tres vas. Transporte directo
de la red trans del Golgi hacia la membrana plasmtica. Las protenas pueden
migrar del Golgi hacia la membrana plasmtica a
travs de endosomas de reciclaje que actan como intermediarios. Algunas
clulas poseen una va secretora regulada diferente
de secrecin de protenas especficas como respuesta a seales ambientales, ej:
liberacin de hormonas, liberacin de
neurotransmisor, liberacin de enzimas digestivas. Las protenas se distribuyen
a la va secretora regulada en la red trans del Golgi
en la que son empaquetadas en vesculas secretoras especializadas.
Complejos receptor-protena de transporte se agregan de forma selectiva en las
cisternas trans del Golgi, y a menudo, se fusionan
entre s para crear vesculas secretoras maduras. Estas vesculas almacenarn
protenas hasta recibir seales especficas que
induzcan su fusin con la membrana plasmtica.
MECANISMO DE TRANSPORTE DE LAS VESCULAS
Seleccin de la mercanca, protenas de la cubierta y gemacin vesicular

Vesculas cubiertas: vesculas de transporte que llevan protenas
secretoras desde el RE a otros compartimientos posteriores
estn recubiertas con protenas de la cubierta citoslica. La formacin de
vesculas cubiertas est regulada por protenas
pequeas de unin a GTP relacionadas con Ras y Ran.
o Vesiculas cubiertas de COPII: desde el RE al
compartimiento intermedio RE-Golgi y el aparato de Golgi
o Vesculas cubiertas de COPI: abandonan el compartimiento
intermedio RE-Golgi por gemacin y llevan su carga en
sentido retrgrado para devolver a las protenas residentes a los
compartimientos anteriores de dicha via. Devuelven a
las protenas residentes en el RE a compartimientos anteriores de este orgnulo
desde el compartimiento intermedio RE-
Golgi o la red cis del Golgi
o Vesculas cubiertas de clatrina: transporte bidireccional
entre la red trans del Golgi, los endosomas, los lisosomas y la
membrana plasmtica. La formacin de las vesculas cubiertas de clatrina
requiere clatrina, la protena de unin a GTP
ARF1 y, al menos, dos tipos de protenas adaptadoras.

Fusin de las vesculas
1. La vesicula de transporte debe reconocer especficamente la membrana
diana correcta
2. La membrana de la vescula y la membrana diana deben fusionarse,
entregando el contenido de la vesicula al orgnulo diana.
SNARE: Protenas implicadas en la fusin de la vesicula, en la
membrana vesicular y la membrana diana (v-SNARE y t-SNARE
respectivamente). La formacin de complejos entre v-SNARE y t-SNARE dara
lugar a la fusin de las membranas.
Las protenas Rab, al igual que la familia ARF, participan en
muchas de las reacciones de gemacin y fusin de vesculas durante el
transporte vesicular.
LISOSOMAS
Los lisosomas son orgnulos rodeados de membrana que contienen una serie de
enzimas capaces de degradar todas las clases de
polmeros biolgicos. Degradar el material captado del exterior de la clula
como para digerir los componentes obsoletos de la
propia clula.
Se observan como vacuolas esfricas densas.
Hidrolasas lisosmicas cidas

Los lisosomas contienen alrededor de 50 enzimas degradativas. La mutacin en
los genes que codifican estas protenas son
responsables de enfermedades de depsito lisosmico.
La mayora de las enzimas lisosmicas son hidrolasas cidas, que son
activas al pH cido interno, los lisosomas deben concentrar
activamente iones H (protones). Esto se consigue mediante una bomba de
protones en la membrana lisosmica, que transporta
activamente protones al lisosoma desde el citosol. Este bombeo requiere un
gasto de energa en forma de hidrlisis de ATP.
Endocitosis y formacin del lisosoma </div></div><div><div> 10

Una de las funciones principales de los lisosomas es la digestin del
material captado del exterior de la clula mediante
endocitosis.
Los lisosomas se forman mediante la fusin de las vesculas de transporte
originadas desde la red trans del Golgi con un
endosoma tardo.
El material del exterior de la clula es inferido en vesculas endocticas
revestidas de clatrina que se originan por gemacin de la
membrana plasmtica y seguidamente se funden con los endosomas primarios.
Los endosomas primarios can madurando a
endosomas tardos.
Tras la liberacin de la cubierta de clatrina, estas vesculas de transporte se
fusionan con los endosomas tardos, y el pH interno
cido hace que las hidrolasas se disocien del receptor de manosa-6-fosfato. Las
hidrolasas son as liberadas en la luz del
endosoma, mientras que los receptores permanecen en la membrana y
finalmente son reciclados al Golgi. Los endosomas tardos
que contienen un complemento completo de hidrolasas cidas, se fusionan con
lisosomas o maduran para convertirse en
lisosomas, que se ocupan de digerir las molculas ingeridas por endocitosis.
Fagocitosis y autofagia
Adems de degradar las molculas englobadas por endocitosis, los lisosomas
digieren el material derivado de otras dos rutas: la
fagocitosis y la autofagia.
Fagocitosis: clulas especializadas ingieren y degradan partculas
grandes. Son ingeridas en vacuolas fagocticas (fagosomas),
que posteriormente se fusionan con los lisosomas. Lisosomas formados de esta
manera: fagolisosomas
Los lisosomas tambin son responsables de la autofagia, el recambio gradual de
los propios componentes de la clula. El primer
paso de la autofagia parece consistir en la formacin de una envoltura de
membrana citoslica alrededor de una pequea porcin
citoplasmtica o un orgnulo interno. A continuacin, la vescula as formada
(un
autofagosoma) se fusiona con un lisosoma y se digieren sus
contenidos.
Captulo 11 Bioenergtica y metabolismo: Mitocondrias y peroxisomas

Las protenas destinadas a las mitocondrias, cloroplastos y peroxisomas, en
lugar de sintetizarse en los ribosomas unidos a
membrana y ser trasladadas al RE, se sintetizan en los ribosomas libres del
citosol y son importadas a sus orgnulos de destino en
forma de cadenas polipeptdicas completas.
MITOCONDRIAS
Generacin de energa metabolica en las clulas eucariotas. Energa til
derivada de la degradacin de los carbohidratos y de los
cidos grasos, convertida en ATP por el proceso de la fosforilacin oxidativa.
La mayora de las protenas mitocondriales son
traducidas en los ribosomas citoplsmicos libres y son importadas al orgnulo
debido a seales directoras especficas.
Contienen su propio ADN, que codifica ARNt, ARNr, y algunas protenas
mitocondriales. Ensamblaje de mitocondrias implica a
protenas de su genoma propio y del genoma nuclear.
Organizacin y funcin de las mitocondrias

Estn rodeadas por un sistema de doble membrana. Membrana mitocondrial
interna y otra externa separadas por un espacio
intermembrana.
Membrana interna: forma numerosos pliegues (crestas) que se
extienden hacia el interior (o matriz) del orgnulo. Es
impermeable a la mayora de los iones y de las molculas pequeas una
propiedad crtica para mantener el gradiente de
protones que dirige la fosforilacin oxidativa.
Membrana externa: permeable a las molculas pequeas. Debido a que
contiene protenas denominadas purinas que forman
canales.
Matriz: contiene el sistema gentico mitocondrial as como las enzimas
responsables de las reacciones centrales del metabolismo
oxidativo.
Respiracin celular (metabolismo de la glucosa): La etapa inicial

(gliclisis) tienen lugar en el citoplasma donde la glucosa es
convertida a piruvato. El piruvato es luego transportado al interior de la
mitocondria, donde su oxidacin completa a CO2
produce la mayor parte de la energa utilizable (ATP). Esto implica la oxidacin
inicial del piruvato a acetil CoA, que
posteriormente es degradado hasta CO2 a travs del ciclo del cido ctrico. La
oxidacin de los cidos grasos tambin produce
acetil CoA, que de forma similar es metabolizado por el ciclo del cido ctrico
en las mitocondras.
La oxidacin del acetil CoA a CO2 est acoplada a la reduccin de NAD+ y
FAD a NADH y FADH2. La mayor parte de la energa
derivada del metabolismo oxidativo es producida por el proceso de
fosforilacin oxidativa que tiene lugar en la membrana
mitocondrial interna.
Las mitocondrias no son orgnulos estticos, sino que se fusionan
continuamente entre s y se dividen en dos.
Sistema gentico de las mitocondrias

El genoma mitocondrial est constituido por molculas circulares de ADN,
presentes en varias copias por orgnulo.
El genoma mitocondrial humano codifica 13 protenas implicadas en el
transporte de electrones y en la fosforilacin oxidativa.
Adems, el ADN mitocondrial humano codifica ARNr 16S y 12S y 22 ARNt
que se requieren para la traduccin de las protenas
codificadas por el genoma del orgnulo. </div></div><div><div> 11
Las mutaciones en un gen de ARNt mitocondrial se asocian con el
sndrome metablico, la condicin humana asociada con la
obesidad y la diabetes.
Internalizacin de protenas y formacin de las mitocondrias

La mayora de los genomas mitocondriales no codifican las protenas
requeridas para la replicacin, transcripcin o traduccin del
ADN. Los genes que codifican las protenas requeridas para la replicacin y
expresin del ADN mitocondrial se encuentran en el
ncleo.
Presecuencias: secuencias amino terminales de la mayora de las
protenas dirigidas a la mitocondria que se escinden por rotura
proteoltica tras entrar en el orgnulo.
El primer paso en la internalizacin de la protena es la unin de estas
presecuencias a receptores en la superficie de la
mitocondria. La cadena polipeptdica se inserta en un complejo protenico que
dirige la translocacin a travs de la membrana
externa (la translocasa de la membrana externa o complejo Tom)
Desde estos receptores, las protenas son transferidas a la
protena del poro Tom40 y son translocadas a travs de la membrana
externa. Las protenas son transferidas a continuacin a un
segundo complejo proteico en la membrana interna (una de dos translocasas
diferentes de la membrana interna o complejos
Tim)
Para ser trasladadas a travs de la membrana mitocondrial, las protenas deben
estar, al menos parcialmente, desplegadas. Por
tanto, la internalizacin de las protenas en las mitocondrias requiere
chaperonas moleculares dems de las protenas de
membrana implicadas en la translocacin.
En el lado citoplasmtico, los miembros de la familia de chaperonas Hsp70
mantienen las protenas parcialmente desplegadas y
las presentan a la translocasa para que puedan ser insertadas en la membrana
mitocondrial. A medida que cruzan la membrana
interna, las cadenas polipeptdicas sin plegar se unen a otro miembro de la
familia Hsp70 para concluir la internalizacin de
protenas. En la mayora de los casos, la presecuencia es entonces escindida por
una peptidasa procesadora de la matriz (MPP) y
la cadena polipeptdica se une a otras chaperonas Hsp70 de la matriz que
facilitan su plegamiento
Estas interacciones de cadena polipeptidicas con chaperonas moleculares
dependen de ATP, la internalizacin de protenas
requiere ATP, adems del potencial elctrico a travs de la membrana interna.
No solo las protenas, sino tambin los fosfolpidos de las membranas
mitocondriales son importadas desde el citosol. En las
clulas animales, la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina se
sintetizan en el RE y se transportan a las mitocondrias mediante
protenas de transferencia de fosfolpidos. El lpido puede transportarse a travs
del ambiente acuoso del citosol, protegido por el
sitio de unin hidrofbico de la protena.
Las mitocondrias sintetizan fosfatidilserina a partir de
fosfatidiletanolamina y adems catalizan la sntesis del fosfolpido poco
frecuente cardiolipina.
MECANISMO DE LA FOSFORILACIN OXIDATIVA

La mayor parte de la energa utilizable obtenida de la degradacin de los
hidratos de carbono o de las grasas deriva de la
fosforilacin oxidativa que tiene lugar en el interior de la mitocondria. La
degradacin de la glucosa mediante la gliclisis y el ciclo
del cido ctrico rinde un total de 4 molculas de ATO, 10 molculas de NADH
y dos molculas de FADH2. Los electrones del NADH
y del FADH2 son transferidos despus al oxgeno molecular, lo cual est
acoplado a la formacin de 32 a 34 molculas adicionales
de ATP mediante la fosforilacin oxidativa
Cadena de transporte de electrones

Durante la fosforilacin oxidativa los electrones derivados del NADH y
FADH2 se combinan con el O2 y la energa liberada de estas
reacciones de oxidacin/reduccin es utilizada para dirigir la sntesis de ATP a
partir del ADP. La transferencia de electrones desde
el NADH al O2 es una reaccin que desprende mucha energa. Para poderse
utilizar, esta energa debe producir gradualmente,
mediante el paso de los electrones a travs de una serie de transportadores que
constituyen la cadena de transporte de
electrones. Estos transportadores estn organizados en cuatro complejos en la
membrana mitocondrial interna
Acoplamiento quimiosmtico
El ATP se genera utilizando la energa almacenada en forma de un gradiente de
protones a travs de las membranas en lugar de
por una transferencia qumica directa de grupos ricos en energa.
Transporte de metabolitos a travs de la membrana interna

El gradiente electroqumico generado por el bombeo de protones proporciona la
energa requerida para el transporte de estas
molculas y de otros metabolitos que se necesitan en las mitocondrias.
Una protena integral de membrana, el transportador de nucletidos de adenina,
que transporta una molcula de ADP al interior
de la mitocondria a cambio de una molcula de ATP transferida desde la
mitocondria al citosol. ATP tiene una carga negativa
mayor que el ADP. Puesto que el gradiente de protones estableces una carga
positiva en el lado citoslico de la membrana, el
intercambio de ATP por ADP es energticamente favorable.
Adems de ADP, la sntesis de ATP en la mitocondria tambin requiere iones
fosfato por lo que tambin debe importarse fosfato
desde el citoplasma. Esto lo realiza otra protena transportadora de membrana,
que importa fosfato y exporta iones hidroxilo.
Este intercambio es elctricamente neutro.
Transporte de piruvato desde el citoplasma: intercambio de piruvato por iones
hidroxilo.
Captulo 12 Citoesqueleto y movimiento celular
Armazn estructural para la clula. Determina la forma celular y la
organizacin general del citoplasma. Adems de desempear
este papel, es responsable de los movimientos de la clula. Transporte interno
de los orgnulos y de otras estructuras (tales como
los cromosomas mitticos) a travs del citoplasma.
Constituido por 3 tipos principales de filamentos: de actina, intermedios y
microtbulos.
ESTRUCTURA Y ORGANIZACIN DE LOS FILAMENTOS DE ACTINA

Actina, polimeriza para formar filamentos de actina (tambin llamados
microfilamentos).
Proporciona un soporte mecnico, determina la forma celular y permite el
movimiento de la superficie celular, lo que permite a
las clulas migrar, engullir partculas y dividirse.
Ensamblaje y desensamblaje de los filamentos de actina

Cada monmero (Actina globular G) tiene sitios de unin que median la
interaccin cabeza con cola con otros dos monmeros de
actina, de tal manera que los monmeros de actina polimerizan para formar
filamentos (actina filamentosa F).
Debido a que todos los monmeros de actina estn orientados en la misma
direccin, los filamentos de actina presentan una
polaridad diferenciada y sus extremos (denominados extremos
protuberantes y extremos puntiagudos). Esta polaridad es
importante tanto para su ensamblaje como para establecer una direccin nica
en el movimiento de la miosina respecto a la
actina.
En soluciones de baja fuerza inica los filamentos de actina se despolimerizan a
monmeros. La actina polimeriza
espontneamente si se aumenta la fuerza inica hasta niveles fisiolgicos.
Nucleacin: polimerizacin de la actina. Los filamentos de actina
crecen por la adicin reversible de monmeros a ambos
extremos. Los monmeros de actina tambin unen ATP, el cual se hidroliza a
ADP tras el ensamblaje del filamento. Aunque el ATP
no es necesario para la polimerizacin, los monmeros de actina que tienen
unido ATP polimerizan ms rpido que aquellos que
tienen unido ADP.
La velocidad a la que los monmeros de actina se incorporan a los filamentos
es proporcional a su concentracin, por lo que hay
una concentracin critica de monmeros de actina a la cual la velocidad de
polimerizacin es igual a la velocidad de disociacin.
Los monmeros y filamentos se encuentran en un equilibrio aparente.
Los monmeros se aaden al extremo de crecimiento rpido (el extremo
protuberante) de cinco a diez veces ms rpido que al
extremo puntiagudo de crecimiento lento.
Debido a que la actina-ATP se disocia con menos facilidad que la actina-ADP,
la concentracin crtica de monmeros que es
necesaria para la polimerizacin de los dos extremos ser diferente, esta
diferencia de lugar al:
Intercambio rotatorio: comportamiento dinmico de los filamentos de
actina
Para que el sistema se encuentre en un estado de equilibrio general, la
concentracin de monmeros de actina libres debe ser
intermedia entre las concentraciones crticas requeridas para la polimerizacin
de los extremos protuberantes y puntiagudos de
los filamentos de actina. Existe una perdida neta de monmeros del extremo
puntiagudo, que se compensa con una adicin neta
al extremo protuberante. El intercambio rotatorio requiere ATP, polimerizando
la actina-ATP en el extremo protuberante de los
filamentos mientras que la actina-ADP se disocia del extremo puntiagudo.
Un frmaco: Las citocalasinas se unen a los extremos protuberantes de los
filamentos y bloquean su elongacin. Esto provoca
cambios en la forma de la clula as como la inhibicin de algunos tipos de
movimientos celulares.
Otro frmaco: la faloidina, se une fuertemente a los filamentos de actina y evita
su disociacin en molculas individuales de
actina.
El ensamblaje y desensamblaje de los filamentos de actina en el interior celular
est regulado por un grupo diverso de protenas
de unin a actina.
Formina y el complejo Arp2/3: determinan donde se forman
los filamentos en el interior celular al facilitar su nucleacin. Nuclean
los monmeros iniciales de actina como, a continuacin, se desplazan a lo largo
del filamento en crecimiento, aadiendo
monmeros nuevos en el extremo protuberante.
Tropomiosina: estabiliza los filamentos de actina
ADF/Cofilina: remodelacin de los filamentos. Estas protenas
favorecen la tasa de disociacin de los monmeros de actina/ADP
del extremo puntiagudo. Tambin es capaz de escindir filamentos de actina.
Permanece unida a los monmeros de actina
despus del desensamblaje de los filamentos y los secuestra en la forma unida a
ADP, impidiendo su reincorporacin.
Profilina: puede revertir el efecto de la cofilina y estimular la
incorporacin de monmeros de actina en filamentos. Acta
estimulando el intercambio de ADP por ATP y disociando los monmeros de
actina/ATP de la cofilina.
La cofilina, profilina y el complejo Arp2/3 estn controlados por una variedad
de mecanismos sealizadores celulares
Proteinas de unin a actina:

Papel en la clula Protenas representativas
Iniciacin y polimerizacin de filamentos Arp2/3, formina
Estabilizacin de filamentos Nebulina, tropomiosina
Formacin de enlaces cruzados de filament1os -actinina, filamina,
fimbrina, villina
Caperuzas CapZ, tropomodulina
Escisin/despolimerizacin de filamentos ADF/cofilina, gelsolina,
limosina
Unin de monmeros Profilina, twinfilina
Unin de filamentos de actina a protenas Distrofina, espectrina, talina,
vinculina

Organizacin de los filamentos de actina
Dos tipos generales de estructuras: Haces de actina y redes de actina, que
desempean papeles distintos en la clula. Haces: los
filamentos de actina se unen por puentes cruzados y se disponen en estructuras
paralelas estrechamente agrupadas. Las
protenas que entrelazan los filamentos de actina en haces (llamadas protenas
formadoras de haces de actina) suelen ser
pequeas protenas rgidas que fuerzan a los filamentos a alinearse
estrechamente unos con otros. Existen dos tipos de haces de
actina distintos tanto estructural como funcionalmente:
o El primer tipo de haz, que contiene filamentos de actina
estrechamente agrupados, alineados en paralelo, sostiene a las
proyecciones de la membrana plasmtica tales como las microvellosidades. En
estos haces todos los filamentos tienen la
misma polaridad, con sus extremos protuberantes adyacentes a la membrana
plasmtica. Un ejemplo de protena
formadora de haces es la fimbrina.
o El segundo tipo de haz de actina se compone de filamentos que estn
mas espaciados y que son capaces de contraerse,
tales como los haces de actina del anillo contrctil que divide a las clulas en
dos tras la mitosis (haces contrctiles).
Proteina de entrecruzamiento: -actinina
La mayor separacin entre los filamentos permite a la protena motora miosina
interaccionar con los filamentos de actina
en estos haces, permitiendo su contraccin.
Redes: se unen por puentes cruzados con una disposicin
ortogonal ms holgada. Todas las protenas de unin a la actina
relacionadas con los puentes cruzados contienen al menos dos dominios de
unin a la actina, lo que les permite fijar y entrecruzar
dos filamentos de actina diferentes. Las protenas que organizan los filamentos
de actina en redes tienden a ser protenas largas y
flexibles. En las redes los filamentos de actina se mantienen unidos mediante
protenas de unin a la actina de gran tamao,
como la filamina. Dicha red subyace la membrana plasmtica y es un
soporte estructural de la superficie de la clula.
Asociacin de los filamentos de actina con la membrana plasmtica

Cortex celular: En la periferia, esta red de filamentos de actina y de
protenas de unin a la actina determina la forma de la clula y
esta implicada en el movimiento de la misma.
Eritrocitos: ni nucleo ni orgnulos internos. Carecen de microtbulos y
filamentos intermedios, por lo que el citoesqueleto cortical
es el determinante principal de su morfologa caracterstica en forma de discos
bicncavos.
La principal protena que proporciona la base estructural del citoesqueleto
cortical en los eritrocitos es la protena de unin a la
actina, espectrina, relacionada con la filamina. El principal nexo entre
la red espectrina-actina es la anquirina, que se une tanto a
la espectrina como al dominio citoplasmtico de una protena transmembrana
abundante denomindada banda 3. Un nexo
adicional entre la red espectrina-actina y la membrana plasmtica es la
protena 4.1 que reconoce a la red y a la membrana (por la
glicoforina: protena transmembrana)
Otros tipos de clulas contienen uniones entre el citoesqueleto cortical y la
membrana plasmtica son similares a las de los
eritrocitos. La espectrina no-eritroide se denomina fodrina, la anquirina
y la protena 4.1 se expresan en una gran variedad de
tipos celulares.
Otro miembro de protenas relacionadas con espectrina es la distrofina:
forma dimeros que fijan los filamentos de actina a las
protenas transmembrana de la membrana plasmtica de la clula muscular.
Estas protenas transmembrana a su vez fijan el
citoesqueleto a la matriz extracelular, lo que desempea un papel importante en
mantener la estabilidad celular durante la
contraccin muscular.
La mayora de las clulas (a diferencia de los eritrocitos) establecen contactos
con clulas adyacentes, estas regiones tambin
sirven como puntos de unin para los haces de filamentos de actina que anclan
el citoesqueleto a las zonas de contacto celular.
Estas uniones son evidentes en los fibroblastos en cultivo que se unen a la placa
de cultivo mediante la unin a la matriz
extracelular de unas protenas transmembrana (denominadas
integrinas).
Los sitios de anclaje son regiones discretas (llamadas adhesiones
focales) que tambin sirven como sitios de sujecin para unos
haces de filamentos de actina de gran tamao denominados fibras de
estrs. Las fibras de estrs , entrelazados por -actinina y
estabilizados mediante tropomiosina, que anclan a la clula y ejercen tensin
sobre el sustrato. Estn unidas a la membrana
plasmtica en las adhesiones focales a travs de la integrina. Pueden estar
mediadas por otras protenas, incluyendo la talina y la
vinculina.
El citoesqueleto de actina se encuentra anclado de forma similar a regiones de
contacto clula-clula denominadas uniones de
adherencia. En las capas de clulas epiteliales estas uniones forman una
estructura continua (denominada cinturn de adhesin).
El contacto entre las clulas en las uniones de adherencia esta mediado por
protenas transmembrana llamadas cadherinas, que
forman un complejo con las protenas citoplasmticas denominadas
cateninas, que anclan los filamentos de actina en la
membrana plasmtica
Protuberancias de la superficie celular

Las protuberancias de la superficie celular basadas en la actina mejor
caracterizadas son las microvellosidades (para la
absorcin).
Unas formas especializadas de microvellosidades, los esterocilios
(responsables de la audicin)
Los filamentos de estos haces estn entrelazados en parte por fimbrina. Sin
embargo, la protena formadora de haces de actina
ms importante en las microvellosidades intestinales es la villina.
Los haces de actina de las microvellosidades se encuentran unidos a la
membrana plasmtica a travs de brazos laterales
constituidos por la protena fijadora de calcio calmodulina en asociacin con la
miosina I.
En su base, los haces de actina estan anclados en una regin rica en espectrina
de la corteza de actina llamada la red terminal, que
entrelaza y estabiliza las microvellosidades.
Pseudpodos: extensiones de filamentos de actina entrelazados en una
red tridimensional, responsables de la fagocitosis y del
movimiento de las amebas sobre una superficie.
Lamelipodios: extensiones del borde apical de los fibroblastos que
contienen una red de filamentos de actina.
Microespinas o filopodios sustentadas por haces de actina
ACTINA, MIOSINA Y MOVIMIENTO CELULAR

La miosina es el prototipo de motor molecular. Una protena que convierte
energa qumica en forma de ATP en energa
mecnica, generando de esta manera fuerza y movimiento. Las interacciones
entre la actina y la miosina son las responsables no
solo de la contraccin muscular sino tambin de diversos tipos de movimientos
de las clulas nos musculares, incluyendo la
divisin celular
Contraccin muscular
Ver resumen de histo.
Asociaciones contrctiles de actina y miosina en clulas no musculares

Los filamentos de actina en estos ensamblajes contrctiles estn intercalados
con filamentos bipolares de miosina II, los cuales
producen la contraccin deslizando los filamentos de actina uno sobre otro. Los
filamentos de actina en los haces contrctiles de
las clulas no musculares tambin estn asociados a la tropomiosina, que
facilita su interaccin con la miosina II.
Dos ejemplos de asociaciones contrctiles en clulas musculares: fibras de
estrs y cinturones de adhesin. La contraccin de las
fibras de estrs genera tensin a lo largo de la clula, permitiendo a la clula
tirar del sustrato al que esta anclada. La contraccin
de los cinturones de adhesin altera la forma de las capas de la clulas
epiteliales.
El ejemplo ms notorio lo proporciona la citocinesis, divisin de una clula en
dos tras la mitosis, un anillo contrctil formado por
filamentos de actina y de miosina II. El grosor del anillo contrctil permanece
constante segn se contrae, lo que implica que los
filamentos de actina se desensamblan a medida que avanza la contraccin. Tras
la divisin celular el anillo se disgrega por
completo.
En las clulas no musculares y en el msculo liso la contraccin se regula
principalmente por la fosforilacin de una de las cadenas
ligeras de la miosina, denominada cadena ligera reguladora.
La enzima que cataliza esta fosforilacin, denominada quinasa de la cadena
ligera de la miosina, est regulada por la asociacin
con la protena de unin de Ca calmodulina. El aumento del Ca citoslico
promueve la unin de la calmodulina a la quinasa, lo que
origina la fosforilacin de la cadena ligera reguladora de la miosina.
Miosinas no musculares
Estas miosinas no poseen colas por lo que no forman filamentos y no estn
implicadas en la contraccin. Pueden estar implicadas
en otros tipos de movimientos celulares, tales como el transporte de vesculas
de membrana y orgnulos a lo largo de los
filamentos de actina, la fagocitosis y la extensin de los pseudpodos en las
amebas
Formacin de extensiones y movimiento celular

El movimiento de las clulas sobre una superficie representa una forma bsica
de locomocin celular. Todo este tipo de
movimientos esta basado en especializaciones locales y extensiones de la
membrana plasmtica dirigidas por las propiedades
dinmicas del citoesqueleto de actina.
El movimiento celular o la extensin de procesos celulares largos, implica un
ciclo coordinado de movimientos. En primer lugar,
las clulas deben desarrollar una polaridad. En segundo lugar, las extensiones
como pseudpodos, lamelipodio o filopodios
deben extender para extender para establecer un frente de avance de la clula.
Estas extensiones deben a continuacin adherirse
al sustrato sobre el que se desplaza la clula. Finalmente, el frente de arrastre de
las clulas debe disociarse del sustrato y
retraerse hacia el cuerpo celular. Una variedad de experimentos indican que la
extensin del frente de avance implica la
ramificacin y polimerizacin de los filamentos de actina.
El complejo WASP/Scar activa al complejo Arp2/3 que a su vez inicia ramas de
los filamentos de actina cerca de los extremos
protuberantes, incrementando as el numero de extremos protuberantes en
crecimiento que son capaces de empujar la
membrana celular. A medida que los extremos protuberantes de los filamentos
de actina en el frente de avance se ramifican y
crecen, los extremos puntiagudos de los filamentos son desensablados
activamente por accin de la ADF/cofilina. Los
monmeros de ADP-actina se transportan hacia los extremos protuberantes en
crecimiento por accin de la twinfilina y se
reactivan a travs del intercambio de ADP/ATP mediado por la profilina
La regulacin de estos proceso implica a las protenas de bajo peso molecular
de unin a GTP de la familia Rho.
La adhesin celular a la superficie requiere una reconstruccin del sustrato
celular o de adhesin clula-clula. Para las clulas con
un movimiento lento, la adhesin implica la formacin de adhesiones focales.
Entre las protenas mercanca enviadas a la
extensin celular en crecimiento por los filamentos de actina y los
microtbulos, se encuentran las protenas empaquetadoras de
actina., adems protenas de adhesin focal, como la talina y la vinculina. Las
protenas de los filamentos intermedios tambin son
transportadas hacia el frente. </div></div><div><div> 15
El estadio final en la migracin celular, retraccin del extremo de
arrastre, implica la accin de las protenas de bajo peso
molecular de unin a GTP de la familia ARF y familias Rho que regulan la
degradacin de las adhesiones focales existentes y
estimulan la endocitosis de la membrana plasmtica en el extremo de arrastre
de la clula. El deslizamiento de microfilamentos
en los paquetes de actina y las fibras de estrs conectados con las nuevas
adhesiones focales en el frente de avance, mediado por
miosina II, genera la fuerza necesaria para arrastrar el extremo de arrastre de la
clula hacia delante.
FILAMENTOS INTERMEDIOS
Protenas de los filamentos intermedios

Estn compuestos por diversas protenas que se expresan en distintos tipos de
clulas. Ms de 65 protenas diferentes de
filamentos intermedios han sido identificadas y clasificadas en 6 grupos en
funcin de las similitudes entre sus secuencias de
aminocidos.
Tipo I y II son dos grupos de queratinas que se expresan en las clulas
epitelilaes. Queratina cida (tipo I), queratina
neutra/bsica (tipo II) que copolimerizan para formar filamentos.
Tipo III: incluyen a la vimentina que se encuentra en
fibroblastos, clulas de musculo liso, glbulos blancos. Otra protena es la
desmina en clulas musculares. Otra protena de este tipo se expresa en
clulas gliales. Una cuarta protena en neuronas del
sistema nervioso perifrico
Tipo IV: incluyen 3 proteinas de neurofilamentos (NF-L / NF-M /
NF-H light, medium, heavy), abundan principalmente en los
axones de las neuronas motoras y juega un papel critico en el sostn de estas
prolongaciones largas y delgadas. Otra protena es
la -internexina esta en la etapa anterior del desarrollo neuronal.
Tipo V: son las lminas nucleares, son componentes del
nucleo, sobre la que se asienta la envoltura nuclear.
Tipo VI: las nestinas se expresan durante el desarrollo
embrionario en diversos tipos de clulas madre. Solo polimerizan si estn
presentes en la clula otros filamentos intermedios.
El dominio central en -helice juega un papel fundamental en el ensamblaje de
los filamentos, mientras que los dominios variable
de la cabeza y la cola presumiblemente determinan las funciones especficas de
las diferentes protenas de los filamentos
intermedios.
Ensamblaje de los filamentos intermedios

Formacin de dmeros en los cuales los dominios de eje central de dos cadenas
polipeptdicas estn enrollados uno alrededor del
otro. Los dmeros entonces se asocian de un modo escalonado antiparalelo para
formar tetrmeros que se ensamblan extremo
con extremo para formar protofilamentos. Luego interaccin de
aproximadamente 8 protofilamentos enrollados entre s en una
estructura similar a una cuerda.
Ambos extremos de los filamentos intermedios son equivalentes por lo tanto
son apolares.
Organizacin intracelular de los filamentos intermedios

Extendindose a partir de un anillo que rodea al nucleo hasta la membrana
plasmtica, tanto los filamentos de queratina como
los de vimentina tienen la funcin de posicionar y anclar el nucleo dentro de la
clula.
Los filamentos intermedios proporcionan un andamiaje que integra a los
componentes del citoesqueleto y organiza la estructura
interna de la clula.
Los filamentos de queratina de las clulas epiteliales estn fuertemente
anclados a la membrana plasmtica en dos reas
especializadas de contacto celular, los desmosomas y hemidesmosomas.
Desmosomas: son uniones entre clulas adyacentes mediados por
protenas transmembrana relacionadas con las cadherinas
(desmogleina y desmocolina). En su lado citoplasmtico, los desmosomas
se asocian con una placa densa caracterstica de
protenas intracelulares, a la que se anclan los filamentos de queratina. Estos
anclajes estn mediados por la desmoplaquina
(miembro de la familia plaquina).
Hemidesmosomas: son uniones en la que los filamentos de queratina
se unen a las integrinas a travs de otros miembros de la
familia de las plaquinas.
Por lo tanto, los desmosomas y hemidesmosomas unen los filamentos
intermedios a regiones de contacto clula-clula o clula-
sustrato.
Funciones de las queratinas y neurofilamentos: enfermedades de la piel y

sistema nervioso
Si falla la queratina: apollas en piel
Si falla neurofilamento: esclerosis ELLA (Stephen hawlkins)
MICROTBULOS
Varilas rgidas y huecas. Son estructuras dinmicas que estn continuamente
ensamblndose y desensamblndose. Interviene en
la forma celular y en diversos movimientos celulares incluyendo la locomocin,
el transporte intracelular de orgnulos y la
separacin de los cromosomas durante la mitosis.
Estructura y organizacin dinmica de los microtbulos

Se componen de un nico tipo de protena globular, denominada
tubulina: es un dmero constituido por dos polipptidos -
tubulina y -tubulina. Un tercer tipo de tubulina (-tubulina) se
localiza especficamente en el centrosoma. </div></div><div><div>
16
13 protofilamentos lineares ensamblados alrededor de un centro hueco.
Los protofilamentos son un conjunto de dmero de
tubulina dispuestos cabeza con cola, se disponen en paralelo.
Son estructuras polares con dos extremos diferenciados: un extremo mas de
crecimiento rpido y un extremo menos de
crecimiento lento.
GTP unido a -tubulina se hidroliza a GDP durante o justo despus de la
polimerizacin, lo que favorece la despolimerizacin lo
que conduce a una inestabilidad dinmica de los microtubulos
Los microtbulos sufren intercambio rotatorio, donde las molculas de tubulina
unidas a GTP se liberan continuamente del
extremo menos y son reemplazadas por la adicin de molculas de tubulina
unidas a GTP al extremo mas del mismo
microtubulo.
Los microtbulos alteran entre ciclos de crecimiento y de acortamiento. Esta
rpida renovacin es importante para el renovado
del citoesqueleto durante la mitosis.
Ensamblaje de microtbulos
Los microtbulos se extienden hacia fuera desde el centrosoma, que se localiza
junto al ncleo. Durante la mitosis se extienden a
partir de centrosomas duplicados para formar el huso mittico, responsable de
la segregacin y distribucin de los cromosomas a
las clulas hijas. Las clulas vegetales no poseen un centrosoma organizado.
El centrosoma es un centro organizador de microtbulos al que se unen los
extremos menos de estos. Sirve como un lugar de
inicio del ensamblaje de los microtbulos. Los cuales crecen por la adicin de
tubulina a sus extremos mas.
La -tubulina est asociada con ocho o ms protenas diferentes con una
estructura en forma de anillo denominado complejo del
anillo de -tubulina.
Una vez ensamblados, los microtbulos pueden ser liberados del centro
organizador para organizarse en otro lugar de la clula.
Las clulas pueden iniciar los microtbulos en ausencia de un centrosoma.
Los centrosomas en clulas animales esta constituido por un par de centriolos,
orientados perpendicularmente entre s, rodeados
por un material pericentriolar amorfo. Los centriolos son estructuras cilndricas
constituidas por nueve tripletes de microtbulos.
(9+0)
Organizacin de los microtbulos en el interior celular

La estabilidad de los microtbulos se modifica a travs de modificaciones post
traduccionales amplias de la tubulina y por la
interaccin de los microtbulos con protenas asociadas a microtbulos
(MAP). Algunas MAP estabilizan a los microtbulos
mediante la adicin de caperuzas en sus extremos, otras provocan el
desensamblaje de los microtbulos, ya sea por medio de su
escisin o por aumento de la tasa de despolimerizacin de tubulina en sus
extremos. Varias MAP se unen a la tubulina/GTP y
actan dirigiendo a los microtbulos en crecimiento hacia localizaciones
celulares especficas, como la membrana plasmtica. Hay
distintas MAP que varan su funcin: MAP-1, MAP-2, tau (aisalda en
neuronas) y MAP-4.
En los axones, todos los microtbulos estn orientados con sus extremos
positivos hacia el exterior celular. Los extremos
negativos en los axones no estn anclados en el centrosoma, sino que ambos
extremos terminan en el citoplasma del axn. En las
dendritas, los microtbulos estn orientados en ambas direcciones.
Los axones contienen protenas tau, pero no MAP-2, mientras que las
dendritas contienen MAP-2, pero no tau.
MOTORES MICROTUBULARES Y MOVIMIENTOS

Los microtbulos son responsables de diversos movimientos celulares,
incluyendo el transporte intracelular y el posicionamiento
de las vesculas de membrana y de los orgnulos, la protrusin de los axones de
las neuronas, la separacin de los cromosomas en
la mitosis y el batir de los cilios y flagelos.
Quinesinas y dineinas: protenas motoras que utilizan energa derivada
de la hidrlisis de ATP para producir fuerza y movimiento.
Responsables de impulsar los diversos movimientos en los que participan los
microtbulos.
Identificacin de las protenas motoras microtubulares

Las quinesinas y dineinas se mueven a lo largo de los microtbulos en
direcciones opuestas (dime - , quireme +). El desarrollo
para las protenas motoras citoplasmticas se baso en la utilizacin de la
microscopia video-amplificada.
La MAP-IC est relacionada con la dinena aislada a partir de los cilios por lo
que la MAP-IC se denomina dinena citoplasmtica.
La quinesina I es una molcula constituida por dos cadenas pesadas y dos
cadenas ligeras. Los dominios de cabeza globular
amino-terminales de las cadenas pesadas son los dominios motores de la
molcula: se unen tanto a los microtbulos como al ATP,
cuya hidrlisis proporciona la energa necesaria para el movimiento.
La zona de la cola de la molcula de quinesina esta constituida por las cadenas
ligeras unidas a los dominios carboxilo-terminales
de las cadenas pesadas. Esta regin de la quinesina es la responsable de la unin
a otros componentes celulares que se
transportan a lo largo de los microtbulos.
La dinena citoplsmica est constituida por dos o tres cadenas pesadas unidas
con un nmero variable de polipptidos ligeros e
intermedios. Las cadenas pesadas forman dominios globulares motores de
unin a ATP. La porcin basal de la molcula, que
incluye las cadenas ligeras e intermedias, se une a otras estructuras
subcelulares, como orgnulos y vesculas. En muchas
situaciones la dinena citoplasmica actua junto con una protena denominada
dinactina.
Las quinesisnas que se dirigen al extremo positivo poseen dominios motores N-
terminales, las quinesinas que se dirigen al
extremo negativo poseen dominios motores C-terminales y aquellas que no se
desplazan a lo largo de los microtbulos poseen
dominios motores en el centro de la cadena pesada.
Transporte de mercancas y organizacin intracelular
Adems de transportar vesculas de membrana en las vas endociticas y
secretoras, los microtbulos y protenas motoras
asociadas posicionan los orgnulos encerrados por membranas (como RE,
Golgi, lisosomas y mitocondrias)
Cilios y flagelos
Los cilios y flagelos son prolongaciones de la membrana plasmtica
constituidas por microtbulos, responsables del movimiento
de varios tipos de clulas eucariotas.
Los cilios baten en un movimiento coordinado de atrs hacia delante, de tal
manera que la clula se desplaza a travs de un fluido
o bien el fluido se desplaza sobre la superficie celular.
Los flagelos se diferencian de los cilios en su longitud (mas grandes) y en su
tipo de batido, que es ondulatorio, Las clulas
generalmente tienen solamente uno o dos flagelos, que son los responsables de
la locomocin de varios tipos de protozoos y de
los espermatozoides.
La estructura fundamental tanto de los cilios como de los flagelos es el
axonema, que esta constituido por microtbulos y sus
protenas asociadas. Los microtbulos se disponen en 9+2 en el que un par
central de microtbulos se encuentra rodeado por
nueve dobletes de microtbulos exteriores. Los dos microtbulos fusionados de
cada doblete exterior son distintos: uno
(denominado el tbulo A) es un microtubulo completo constituido por 13
protofilamentos; el otro (el tbulo B) esta incompleto,
constituido por 10 u 11 protofilamentos unidos al tbulo A. Los dobletes
exteriores de microtbulos se conectan al par central
mediante espinas radiales y entre si mediante puentes formados por una
protena denominada nexina. Ademas, a cada tbulo A
estn unidos dos brazos de dinena y es la actividad motora de estas dineinas
axonemicas la que dirige el batido de los cilios y
flagelos.
Los extremos menos de los microtbulos de los cilios y flagelos estn unidos
a un cuerpo basal que contiene nueve tripletes de
microtbulos. Los cuerpos basales sirven para iniciar el crecimiento de los
microtbulos del axonema, adems de anclar a cilio y
flagelos a la superficie de la clula.
Los movimientos de los cilios y flagelos se producen por el deslizamiento de
los dobletes externos de microtbulos uno respecto
a otro, impulsados por la actividad motora de la dinena axonemica. La base de
la dinena se une a los tubulos A mientras que los
grupos de cabeza de la dinena se unen a los tubulos B de los dobletes
adyacentes. El movimiento del grupo de cabezas de la
dinena hacia el extremo menos provoca que el tbulo A de un doblete se
deslice hacia el extremo basal del tbulo B
adyacente. Debido a que los dobletes de microtbulos en un axonema estn
unidos por puentes de nexinam el deslizamiento de
un doblete sobre otro hace que se doblen, lo que constituye la base del
movimiento de batidos de cilios y flagelos.
Reorganizacin de los microtbulos durante la mitosis

El conjunto de microtbulos presente en las clulas interfsicas se disgrega y
las subunidades libres de tubulina se reensamblan
para formar el huso mittico, responsable de la segregacin de los cromosmas
hijos. Esta reestructuracin del citoesqueleto de
microtbulos es dirigida por la duplicacin del centrosoma para formar dos
centros organizadores de microtbulos, separados en
polos opuestos del huso mittico.
Estos microtbulos son de 3 tipos (2 de los 3 componen el huso mittico):
Los microtbulos cinetocricos se unen a los cromosomas condensados de las
clulas mitticas en sus centrmeros, que estn
asociados con protenas especificas para formar el cinetocoro.
Tambin se encuentran, emanando de los centrosomas los microtbulos
cromosmicos que conectan con los extremos de los
cromosomas va la cromoquinesina.
El tercer tipo, microtbulos polares que se encuentran en el huso mittico no se
unen a los cromosomas. Emanan desde los dos
centrosomas y se estabilizan al solaparse uno sobre otro en el centro de la
clula.
Los microtbulos astrales se extienden desde los centrosomas hacia la periferia
de la clula con sus extremos mas libres.
Captulo 13 Membrana plasmtica


ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA PLASMTICA
Bicapa lipdica
Capa externa: fosfatidilcolina y esfingomielina
Capa interna: fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina
Un 5to fosfolpido: el fosfatidilinositol para la endocitosis, uniones
celulares y sealizacin celular
Adems contiene glicolpidos y colesterol
Debido a que el interior de la bicapa hay cidos grasos hidrofbicos, la
membrana es impermeable a molculas hidrosolubles.
Los cidos grasos tienen enlaces dobles que introducen codos en las cadenas
hidrocarbonadas por lo que la membrana es ligera y
flexible. Tanto fosfolpidos como protenas difunden lateralmente dentro de la
membrana.
El colesterol se inserta dentro de la bicapa de fosfolpidos con sus grupos
polares hidroxilo prximos a las cabezas de los
fosfolpidos. Dependiendo de la temperatura, el colesterol tiene efectos
diferentes sobre la fluidez de la membrana. A
temperaturas altas, disminuye la fluidez de la parte externa de la membrana y
reduce su permeabilidad a las molculas pequeas.
A bajas temperaturas, el efecto puesto.
Las clulas bacterianas y vegetales carecen de colesterol pero tienen esteroles o
lpidos similares a stos.
El colesterol y los enfingolpidos (ensfingomielina y
glicolpidos) se agregan a placas semislidas: balsas lipdicas, donde
abudan
las protenas ancladas a GPI. </div></div><div><div> 18

Proteinas de membrana
Membrana plasmtica: 50% de lpidos y 50% de protenas en peso. Se la
considera como un modelo de mosaico fluido: fluidos
bidimensionales en los que las protenas se insertan dentro de bicapas lipdicas.
Proteinas perifricas e integrales de membrana:
Proteinas perifricas: se disociaban de la membrana tras el tratamiento
con agentes polares que no rompen la bicapa
fosfolipidica. Estas protenas no se insertan en el interior hidrofbico de la
bicapa lipdica. Interacciones protena-protena, que
implican enlaces inicos, que se ven afectados por el pH extremo o la alta
salinidad.
Protenas integales de membrana: solamente pueden ser liberadas
mediante tratamientos que rompan la bicapa fosfolipidica.
Los agentes ms comunes utilizados para la solubilizacin de las protenas
integrales de membrana son los detergentes:
molculas pequeas anfipticas que contienen tanto grupos hidrofbicos como
hidrofilicos. Las porciones hidrofbicas de los
detergentes desplazan los lpidos de membrana y se unen a las porciones
hidrofbicas de las protenas integrales de membrana.
Muchas protenas integrales son protenas transmembrana, que
atraviesan la bicapa lipdica con partes expuestas a ambos lados
de la membrana.
La mayora de las protenas transmembrana de la membrana plasmtica son
glicoprotenas con sus oligosacridos expuestos en
la superficie de la clula.
Hay cerca de una docena de protenas principales. La mayor parte de stas son
protenas perifricas identificadas como
componentes del citoesqueleto cortical que determina la forma celular. Por
ejemplo, la ms abundante de los globujos rojos es la
espectrina. Otras son la actina, la anquirina y la banda 4.1. La anquirina es la
principal puente de unin entre la membrana
plasmtica y el citoesqueleto.
Proteinas integrales de los globulos rojos: Glicoforina (se desconoce su funcin
exacta) y banda 3 (transportador aninico
responsable del transporte de iones bicarbonato y cloruro a travs de la
membrana del glbulo rojo)
Las protenas transmembrana atraviesan la membrana mediante regiones de -
helice, esto no siempre es as. Una excepcin son
las porinas, una clase de protenas que forman canales en las membranas
externas de algunas bateras. Muchas bateras,
incluyendo E. coli, tienen un sistema doble de membranas en el que la
membrana plasmtica (o membrana interna) se encuentra
rodeada por la pared celular y por una membrana externa diferenciada. La
membrana externa es muy permeable a los iones y a
las molculas pequeas polares debido a las porinas. Tambin se encuentran
protenas relacionadas con las porinas bacterianas
en las membranas externas de las mitocondrias y de los cloroplastos
Algunas porinas estn presentes en la membrana de forma de monmeros,
mientras que otras se asocian para formar
multimeros estables, formando mltiples canales a travs de los cuales pueden
difundir molculas polares a travs de la
membrana.
A diferencia de las protenas transmembrana, otros tipos de protenas se unen a
la membrana plasmtica por uniones covalentes
a lpidos o glicolpidos. Una clase de estas protenas se unen a la capa externa
de la membrana plasmtica mediante anclajes de
glicosilfosfatidilinositol (GPI)
El fragmento transmembrana se escinde cuando se aade el anclaje de GPI, por
lo que estas protenas permanecen unidas a la
membrana solamente por el glicolpido.
Otras protenas se unen a la capa interna de la membrana plasmtica a travs de
lpidos asociados por enlaces covalentes.
Movilidad de las protenas de la membrana

Tanto las protenas como los lpidos son capaces de difundirse lateralmente a
travs de la membrana.
No todas las protenas son capaces de difundir libremente, algunas se
encuentran restringidas por su asociacin con el
citoesqueleto. Por ej. Una fraccin de la banda 3 en la membrana de los
glbulos rojos est inmovilizada debido a su unin con la
anquirina y la espectrina.
En otros casos, la movilidad de las protenas de membrana puede estar
restringida por su asociacin con otras protenas de
membrana, con protenas de la superficie de clulas adyacentes o con la matriz
extracelular.
Para mantener estas funciones diferenciadas, la movilidad de las protenas de
membrana plasmtica debe estar restringida a los
dominios pertinentes de la superficie celular. Las protenas son capaces de
difundir tanto dentro del dominio apical como del
basolateral de la membrana plasmtica pero no son capaces de cruzar de un
dominio a otro.
Las protenas ancladas a GPI se agrupan en balsas lipdicas, en las que
abundan la esfingomielina, los glicolpidos y el colesterol.
Varios tipos de protenas de membrana entran y salen de las balsas, lo que
facilita la agrupacin de estas protenas para procesos
como el movimiento o la sealizacin celular. Las balsas lipdicas pueden
estabilizarse mediante interacciones con el
citoesqueleto a travs de protenas perifricas de membrana, como
caveolina, que se asocia a un subtipo de basas lipdicas
conocidas como caveolas (estas intervienen en la endocitosis)
Glicocalix
Las porciones extracelulares de las protenas de la membrana plasmtica
generalmente se encuentran glicosiladas. Las fracciones
hidrocarbonadas de los glicolipidos se exponen en la cara externa de la
membrana plasmtica. Como consecuencia, la superficie
de la clula esta cubierta de un manto de carbohidratos, conocido como el
glicoclix, constituido por los oligosacridos de los
glicolipidos y de las glicoprotenas transmembrana.
Protege a la superficie celular frente al estrs inico y mecnico, adems de
crear una barrera frente a microorganismos
invasores. Adems, los oligosacridos del glicoclix participan como
marcadores de varios tipos de interacciones clula-clula.
Agregado mio: cuando al fosfolpido se le une hdc se lo llama glicolpido
(pierde su grupo fosfato?)
TRANSPORTE DE MOLCULAS PEQUEAS
Son las protenas de transporte especficas (protenas transportadoras carriers y
las protenas de canal) las responsables del
trnsito selectivo de las molculas pequeas a travs de la membrana,
permitiendo a la clula controlar la composicin de su
citoplasma.
Difusin pasiva
Un molcula se disuelve en la bicapa fosfolipidica, difunde a travs de ella y
despus se disuelve en la solucin acuosa al otro lado
de la membrana. No interviene ninguna protena de membrana y la direccin
del transporte viene determinada simplemente por
las concentraciones relativas de la molcula dentro y fuera de la clula. El flujo
se produce a favor de su gradiente de
concentracin. Es un proceso no selectivo. Slo las molculas pequeas y
relativamente hidrofbicas son capaces de difundir a
travs de la bicapa fosfolipidica a una velocidad significativa. Las molculas
polares grandes no cargadas (como glucosa) son
incapaces de atravesar la membrana plasmtica por difusin pasiva, al igual que
tampoco lo pueden hacer las molculas cargadas,
independientemente del tamao.
Difusin facilitada y protenas transportadoras
El movimiento de las molculas en la direccin determinada por sus
concentraciones. No interviene ninguna fuente de energa
externa. Se desplazan por sus gradientes de concentracin y en el caso de las
molculas cargadas, por el potencial elctrico. Las
molculas transportadas no se disuelven en la bicapa fosfolipidica. En su lugar,
su transito viene mediado por protenas que
permiten a las molculas transportadas atravesar la membrana sin interaccionar
directamente con su interior hidrofbico.
Permite molculas cargadas y a las polares atravesar la membrana.
Dos clases de protenas intervienen: transportadoras y de canal. Las protenas
transportadoras se unen a las molculas
especficas que han de ser transportadas. Despus sufren un cambio
conformacional que permite que la molcula pase. Las
protenas de canal forman poros abiertos. Las protenas transportadoras
difunden azcares, aminocidos y nuclesidos. El
transportador de la glucosa funciona alternando entre dos conformaciones.
Hay concentraciones de glucosa extracelulares ms altas que las existentes en el
interior de la clula, por lo que la difusin
facilitada da lugar a un flujo neto de la glucosa hacia el interior.
Sin embargo, debido a que los cambios conformacionales en el transportador de
glucosa son reversibles, la glucosa puede ser
transportada en la direccin opuesta.
Canales inicos
Un grupo de protenas de canal descritas anteriormente son las porinas, que
permiten el libre trnsito de iones y molculas
polares pequeas a travs de las membranas externas de las bacterias. Las
protenas de canal tambin permiten el paso de
molculas entre las clulas conectadas entre si mediantes uniones de tipo gap.
En clulas que necesitan mucho agua hay canales llamados acuaporinas donde
el agua pasa por difusin pasiva.
Las protenas de canal mejor caracterizadas son los canales inicos, que
intervienen en el trnsito de los iones a travs de la
membrana plasmtica. El transporte a travs de los canales es extremadamente
rpido. Son altamente selectivos debido a que el
estrecho poro del canal restringe el paso a aquellos iones de un tamao y carga
apropiados. La apertura de los canales inicos
viene regulada por puertas que se abren de forma transitoria en respuesta a
estmulos especficos. Algunos canales
(denominados canales regulados por ligando) abren en respuesta a la
unin de neurotransmisores u otras molculas seal; otros
(denominados canales regulados por voltaje) se abren en repuesta a
variaciones en el potencial elctrico a travs de la
membrana plasmtica.
El flujo de los iones a travs de los canales de membrana dependen de que se
forme un gradiente inico a travs de la membrana
plasmtica.
Transporte activo dirigido por la hidrlisis de ATP

Bombas inicas son las responsables de mantener el gradiente inico,
son un buen ejemplo de transporte activo dirigido
directamente por la hidrlisis de ATP.
Bomba de Na-K / ATPasa Na-K: La concentracin de Na es superior
fuera que dentro de la clula, mientras que la concentracin de
K es mayor dentro que fuera. Estos gradientes inicos se mantienen por la
bomba de Na-K, que transportan Na y K contra sus
gradientes electroqumicos. En cada ciclo se transportan 3Na y 2K a travs de
la membrana plasmtica a costa de una molcula de
ATP. Otro papel es el de mantener el equilibrio osmtico y el volumen celular.
Bomba de Ca: transporte activo de Ca, tambin impulsada por la
hidrlisis de ATP. Las bombas de calcio transportan iones Ca del
citoplasma al exterior celular o a la luz del RE, por lo que las concentraciones
intracelulares de Ca son extremadamente bajas.
En las membranas plasmticas de bacterias, levaduras y clulas vegetales, las
responsables del transporte activo de H fuera de la
clula son unas bombas inicas similares. Adems, el H es bombeado de forma
activa hacia fuera en las clulas que recubren el
estomago, produciendo la acides de los fluidos gstricos. Las responsables del
transporte activo de H al interior de los lisosomas y
de los endosomas son bombas estructuralmente distintas.
Un tercer tipo de bomba de H es la ATP sintetasa de mitocondrias y
cloroplastos, pero opera en sentido contrario, movimiento de
los iones en contra del gradiente electroqumico para dirigir la sntesis de ATP.
Transportadores ABC: mayor familia de transportadores de membrana.
En bateras, la mayora de los transportadores ABC
introducen una amplia gama de nutrientes, incluyendo iones, azcares y
aminocidos al interior celular, en clulas eucariotas
transportan sustancias txicas al exterior celular. En clulas eucariotas, el
primer transportador ABC se descubri como el
producto de un gen (llamado gen de resistencia a multiples drogas,
MDR). Se suele alcanzar un alto nivel de expresin de MDR en
las clulas cancerosas, donde reconocen a diversos frmacos y los bombean
hacia el exterior de las clulas.
Otro miembro importante, clnicamente hablando, de la familia de
transportadores ABC es el gen responsable de la fibrosis
qustica. El producto de este gen (llamado regulador transmembrana de
la conductancia de la fibrosis qustica, CFIR) aunque es
un miembro de la familia ABC, acta como un canal de Cl en las clulas
epiteliales, y la caracterstica de estas enfermedades es un
transporte defectuoso del Cl.
La mayora de los casos de fibrosis qustica son el resultado de una sola
mutacin puntual en el canal de Cl, que interfiere tanto
con el plegamiento proteico como con el transporte de Cl.
Transporte activo dirigido por gradientes inicos

Otras molculas se transportan en contra de su gradiente de concentracin
empleando energa derivada no de la hidrlisis de
ATP sino de acoplar el transporte de una segunda molcula en la direccin
favorable energticamente. El gradiente de Na que
establece la bomba de Na-K proporciona una fuente de energa que se emplea
con frecuencia para alimentar el transporte activo
de azcares, aminocidos e iones en las clulas de mamferos. Los gradientes
de H establecidos por las bombas de H de bacterias,
levaduras y clulas vegetales desempaan un papel similar.
La toma de glucosa, por ejemplo, se lleva a cabo por un transportador que
transporta coordinadamente 2 iones Na y 1 glucosa
hacia dentro de la clula.
Simporte: transporte de dos molculas en la misma direccin. Ej.
entrada coordinada de glucosa y Na
Uniporte: transporte de una nica molcula ej. difusin facilitada de
glucosa
Antiporte: transporte de dos molculas en direcciones opuestas. Por
ejemplo, el Ca2+ se exporta desde las clulas no solo por la
bomba de Ca sino tambin por un antiporte de Na-Ca. Otro ejemplo,
intercambio de Na-H que acta en la regulacin del pH
intracelular.
ENDOCITOSIS
El material que se va a introducir es rodeado por una porcin de la membrana
plasmtica que luego se invagina para formar una
vescula que contiene el material ingerido.
Ingestin de partculas grandes (como bacterias) como la entrada de fluidos o
macromolculas en pequeas vesculas. La primera
se conoce como fagocitosis.
Pinocitosis: bebida celular, propiedad de clulas eucariotas.
Fagocitosis
Durante la fagocitosis las clulas engullen partculas grandes como bacterias,
desechos celulares o incluso clulas intactas. La
unin de la partcula a unos receptores sobre la superficie de la clula fagoctica
dispara la extensin de seudpodos (por haces
de filamentos de actina). Los seudpodos acaban rodeando a la particula y sus
membranas se funden para formar una gran
vescula intracelular llamada fagosoma. Los fagosomas entonces se
fusionan con los lisosomas, dando lugar a los fagolisosomas
en los que el material ingerido se difiere por la accin de las hidrolasas
cidas lisosomales.
Muchas amebas emplean la fagocitosis para capturar partculas alimenticias,
como bacterias u otros protozoos. En los animales
pluricelulares los papeles principales de la fagocitosis son proporcionar una
defensa contra microorganismos invasores y eliminar
clulas viejas o daadas del cuerpo.
Fagocitos profesionales: macrfagos y neutrfilos
Endocitosis mediada por receptor

Proporciona un mecanismo para la entrada selectiva de macromolculas
especficas. En primer lugar, las macromolculas que se
van a introducir se unen a receptores especficos de la superficie celular. Estos
receptores se acumulan en regiones especializadas
de la membrana plasmtica denominadas depresiones revestidas con clatrina.
Con la ayuda de la protena de unin a GTP
asociada a membrana, dinamina, estas depresiones se invaginan a partir de la
membrana para formar pequeas vesculas
revestidas con clatrina que contienen los receptores y sus macromolculas
unidas (ligandos). A continuacin, las vesculas
revestidas con clatrina se fusionan con endosomas tempranos, y su contenido se
distribuye bien para transportarse a los
lisosomas o bien para reciclarse a la membrana plasmtica.
El colesterol se transporta a travs del torrente sanguneo en forma de partculas
lipoproteinicas, la mas comn:
Lipoproteina de baja densidad (LDL): la entrada de LDL en las clulas
de mamferos requiere la unin de las LDL a un receptor
especfico. Se introduce por endocitosis. El receptor posteriormente se recicla a
la membrana plasmtica mientras que la LDL se
transporta a los lisosomas, donde se libera el colesterol para ser utilizado por la
clula.
Experimentos posteriores demostraron que las clulas de los individuos
normales poseen un receptor para las LDL, que se
acumula en las depresiones revestidas, y que la hipercolesterolemia familiar se
debe a mutaciones congenidas del receptor de
LDL.
Las clulas tambin poseen vas de endocitosis independientes de clatrina. Una
de estas vas implica la internalizacin de
molculas en caveolas, pequeas invaginaciones de la membrana plasmtica
que se encuentran organizadas por la accin de la
caveolina. Llevan a cabo la endocitosis mediada por receptor mediante
receptores transmembrana especficos, pero los lpidos de
las caveolas y la propia caveolina tambin funcionan como receptores para la
internalizacin de molculas especificas, incluida la
lipoprotena de alta densidad (HDL).
Existen varias vas de endocitosis adicionales que son independientes tanto de
caveolina como de clatrina.
Vesiculas grandes pueden mediar la internalizacin de fluidos en un proceso
denominado macropinocitosis. </div></div><div><div> 21

Trfico de protenas en la endocitosis
Tras su internalizacin, las vesculas revestidas de clatrina se despojan
rpidamente de sus revestimientos y se fusionan con
endosomas tempranos, que son vesculas con extensiones tubulares que se
localizan en la periferia de la clula. La fusin de las
vesculas endocticas con los endosomas est mediada por protenas de unin a
RabGTP, sus efectores y parejas complementarias
de proteinas transmembrana de las vescula y las membranas diana (proteinas
SNARE).
Las molculas absorbidas por endocitosis son o bien recicladas a la membrana
plasmtica o bien permanecen en los endosomas
tempranos conforme maduran para transformarse en endosomas tardos y
lisosomas, para ser degradadas.
Los endosomas tempranos mantienen un pH interno cido (6 aprox) resultado
de la accin de la bomba de H en la membrana.
Este pH cido provoca que muchos ligandos se disocien de sus receptores en el
endosoma temprano. Tras este
desacomplamiento, los receptores y sus ligandos pueden transportarse a
destinos intracelulares diferentes. EL receptor entonces
retorna a la membrana plasmtica mediante vesculas de transporte que surgen a
partir de extensiones tubulares de los
endosomas. Por otro lado, el LDL, se mantiene junto a otros componentes
solubles del endosoma y posteriormente es
transportado a un lisosoma, donde su degradacin libera al colesterol.
Los endosomas tardos presentan un pH mas bajo que los endosomas (5,5
aprox) , pueden fusionarse con vesculas
transportadoras que portan hidrolasas lisosmicas desde el aparto de Golgi. Los
endosomas tardos se convierten en lisosomas al
adquirir el complemento completo de enzimas lisosmicas y su pH se hace an
ms cido.
Aunque muchos receptores (como el receptor de LDL) se reciclan a la
membrana plasmtica, otros siguen destinos diferentes.
Algunos son transportados a los lisosomas y degradados junto con sus ligandos.
Hay un fenmeno conocido como regulacin por
disminucin del receptor.
Los receptores internalizados tambin se pueden transferir a travs de la clula
al dominio opuesto de la membrana plasmtica,
un proceso llamado transcitosis.
Captulo 15 Sealizacin celular
MOLECULAS SEALIZADORAS Y SUS RECEPTORES
Tipos de sealizacin celula-celula

Integrinas y cadherinas: adhesin celular y sealizadoras que regulan la
proliferacin y supervivencia celular en respuesta al
contacto cel-cel o cel-matriz
3 tipos de sealizacin:
-Endcrina: hormonas son secretadas al torrente sanguneo para cel dianas
alejadas
-Paracrina: a la de a lado
-Autocrina: a ella misma
Hormonas esteroideas (ligandos) y superfamilia de receptores de esteroides

(Receptores intracelulares)
Las hormonas esteroides son hidrofbicas y pequeas (pudiendo difundir en la
membrana plasmtica), difunden pasivamente por
la membrana y llegan al receptor intracelular.
Hormonas esteroides:
Testosterona, estrgeno, progesterona hormonas sexuales producidas por
gonadas
Corticosteroides (glucocorticoides: estimula la produccin de glucosa ;
mineralocorticoides: regula el equilibrio salino e hdrico)
producido por la glandula suprarrenal
Hormona tiroidea: se sintetiza a partir de tirosina en la glandula tiroides.

Desarrolla y regula el metabolismo
Vitamina D3: regula el metabolismo de calcio y el crecimiento del hueso
cido retinoico (y los retinoides): sintetizados a partir de vitamina A, encargan
del desarrollo de los vertebrados
Estas hormonas son reguladores directos de la expresin gnica (factores de

transcripcin)
Oxido ntrico y monxido de carbono (ligandos)

NO: Molcula sealizadora paracrina del sistema nervioso, inmune y
circulatorio.
Diana intracelular en el sistema circulatorio: guanilil ciclasa (intracelular) que
estimula la sntesis de AMP cclico que va a producir
la vasodilatacin (ERECCION)
Diana intracelular en el sistema nervioso (m liso): guanilil ciclasa que estimula
la sntesis de GMP cclico que relaja las clulas
musculares
CO: Molecula sealizadora del sist nervioso relacionada con el NO. Es

mediador de la vasodilatacin.
Diana: guanilato ciclasa
Neurotransmisores (ligandos)
Molculas pequeas e hidroflicas. </div></div><div><div> 22
Neurotransmisores: Acetilcolina, Dopamina, Epinefrina (adrenalina),
Serotonina, Histamina, Glutanato, Glicina, GABA
Se libera el neurotransmisor, se une a un receptor de superficie extracelular y

desencadenan diferentes cosas. Tipos de
receptores:
-Canales inicos regulados por ligando (transmembrana, solo abren su canal
cuando estn unidos al ligando: cambio
conformacional)
-Proteina (transmembrana) acoplada a protena G (perifrica): regulan
indirectamente a los canales inicos.
Algunos neurotransmisores actan como hormonas.
Hormonas peptdicas y factores de crecimiento (ligandos)

Hormonas peptdicas: Insulina, glucagn, hormonas de crecimiento,
estimulante de folculo, etc.
Neuropptidos: encefalinas, endorfinas (neurohormonas /neurotrofinas)
Estos ligandos no pueden atravesar la membrana
Receptores de superficie Factores de crecimiento:

FC nervioso (NGF): pertenece a las neurotrofinas
FC epidrmico (EGF): si muta, posibilidad de cncer.
FC derivado de las plaquetas (PDGF): pertenece a las citoquinas
FC anclado a la membrana
Eicosanoides (ligandos, lpidos)

En vas de sealizacin autocrinas o parcrinas.
Funcin: producen agregacin plaquetaria, inflamacin y contraccin del
musculo liso.
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanos
Leucotrienos
FUNCIONES DE LOS RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR

Canales inicos ligando dependientes
Receptores de hormonas peptdicas y factores de crecimiento
Receptores asociados a protenas G

1. Llega la seal que recibe una protena de membrana asociada a
protena G que produce un cambio conformacional en el
receptor que activa la protena G. Cuando no hay ligando, la protena G esta
inactiva (sus 3 subunidades alfa, beta y gama
estn juntas + GDP)
2. La protena G se activa, alfa se disocia de beta y de gama (quienes
forman un complejo beta-gama) y alfa se une a los
nucletidos de guanina (GTP) formando el complejo alfa-GTP
3. Los complejos alfa-GTP y beta-gama interaccionan con las dianas,
al hacer esto alfa-GTP pierde un P y pasa a ser GDP y se
inactiva todo formando el complejo alfa-GDP-beta-gama.

Estos receptores inhiben o activan la adenilato ciclasa segn la clula y regulan
canales inicos
Receptores protena-tirosina quinasa

Acoplados a enzimas intracelulares. Estos fosforilan las protenas sustrato en
los residuos de tirosina.
Receptor de: EGF, NGF, PDGF, insulina, etc.
Son transmembrana. Al recibir al ligando, desencadena una propagacin de
seal:
1. Dimerizacin del receptor inducida por el ligando
2. Induccin de la polimerizacin o induccin de cambios conformacionales
3. Autofosforilacin del receptor (de su extremo C-terminal): aumenta la
actividad protena-quinasa del receptor que
genera sitio de unin especifico para otras protenas:
- Dominio SH2: se une a un pptido especfico: fosfotirosina
- Dominio PTB

Receptores de citoquina y protenas tirosina quinasa no receptora
Receptores (transmembrana) que actan estimulando a la protena tirosina
quinasa a las que no estn unidos covalentemente.
Estos receptores son la superfamilia de receptores de citoquina: JAK y Scr
(tipos especficos de receptores de citoquinas)
Estos receptores activan a la protena tirosina quinasa no receptora a travs de
la unin ligando-receptor
Receptores asociados a otra actividad enzimtica

-Proteina-tirosina fosfatasa: quita fosfatos de los residuos de fosfotirosina. Es
un regulador negativo (feedback negativo) en las
vas de sealizacin celular.
-Proteina-serina / treonina quinasa: no entend
-Guanilato ciclasas: catalizan la formacin de GMPc (Segundo
mensajero). Un ligando de este receptor es: citoquina factor de
necrosis tumoral (TNF): induce a la muerte celular

Captulo 16 Ciclo celular
Citometra de flujo o separador de fluorescencia: forma que se estudio el
ciclo
Interfase 95% del ciclo: Los cromosomas se van a descondensar permitiendo la

transcripcin y traduccin.
- G1: la clula se duplica (todo menos ncleo). Es metablicamente
activa, ms anablica que catablica. Mas variable en
tiempo (si tiene G1 largo vive mucho, y visceversa). Las neuronas y cel
musculares que no se dividen, viven en G1
(denominado G0) . La protena MCM se une al ADN y controla que este se
duplique una sola vez.
- S (sntesis): replicacin del ADN (duplicacin)
- G2: sigue el crecimiento celular y se sintetizan los factores necesarios para
comenzar la mitosis. Cromosomas laxos y
dobles, para el final se empiezan a condensar.
Fase M (mitosis) 5%: divisin del ncleo divisin celular

Cariocinesis: 5 fases
- Profase: cromosomas compactos y dobles (23 pares de cromosomas).
Los centriolos migran a los polos de la celula. A
medida que los centriolos se apartan, se forma el huso acromtico (porque
todava no tiene los cromosomas puestos).
Desaparece la envolura nuclear (y el nuclolo) y hacia el final se forma el huso
mitotico
- Prometafase: termina de desaparecer la envolutra nuclear. Los
microtbulos del huso se enganchan a los cinetocoros de
los cromosomas.
- Metafase: los cromosomas enganchados a los microtbulos van hasta
el plano ecuatorial (plano medio de la clula). Aqu
se puede estudiar el cariotipo porque estn mas condensados los cromosomas.
- Anafase: una seal (aumento de Ca) marca el inicio de anafase.
Ocurre segregacin de cromatides hermanas. Las fibras
polares (microtbulos, sin cromosomas) se estiran, fibras cinetocricas (con
cromosomas) se acortan. Esto permite q las
cromatides migren hacia los polos. (pag 521)- Telofase: los
cromosomas se descondensan. Ahora es un cromosoma simple. Se vuelven a
formar envolturas nucleares,
desaparece el huso y reaparece el nuclolo.Citocinesis: ocurre
en simultaneidad con la telofase: particin en 2 del citoplasma = dos clulas
diferentes. Se produce por la
inactivacin de CDK1
Condensacion de cromosomas CDK1 + Ciclina B : condensina
Meiosis 1: dem mitosis pero:

Profase: pasa el crosing over, y en vez de llamarse cromatides hermanas, se
llaman recombinantes. Apareamiento de
cromosomas formando ttradas que se mantienen por complejo cinaptonmico.
La unin de gen a gen se llama quiasma
Metafase: van las ttradas al plano ecuatorial y los centriolos a los polos
Anafase: se separan los cromosomas homologos
Telofase: mismo q mitosis
Meiosis 2: Idem mitosis
Producto: 4 clulas haploides diferentes a la madre

Regulacin del ciclo celular
Cuando el checkpoint da el OK se empiezan a sintetizar ciclinas, cuando estas
abundan, las quinasas (fosforilan) se les unen.
Puntos de control:
 Checkpoint 1 - Start (al final de G1) : verifica que no tenga errores
del ADN y que tenga las protenas necesarias. Si los
medios no son adecuados la clula se queda en G0 (la clula va a ser
metablicamente activa pero no se va a duplicar)
G1: CDK-4 / CDK-6 Ciclina D: en la progresin de este checkpoint. Relacion
entre la ciclina D y el factor de crecimiento (la
ciclina D tiene vida corta, entonces el EGF activa la sntesis de ciclina D)
- Se fija si la celula es lo suficientemente grande
- Si el ambiente es favorable
Esta todo OK?:
CDK-2 -- Ciclina E1, E2: para el paso de G1 a S y el inicio de la replicacin
No esta todo ok?: Inhibidor de ciclina en G1:
INK4
La p53 induce a CIP/KIP
A lo largo de S: CDK-2 Ciclina A

CDK-1 -- ciclina B5 y B6: nica e impresindible para pasar de S a G2
 Checkpoint 2 (al final de G2)
- Se fija si la celula es lo suficientemente grande
- Si el ambiente es favorable
- Si el ADN esta replicado
CDK-1 -- Ciclina B1, B2, B3, B4: Para pasar de G2 a M
 Checkpoint 3 (al final de M)

- Si los cromosomas estn alineados
Puntos de control de lesin en el ADN (a lo largo de G1, S y
G2)
ATM y ATR activan a quinasas ante daos en el ADN estoy induce a la
detencin del ciclo o a la muerte celular. Fosforilan y activan
quinasas de puntos de control. Quinasas: CHK1 (degradacin de los fosfatos de
CDC25) y CHK2 (activa a una p53: detiene el ciclo
celular)
ATM : especifico en la rotura de la doble hebra
ATR: rotura de hebra sencilla o en secuencias de ADN sin replicar

Captulo 17 Muerte y renovacin celular
P53 induce a la apoptosis (en casos de posible cncer)
El ADN cromosmico se va frgamentando. Y luego toda la celula que se van a
fragmentar en cuerpos apoptoticos, q van a ser
fagocitados o distribuirse en el tejido q produce la inflamacin.
La eliminacin de cel apoptoticas esta mediada por una seal denominada
cmeme presentes en la superficie celular. Seales:
fosfatidilcerina recibidos por receptores en la superfice
GENES:
CED3, CED4 son necesarios para la muerte celular durante el desarrollo, si
estas eran inactivadas por una mutacin no se podra
producir la apoctosis.
CED9 funciona como regulador negativo de la apoptosis, si CED9 son
inactivados por una mutacin, las clulas sufren apoptosis, y
si hay en exceso, nunca ocurre apoptosis
CED4 estimula a CED3 y CED9 inhibe a CED4
Ejecutadores de la apoptosis: el gen CED3 codifica la protena caspasa: ltimos
efectores o ejecutadores de la muerte celular
programada
En mamferos, la caspasa es activada mediante la unin de APAF1,4 a un
complejo denominado apoptosoma (multiproteico:
APAF + Citocromo C)
BCL2: Se dividen en 3 grupos funcionales:
o Antiapoptoticas (anlogas a CED9). Proteinas: BH1, BH2, BH3, B4
o BCL2 propiamente dichos: Proapoptoticas: se dividen en dos segn su
morfologa. Proteinas: BAX y BAK
-Grupo 1. Proteinas: BH3: PUMA o NOXA
-Grupo 2. Proteinas: BH1, BH2, BH3

Las caspasas tambin estn reguladas por un inhibidor de la apoptosis: IAP
Vas alternativas de muerte celular:

-Autofagia

Captulo 18 Cncer
La proliferacin, diferenciacin y supervivencia de las clulas individuales
en los organismos pluricelulares se regulan
cuidadosamente para atender los requerimientos del organismo como un todo.
Esta regulacin no existe en las clulas
cancerosas, que crecen y se dividen de una manera incontrolada, y que en
ltima instancia se propagan por todo el cuerpo e
interfieren con la funcin de los tejidos y de los rganos sanos.
DESARROLLO Y CAUSAS DEL CNCER
La principal alteracin que causa el desarrollo de un cncer es la proliferacin
continua e incontrolada de las clulas cancerosas.
En vez de responder apropiadamente a las seales que controlan el
comportamiento celular normal, las clulas cancerosas crecen
y se dividen de manera incontrolada.
La prdida generalizada del control del crecimiento que muestran las clulas
cancerosas es el resultado neto de la acumulacin de
alteraciones en mltiples sistemas reguladores de la clula.
Tipos de cncer
El cncer se puede producir por la proliferacin anormal de cualquiera de los
diferentes tipos de clulas del cuerpo, por lo que hay
ms de 100 tipos distintos de cncer.
Un tumor es una proliferacin anormal de las clulas, que puede ser benigno o
maligno. Un tumor benigno, como las verrugas
comunes de la piel, permanece confinado en su localizacin original, sin invadir
el tejido sano adyacente ni
propagarse a lugares distantes del cuerpo. Sin embargo, un tumor maligno es
capaz de invadir el tejido normal adyacente y de
propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linftico
(metstasis). </div></div><div><div> 25
Slo a los tumores malignos se les denomina propiamente como
cnceres.
La mayora de los cnceres se incluyen en uno de tres tipos principales:
carcinomas, sarcomas y leucemias o linfomas.
Los carcinomas, que incluyen aproximadamente al 90% de los cnceres
humanos, son alteraciones de las clulas epiteliales. Los
sarcomas, que son raros en humanos, son tumores slidos de tejidos conectivos,
como el msculo, hueso, cartlago y tejido
fibroso. Las leucemias y los linfomas, que contabilizan aproximadamente el 8%
de los casos en humanos, surgen a partir de las
clulas hematopoyticas y de las clulas del sistema inmune, respectivamente.
Estos tumores se clasifican a su vez atendiendo al
tejido de origen (p. ej., carcinoma de pulmn o de mama) y al tipo de clula
involucrada. Por ejemplo, los fibrosarcomas surgen a
partir de los fibroblastos.
Los cnceres ms comunes, que constituyen ms de la mitad de los casos de
cncer, son los de mama, prstata, pulmn y
colon/recto. El cncer de pulmn, con mucho el ms letal, es el responsable de
cerca del 30% de todas las muertes por cncer.
Desarrollo del cncer

Una de las caractersticas fundamentales del cncer es que los tumores son
clones, es decir, los tumores se desarrollan a partir de
una nica clula que prolifera de manera anormal.
El origen clonal de los tumores no implica que la clula progenitora original
que da lugar al tumor tenga, en principio, todas las
caractersticas de una clula cancerosa. Por el contrario, el desarrollo del cncer
es un proceso multietapa, en el que las clulas
se convierten en malignas progresivamente a travs de una serie de
alteraciones.
El primer paso del proceso, la iniciacin del tumor, se considera que se debe a
una alteracin gentica que provoca la
proliferacin anormal de una nica clula. La proliferacin celular da lugar a
una poblacin clonal de clulas tumorales. La
progresin del tumor se produce a medida que se producen mutaciones
adicionales en las clulas de la poblacin del tumor.
Algunas de estas mutaciones confieren una ventaja selectiva a la clula, como
por ejemplo, un crecimiento ms rpido, y los
descendientes de las clulas que portan dicha mutacin dominarn en la
poblacin tumoral. Este proceso se denomina seleccin
clonal.
La seleccin clonal contina durante el desarrollo del tumor, por lo que los
tumores cada vez crecen ms deprisa y aumenta cada
vez ms su carcter maligno.
Causas del cncer

Las sustancias que causan cncer, denominadas carcingenos.
Se han encontrado muchos agentes, entre los que se incluyen la radiacin,
productos qumicos y virus, que inducen cncer tanto
en animales de experimentacin como en humanos.
La radiacin y muchos carcingenos qumicos actan daando el ADN e
induciendo mutaciones.
Otros carcingenos contribuyen al desarrollo del cncer estimulando la
proliferacin celular, en vez de induciendo mutaciones.
Estos compuestos se denominan promotores tumorales.
Las hormonas, particularmente los estrgenos, son importantes como
promotores de tumores en el desarrollo de algunos
cnceres humanos.
La terapia basada en altas dosis de estrgenos durante largo tiempo para tratar
la menopausia incrementa el
riesgo de cncer de endometrio. Afortunadamente este riesgo disminuye
administrando progesterona para contrarrestar el
efecto estimulador de los estrgenos en la proliferacin celular en el
endometrio. Sin embargo, la terapia durante largo tiempo
basada en la combinacin de estrgenos y progesterona puede incrementar el
riesgo de cncer de mama.
Propiedades de las clulas cancerosas

El crecimiento incontrolado de las clulas cancerosas se debe a la acumulacin
de alteraciones que afectan a muchos de los
mecanismos de la regulacin celular
En el caso de muchas clulas tumorales su necesidad de factores de crecimiento
es mucho menor comparada con la de las clulas
normales, lo que contribuye a la proliferacin incontrolada de las clulas
tumorales tanto invitro como in vivo. En algunos casos,
las clulas cancerosas producen factores de crecimiento que estimulan su propia
proliferacin (Fig. 18.8). Esta produccin
anormal de un factor de crecimiento por parte de la clula conduce a la
autoestimulacin continua de la divisin celular
(estimulacin autocrina del crecimiento), por lo que las clulas cancerosas
dependen en menor medida de los factores de
crecimiento que provengan de otras fuentes fisiolgicas normales. En otras
ocasiones, las clulas cancerosas tienen un
requerimiento reducido de factores de crecimiento debido a que los sistemas de
sealizacin intracelular estn alterados; es
decir, no est regulada la actividad de los receptores de los factores de
crecimiento o la de otras protenas.
La mayora de las clulas cancerosas tiene menos capacidad de adhesin que
las clulas normales, lo
que es debido, generalmente, a una expresin reducida de las molculas de
adhesin de la superficie celular.
La poca adhesividad de las clulas cancerosas tambin da lugar a alteraciones
morfolgicas y del citoesqueleto: muchas clulas
tumorales son ms redondeadas que las normales, en parte debido a que no se
unen de una manera
tan firme ni a la matriz extracelular ni a las clulas vecinas.
Una diferencia llamativa en las interacciones clula-clula entre las clulas
normales y las clulas cancerosas se muestra en el
fenmeno de la inhibicin por contacto. Los fibroblastos normales migran a
travs de la superficie de la placa de cultivo hasta que
contactan con la clula vecina. Entonces se inhibe la migracin celular, y las
clulas normales se adhieren unas a otras formando
una estructura ordenada en la superficie de la placa de cultivo. Sin embargo, las
clulas tumorales siguen desplazndose tras el
contacto con sus vecinas, migrando a travs de las clulas adyacentes dando
lugar a un patrn en varias capas y desorganizado.

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