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comprendiendo al VIH
Las particulas rojas que em ergen de esta celula T humana son viriones VIH. (National Institute for Biological
Standards and Control, England/Science Photo Library/Photo Researchers, Inc.)
En este capitulo introduciremos el alcanc e del analisis evolutivo mediante un analisis por
menorizado de un tema muy actual. Nuestro objetivo es ilustrar las cuesticnes que inves
tigan los biologos evolutivos, demostrar como una perspectiva evolutiva puede ayudar ala
investigacion biologica, e introducir conceptos que se exploraran con detalle mas tarde en
el texto.
El VIH es un caso de estudio obligado, porque plantea temas que, casi con toda certe
za, influiran en la vida profesional y personal de todos nuestros lectores. Como virus emer
de dos de los temas mas agobiantes de la salud publica. El SIDA ya es una de las epidemias
3
4 PARTE I Introduccion
Las cuestiones a las que nos referimos son:
~Por que ha sido tan poco efectivo, a largo plaza, el prometedor tratamiento del SID
con el medicamento azatimidina (AZT)?
~Por que algunas personas son resistentes a la infeccion 0 a que la enfermedad progre
se una vez que han sido infectadas?
~Por que el VIH mata a la gente?
~ Podria una vacuna proporcionar proteccion contra la diversidad de cepas de VIH qu
existen en la actualidad?
Como caeo de eetudio, ef VfH Estas cuestiones pueden sonar como si no tuvieran nada que ver con la biologia ev
demoetrere como foe bi%goe lutiva, pero la biologia evolutiva es una ciencia dedicada a la cornprension de dos cosas: (1
evolutivoe eetudien fa de que manera las poblaciones cambian a 10 largo del tiempo en respuesta a modificaci
adaptacion y fa divereided. nes en su ambiente y (2) como aparecen nuevas especies. De manera mas formal, los bi'
logos evolutivos estudian la adaptacion y la diversidad. Estos son exactamente los ten
abordados en nuestras preguntas acerca del SIDA y del VIH. Sin embargo, antes de en
frentarnos con ellos, necesitamos profundizar en algunos aspectos biolcgicos basicos.
cera part e de la m asa laboral de algunos paises pu ed e morir finalmente de la enferm edad.
En este proc eso epidernico (y en su exp ansion actual por la India y China) el viru s se
transm ite no rmalm ente a nuevos hu esped es a traves de relacion es heterosexu ales.
En co ntraste, la epide rnia del SIDA en Am erica del N orte y en Europ a se debe pr inc i
palmente a la transrnisi on via relacion homosexual y al hech o de compartir jeringuillas en
tre los dr ogadictos por via intraven osa. La frecuen cia de la infe ccion entre el publico en
ge neral es baja en las nacion es desarrollad as: alrede do r del 0, 56% en America del N orte
frent e al 10% 0 mas en mu chos paises african os. Ad ernas en la Figura 1.2 se muestra que,
mientras que el nurnero de personas infe ctadas co ntinua aumenta ndo en Asia y en Africa,
el esfuerzo de educa dores e investigad ores la esta frenando en Am er ica del N o rte y en
Europa: en lo s paises industrializado s el nurnero de nu evas infe ccion es por el VIH esta
disminuyendo.
~Que es el VIR?
Como cu alqui er virus, el VIH es un parasit e intracelula r obli gad o. Es incap az de un a vid a Ef VIH ee un pereeito que
independiente y es altame nte especi fico en cuanto a los tipos de celulas qu e infecta. El VIH a fec t a a las ceiuie e del
parasita a elementos del sistem a inrnunologic o human o llamad os ma crofagos y celulas T. s istema inmunitario humano.
Utiliza la rnaquinar ia enzim atica y la energia qu e en cuentra en estas celula s par a hac er co
pias de si mismo, rnatando a la ce lula hu esped en el proceso.
En la Figura 1.3 se descr ibe co n m ayo r detalle el ciclo biologico del VIH. El paso 1
muestra la fase extrac elular 0 infecciosa, cuando el virus se puede tran smitir de un hues
ped a o tro. En esta fase, el vir us se den omina virion 0 parti cul a. Lo s pasos del 2 al 8 de s
criben la fase intracelul ar 0 parasitari a, cu and o el virus se repli ca.
En el caso del VIH, el pro ceso de repli cacion comi enza cu and o un virio n se une a un a
prot ein a espec ifica, llam ada C D4, qu e se enc ue nt ra en la supe rficie de cier to s macr ofagos
y celulas T. La union a la superficie de la celula huesped se completa cu and o el VIH se un e
a un a seg unda protein a de la sup erficie celular, llamada co rre cept o r. C uando se produ ce
la un ion, la envoltura del vir io n y la membrana celular se fusion an (pasos 2 y 3) y el con
tenido del viri on penetra en la celula (paso 3). Este contenido inclu ye al ge no ma diploide
del vir us (en la forma de do s molecul as de RNA identicas) y un a protein a, llam ada tra ns
cr iptasa inversa, qu e transcribe este ge no ma .
El sigui ente paso en el ciclo biologico se ilustra en el paso 4. La transcr iptasa inversa sin
tetiza DNA virico en el citoplasma de la celula huesped, utiliz ando ATP y nucleotidos
4
- Africa subsaha riana
- Paises industrializados
Viri6n VIH
Genoma de RNA (2 copias)
@
S.
1
<,
Transcriptasa inversa
_gp120 (protefna de membrana)
'1) VIH extracelulares, 0
estadio de viri6n
DN~A
'Y
delVIH
5) EI DNA del VIH se integra
en el genoma huesped y se
transcribe mRNA del VIH
mRNAdelVIH
6) EI mRNA del VIH se traduce
Nucleo de la celula a proteina VIH por los
huesped ribosomas de la celula huesped
VIH avanz adas comienzan a so cavar la respuesta inmunitaria. El colapso final del sistema inieccion por el VIH ha
inmunitario co n duce a la situacion conocida como SIDA. El sindro rne se caracter iza por proqreeedo hasta ef punto en
infecciones oportunistas de ba cterias y hongos patogenos qu e raramente o casion an pro que el sistema inmunitario no
blemas en personas co n un siste ma inmunitario robusto, Una vez que un individuo in
funciona adecuadamente.
fectado por el VIH comienza a de sarrollar los sintornas del SIDA , la muerte ocurre nor
malmente a lo s dos afio s,
Teniendo en cuenta la informacion ant erior, estarn os preparados para expl orar cuestiones
a cerca de la evolucion del VIH. La primera ha sido fru strante para to do aq uel implicado
en la lucha contra la epidemia: ~por que esta siendo tan dificil de sarrollar me dicarnen tos
capaces de combatir el VIH? C ierta me nte no es por no intentarlo: lo s go biernos y las
co rnpafiias privadas han dedicad o cientos de millon es de dol ares a la investigacion del
SIDA y al desarrollo de medicamentos. La historia del AZT, uno de los primeros medica
mentos contra el SIDA, se ha convertido en un caso tipi co . AI principi o, el AZT parecia
prometedor, pero ultirnamente ha sido de cepcionante. Para explicar el por que, ne cesita
m os introducir el principio de evolucion por seleccio n natural.
presenci a del AZT, ~ q ue haria rnos ? La respuesta m as sim ple podria ser modificar el ce nt ro
activo de la enzim a transcriptasa inversa, para que se equivoqu e co n rnenor probabilidad
entre el AZT y el nu cleotide normal. En la practica , podriarn os utilizar un mutageno
quimico 0 una radi aci on ionizante para produ cir cepas d el VIH con alteracion en las
secu encias nucl eotidicas de sus gen o ma s, y de esa m anera alterar las secuen cias de am in o
acid os d e sus pr oteinas, Si produjerarn os muchos mutantes, al final tendriamos un nurnero
lirnitado de este s con un cambio e n la parte de la m ole cula de la tr an scriptasa in vers a qu e
reconoce y se une a la tirnidina normal (Figu ra l.4a). Si una de estas sec ue ncias alterada s
tuviera meri or pro ba bi lidad de equivo carse e n tre el AZT y el nucl eotide normal , enton
ces la variance mutante d el VIH se ria capaz de co nt in uar replicandose en p resencia del
medicamento. En p oblaci ones de vir io n es del VIH tratados con AZT, las cepa s incapaces
d e repli cars e en presen cia de AZT di sminuirian en nurnero y las nuevas fonnas llegarian
a ser dornin antes en las p oblacion es del VIH .
Los p aso s d ados en est e exp er imento imagin ari o se h an d ad o real m ente en e l in te
r ior de los pacien tes co n el VIH . ~ Co mo 10 sabe mos? Lo s investi gad ore s tomaro n rep e
tidamente mu estr as de vir io nes d el VIH de paci entes que tomab an el AZT a 10 lar go de
Alguna s mutecionee en el su tr atamiento. En cada muestra del virus, los inv esti gad ores sec u e n ciab an el ge n de la
centro ac t ivo d e fa transcriptasa in versa. Enc ontraron que las cepas vi r ica s pr esentes tardiamerite en el trata
trsnecripteee inveree hacen miento eran diferentes geneticamente de las cepas vir icas presence s antes d el tr atarniento
en los mismos individuos huespedes. La pobla ci on de virus se habia h echo resist ente al AZT.
que fa enzima tenga menor
Las mutaci ones asociada s co n la resisten ci a fu eron a menud o las mi smas d e un paciente
probabilidad d e anadir ef AZT
a o tro (St. C lair et al. 19 91; M ohri et al. 1993 ; Sh irasaka ct a/. 19 93 ), y se locali zaban e n
en lugar de la t imidina. el ce n tro ac tivo d e ]a tr ansc riptasa inv ersa (Fig ura l.4b). Lo s investigadores h an o bse r
vado direct am ente la evolucion de la resiste n cia al AZT en docenas de paci entes co n
SID A . En cada individu o , las mutacion es e n el genoma del VIH d ab an lu gar a sustitu
cio n es d e arninoac id os con cretes del centro ac tivo de la tran scriptasa in ver sa. E stos ca m
bio s ge netico s permitian a las ce pas mutantes d el viru s replicars e e n presen cia del AZT.
Sin e m bargo, a diferen cia de la situacion en nu est ro exp er imento imaginari o, no h a h a
bid o ninguna manipulaci on co nscie nte . Entonces , 2como ha o currido el cam b io e n la
ce pa vi rica?
La clave es dobl e: la tr anscriptasa inv ersa es propensa al e r ro r y el geno ma del VIH no
tien e in struccion es para sin tetizar enzimas que co rr ij an los errores. (E n rela cion co n est o,
el VIH es co mo la mayo ria d e los retrovi rus , pt' ro difer ente de los o rga n ism os celulares b a
sad os en DNA co mo nosotros mismos. ) Po r ello, alreded or de la mitad de los tran scritos
de D N A producid os por la transcr iptasa inversa tien en al m en os un er ror 0 mutaci on
(H u b ner et al. 19 92;Wain-H obson 19 9 3) . E I VIH tien e la tasa m as alta de mutaci on o b
Figura 1.4 lmaqenes de la
transcriptasa inversa genera
das por ordenador (a) Esta (a) (b)
image n muestra el gr a n sur co d e la
enz ima tran scripta sa inve rsa par
dond e se un e a l su strato (RNA).
(Thomas A. Steitz , Yale Univer sity)
(b) Las esferas rojas de esta im ag e n
ind ican la localizaci6n de las su sti
tuciones d e aminoacldos co rre la
cion ad as con la resistencia al AlT.
Adviert a que se localizan en el su r
co de la enzima, 0 centro activo.
(Lori Kohlstaedt e n Jon Cohen,
"AIDS Research: The Mood is Un
ce rtain," Science, Vol. 260, 28 de
mayo, 1993.)
Capitulo 1 UI/ caso para pensar evolutivamente: comprendiendo al VIH 9
servada hasta la fecha en cualquier virus u organismo. Debido a que se producen miles de
geueraciones de replicacion del VIH en cada paciente durante el desarrollo de una infec
cion, una cepa del VIH puede dar lugar, con el tiempo, a cientos de variantes diferentes
de la transcriptasa inversa.
Simplernente debido a su numero, casi con certeza una 0 ma s de estas varian tes con
tendran una sustitucio n arninoacidica que disminuya la afinidad de la transcr iptasa inversa
pOl' eI AZT. Si el paciente esta tornando AZT, se suprirnira la replicacion de las var iantes
del VIH no alteradas, pero los mutantes resistentes seran capaces de sintetizar algo de DNA
y producir nuevos virion es. A medida que los viriones re sisterites se reproducen y los no
resistentes decaen, la fracci6n de los viriones que so n resistentes al AZT en el paciente au
menta co n el tiempo. Adernas, es probable que en cada genera cion de viriones aparezcan
viriones con nuevas mutaciones. Algunas de est as pueden in cremental' aun ma s la capa ci
dad de la transcriptasa inversa para fun cionar en presencia del AZT. Debido a que su re
produccion es rapida, los viriones que lleven estas nuevas muta ciones aumentaran tambien
en frecuencia a expensas de sus antecesores menos resistentes,
Este proceso de carnbio con el tiempo en la cornposicion de la poblacion vir ica se de Cambios en fa compoeicion
nomina evolucion pOl' selecci6n natural. Se ha dado de manera tan consistente en los pa gen etica de las poblaciones del
cientes que tomaban AZT que se ha ab andonado su uso co m o unico medicamento en la
VIH con el tiempo tienen que
terapia del SIDA . Adernas, cuando se han utilizado otros an alogos de nucleotidos , como ddI
dar lugar a un aumento de fa
o ddC, solos 0 juntamente con el AZT, las pobla ciones del VIH han evolucionado resis
resistenc ia a los
tencia multiple a los medicamentos (Larder et al. 1993; Shirasaka et al. 1993; Mohri et al.
1993) . La resistencia a rnedic amentos inhibidores de proteasas aparecio a los dos aries de medicamentos. Este es un
su utilizacion (Ala et al. 1997; Deeks et al. 1997). ejemplo de evoiucion por
Consideremos ahora una cuestion ligeramente diferente. Hernos estado siguiendo el eeiecc ion natural.
destino de los viriones qu e llevan versiones diferentes del gen de la transcr iptasa inversa
cuando esci presente el AZT (en las celulas del huesped) . Las cepas mutantes del VIH, ~son
tambien m as efica ces al reproducirse en celulas sin AZT? La respuesta es no : cuando se ha
comenzado la terapia con AZT y luego se interrurnpe, la proporcion de viriones resistentes
al AZT en las poblac iones viricas disminuye con el tiempo, volviendo a lo s niveles que
habia antes de co rn e n zar el tr atarni ento co n el AZT. La sele ccion natural favorece las
mutaciones retr6gradas que re stauran la sec u e n cia de arninoacidos de la transcriptasa
inversa a su configuracion original (St. Clair et al. 1991). Advierta c ual es la dinarnica de
la seleccio n natural: en au sencia del AZT, la sele ccion natural favorec e a los viriones no
mutantes; en presencia de AZT la seleccion natural favorece a lo s viriones mutantes. ~ La
evolucion pOl' seleccion natural , es unidireccional e irreversible ? La respuesta es, clara
mente, no.
Advierta que el proceso que acabam os de revisal' impli ca cua tro pasos :
1. Los errores en la transcr ipcion cometidos por la transcriptasa inversa dan lugar a mu
taciones en el gen de la propia transcriptasa inversa .
2. Estas mutacion es producen variabilidad entre virio ne s en la funcion de la enzima.
3. Algunos viriones fueron mas capaces de sobrevivir y reproducirse en un ambience co n
AZT que otros, debido a las propiedades fun cionaJes de sus transcriptasas inversas mu
tantes .
4. Estas mutaciones se tr asrnitieron a lo s descendientes de los virion es resi st entes al
AZT.
El result ado de este proceso es que nuevas form as viricas llegan a ser dorninantes en las
poblaciones del VIH de los huespedes, La cornposicion ge ne tica de la poblacion del VIH
al final del proceso fue diferente de la d el co mi en zo . Esto es evolu cion por selecc io n na
tural.
10 PARTE I Introducdon
a) Supuesto 1: Las cepas mas virulentas mantienen una concentracion mas elevada
de viriones VIH en la sangre de los pacientes y matan al paciente rapidamente.
o
el VIH a su pareja
o
Pacientes con cepas Pacientes con cepas
mas virulentas menos virulentas
c) Hip6tesis: (>100.000 copias de 100.000 copias de
RNA de VIH por ml) RNA de VIH por ml)
Cuando el huesped cambia de pareja a menudo, una cepa mas virulenta tiene
mayor eficacia. Tiene la oportunidad de infectar a muchos nuevos huespedes,
aun cuando mate con relativa rapidez a su huesped original.
~ ~. ~~ ~
v~ ::uw~ wo bfj ~
Figura 1.5 Hlpotesis de la tasa de transrnlslon Los esquemas de la parte superior ilustran dos supuestos Im port antes que apoyan la hipote
sis. Losdatos de la parte (a) son de l.W. Mellors, 1998. Scientific American 279 (julio): 90; los datos de la parte (b) son de M .V. Ragni et 01., Journa
Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 17:42-45. Cuando estos supuestos se cumplen, las cepas virulentas de patoqenos
que se transmiten sexualmente se extend erfan por la poblacion mas eficazmente cuando las tasas de cambio de pareja sean altas, mientras que la
cepas mas benignas se extenderfan mas eficazmente si las tasasde cambio de pareja son bajas (vease la parte c).
como para que el huesped enferme y sea menos probable qu e se realice un intercambio
sexual .
La logica que subyac e en la hipotesis de la tasa d e transmisi 6n queda ahora evidente: si
las personas raramente cambian de co rnpafie ro sexual , un ep isod io dad o de relacion sex ual
es improbable que implique a un nuevo cornpafiero . En este am bi ente, la transmision a un
nuevo huesped es improbable durante cualquier episodio de relacion sexu al. Si las perso
nas infe ctadas son mon ogarnas, las formas altamente viru len tas del VIH mataran a la pareja
casi co n toda certeza an tes de que pueda ocurrir la transmision a un nuevo huesped . Si la
monogamia esta extendida en la poblaci6n hu esped , entonce s las forrnas mu y virulentas
del viru s seran elirninadas. En su lugar aurnentara la frecuen cia de las forrnas del VIH de
puede anal izar como
duos m ono garnos en cuentran ocasion almente nuevos co rn pafieros sex ua les despues d e un
d ivarci o 0 de la muerte del esposo / a.
estrategias en compet encia.
Por el contrari o, si prevalece la promiscuidad , ento nces las cepa s muy virulentas se tr an s
cada una con coetee y mitiran a nuevos hu esp edes con m as frecuen cia qu e las cepas qu e' se replican lentamente.
beneficios. Que estrategia Por ello, aum enta ran su frecuenci a en la poblaci on vir ica total.
tendra exito depende de las La id ea de Ewald es que las cepas l11uy virulentas llegan a ser dominantes en las pobla
condiciones ambientales: en cio nes de VIH debido a las pra cti cas de intercambi o sexual entre varones y mujeres h ete
este ceeo, del grado de ro sexual es en Afri ca ce ntral y oriental , y en varones homosexuales e n los Estados Unidos
y Europ a. Debido a las circunstancias ec onomicas de las decad as de lo s 70 y de lo s 80 ,
promiscuidad sexual.
mill ones de varones afric an os e m ig ra ro n d e su s ti erras, en zo nas rurale s, a las grand es
ciudades de Z aire , Uganda y Keni a. C omo respu esta tlorecio una gran industri a del sex o,
con prostitutas qu e e n algunas c iudade s lle gaban a tener hasta 100 0 relaciones sex uales
por an a (vease Ewald 19 94) . D e igual manera.Ja tasa de cambio de co rn pafiero entre lo s
varo n es homosexuales en lo s Estad os Un idos y en Europa ha cia finales de los 70 y p rin
cipios de lo s 80 fue elevada : hasta 10 cada seis m ese s (Koblin et al. 1992). La hipotesis de
la tasa de tran srni sion sostiene que los cam bio s en la dinarnica de la transrnision, o casio
nados par ca m bio s e n el com porta m ie n to de las p oblaciones huesp ed, favorecen enor
m ernente la ev olu cion de cepas virulentas del VIH.
Adernas.Ja hipotesis predice qu e poblaciones diferentes albe rga ran cepa s del VIH co n
diferentes g rados de virulen cia , dependiendo de la frecuencia co n la que los individuos
cambian de cornpafiero sex ual. D o s exp erirnentos natural es que se Ilevan a cabo en la
actualidad n os pueden ayudar a en te nde r la valid ez de esta hipotesis.
Para los investigadores y m edicos qu e estan luchando por en contrar estr ategi as para
controlar la epidemia del SIDA, la existencia de personas expuestas, p ero no infectadas, era
un rayo de esperanza. Si ex iste resistencia natural al virus, y si se pudieran identificar las ba
ses moleculares de esta resistencia, seria posible copiar el mecanismo de resistencia m edi ante
nuevas terapias medicas.
Los dos "sies" se han confirmado ya. A principios de la decada de 1990 , el trab ajo de
varios laboratorios demostr6 que alg unas personas permanecen no infectad as in cl uso
de spues de exposiciones repetid as al virus y que algu nas person as que estan in fec tadas co n
el virus sobreviven muchos m as afios de 10 espe rado (vease Cao et al. 1995 ). Se dio un avan
ce en el reconocimiento de las b ases m ole cul ares de la resistencia cu ando el g r upo diri
gido por Ed ward Berger identific6 las molecul as co r rec epto ras qu e perrniten al VIH en trar
en los macr 6fagos y e n las ce lulas T (vease Fen g et al. 1996; Alkhat ib et al. 1996). Poc o
de spues, R ong Liu y sus colabo rad o res (199 6) y Michel Samson y aso ciad os (1998) , sug i
rieron que los individu os resistentes p odrian tener formas rara s de las rno lec ulas corre
cepto ras y que estas prot ein as mutantes impedirian la entrada del VIH.
Para comprobar esta hip 6t esis, Sams on y sus col egas secuenciaron el gen qu e cod ifica un
co rrecep to r particularmente irnportant e, llarn ado CCR5, a partir de tres individu os infec
tad os por el VIH que habian sobrevivido largo tiempo. Uno de los individuos ten ia un a
forma mutante del gen, como se habi a pron osticado. Debido a que este alelo se diferen cia
por tener una deleci6n de 32 pares de bases en la sec u encia normal del DNA, Sams om y
sus colab orado res 10 denorninaron alelo L\32 (L\ es la letra griega delta). Luego dern ostra
ron que el VIH no puede entrar e n las ce lulas qu e tienen la forma L\32 del CCR 5 en su
supe rficie. Este experimento confirm6 qu e el alelo protege a los individuos de la infecc i6 n.
Para com pro bar este resultado, Sam son y sus co lab o rad ores tornaron muestra s de D N A
de un gran numero de ind ividu os del norte de Europa , de Jap6n y de asce nde nc ia africa
na, exarni na ro n el ge n C CR5 de cada individuo y calcularo n la frecu en cia de los alelos
normal y L\32 en cada pobl aci 6n . Surgi 6 un a notable diferen cia : el alelo mutante esta pr e
sente en una frecu en cia relativ amente eleva da del 9%, en Caucasico s, pero n o se e nc uen
tra en individuos de asce n de ncia asiatica 0 afr icana.
~Po r que una forma de un gen es relativamente comun en una poblaci6n y no se en
cuentra en otras? Samson y sus co laborado res ofrecieron dos posibles exp licacio nes: 0 bi en
el alelo L\32 habia sido favo reci do recientemente por selecci6n natural e n las pobl acion es
caucasicas;o podria haber au m en tado p or aza r debido a un proceso llamado de riv a ge ne
tica. Estas hip6tesis contrari as estan sie n do co m pro badas. Stephen O'Bri en, por ej ern plo,
favorece una explicaci6n b asada e n la selecci6n natural. Prop one qu e la selecc i6 n dio lu
gar a un aumento en la frecuenci a del alelo L\32 en Europa durante la apar ici6 n de la pes
te negra en el siglo XIV. De acue rdo co n O'B r ie n, el alelo L\32 protege a los ind ividuos
co ntra la infecci6n de la b act er ia qu e da lu gar a la peste negra , al m ism o tiempo qu e con
tra la infe cci6n del VIH . Si esto es asi, enronces lo s ex pe rim e ntos qu e se estan llevand o a
cabo dernostraran que las celulas T co n la forma mutante d e la prot ein a CC R 5 resisten a
la infe cci6n de la bacteria, al igu al qu e resist en a la infecci6n del VIH.
Sin em ba rgo, la h istoria de los "alelos de resisten cia" no cornienza y terrnina co n el ale
10 L\32. Despues de que se publicara el estu dio de Samson y asociados, los g ru p os dirigi Existen ale/os que confieren
dos por Lu c Montagnier y Stephen O'B rien lograron encontrar dos nuevos aielos mutantes resistencia at V/H en distintas
asociado s con la resistencia a la infe cci6n 0 a la progresi6n lenta del SIDA (Smith et al. 1997; frecuencias y en diferentes
QuiUent et al. 1998; vease tarnbi en Ca rrington et al. 1999). Algunos de estos aIelos se e n
pob/aci ones humanas. Por ello
cuentran en frecuencias similares en diferentes g rup os etnicos; otros varian su frecu en cia
de una poblaci6n a otra.
Estos descubrimientos han insp irad o la co n tin uac ion del trabajo en d os frentes: los
biologo s moleculares estan intentand o disefiar m edi camentos que mirneticen los efectos
de los alelos de resistencia , mientras qu e los biologos evo lutivos rniden 10 co m u nes qu e so n
14 PARTE I lntroduaion
en distintas poblaciones y analizan como pueden cambi ar sus frecuencias a medida que con
.../a frecuencia de 105 ale/05 tinua la epide m ia. Desde un a persp ecti va evolutiva, el VIH est} originando seleccion na
para fa reeietencie puede tural en las poblaciones humanas. Debido a que los humanos presentan diferencias respecto
aumentar en re5pue5ta a la
a la resistencia a la infeccion, las pobla ciones human as evolucionaran en respu esta a la
epiderni a. Concretam ente, como las personas co n versiones normales de los genes corre
eelecoion natural, en fa forma
ce pto res mueren de SIDA , aurnentara la frecu en cia de los alelos de resisten cia en las po
de epidemie de SIDA.
blaciones. Si ocurre este cambio en la cornposicion genetica de las pobla ciones humanas,
se co nvertira en un importante ejemplo de evolu cion por seleccion natural.
mono se caza como alimento y se tiene co m o animal de cornpafiia en Afri ca Occidental , VIH. el VIH-2 y el VIH-l ee
y puesto que sus sec u enci as gen icas estan tan intirnam ente relacionadas con el VIH-2, los tirenemitieron a los humanos
investigadores concluyen qu e el virus probabl emente se tran smitio desde dicho mono a hu partir de divereoe orlqenee . E
manos en un pasado reci ente. Una vez en humanos, la evo luc io n par selecc io n natural dio
VIH-2 ee origino en Cercocebu
lugar a las cepas co nocida s co m o VIH-2 .
torquatus, mientras qu e el
Por el co n trar io, las lin eas roj as en la parte sup erior del arbol se d irigen a cepas que in
fectan a humanos y a chim pa n ces . Es tas poblaciones incluyen al VIH -1 , el virus causante VIH-l se origino y ee transm it
de la epidemia del SIDA . D ebido a que en Afri ca los chimpan ce s se cazan p ara alim ento, a humanos de e-de los
y puesto qu e sus secu encias genicas son tan parecidas al VIH-1 , Gao y sus colegas p ropo- ch impencee , G
e
16 PARTE I Introduaion
a) VIH-1/U455: Humano b)
VIH-lILAI: Humano
~ ~
VIH-1/ELI: Humano
~)
VIH-1/YBF30: Humano VIH-1 . Cepas diversas
del grupo M
VISchmUS: Chimpance
v1SchmCAM3 : Chirnpance
VISchmGAB1 : Chimpance
G
' - - - - VISsun: Mono de cola dorada
~
VAU
* MVP5180
VISagmVerTYO: Mono verde africano ' - - - - - - -- - VISchmANT ] Chimpance
IL
VIH-2 /ROD : Humano
VIH-2/D205: Humano
~)
VISsmH4 : Cercocebus lorquatus
@"
- - VIH-2 Y parientes
de Sykes ~
Tiempo
FIGURA 1.6 EI "arbol familiar" de los virus VIH y relacionados (a) Este arbol muestra las relaciones evolutivas entre las formas principales del V
lIamadas VIH-1 y VIH-2 Y los virus de la inmunodeficiencia que afectan a primates no humanos. Advierta que los virus que se ramifican cerca de la flecha
la base del arbol parasitan monos. Basandose en este hecho, los investigadores concluyeron que las cepas de virus saltaron de los monos a los humanos.
(b) Estearbol muestra un analisis mas detallado realizado por Gao el 01. (1999). (EI asterisco senala el mismo punto de ramificaci6n en ambos arboles.)
f1echas indican los lugares del arbol en don de los virus de la inmunodeficiencia se transmitieron desde los chimpances a los hurnanos . De acuerdo con e
arbol, cada una de las cepas principales del VIH-1 se originaron en sucesosde transrnision diferentes desde el chimpance hospedante. Modificaci6n de l
Figuras 1a y 3b de Gao et 01. (1999). Copyright 1999, Macmillan Magazines Ltd. Reimpreso con el perrniso de Nature.
nen que el VIS que infecta a chirnpances (V ISc h lll ) se transrn.iti6 de los chim pances a
humanos, en donde evolu ciono hacia e1 VIH-1.
Para analizar mas profundamente este suceso de transrnision, G ao y co laborado res co
pararon las secu en cias de genes del VIH -l Y del VIS c h m que codifi can para proteinas q
se encuentran en la superficie de los viriones. El arbol basado en estos datos, que se rep
duce en la Figura 1.6b, da una visi6n m as detall ada de las relaciones entre estos vir
Adviertase que las cepas del VIH se agrupan en tres grupos diferentes, que los investi
dores llaman subgrupos M, Ny 0. Cada subgrupo del VIH esta intimamente relaciona
con una cepa diferente del VIS c h lll ' Para Gao y asociados esto es una prueba de que el v m
C ap itulo 1 Un rasa para pel1sar evolutiuamente:comprendiendo al VIH 17
"salta" de lo s chi rnpa nces a lo s hu rnano s en tres o casio nes di sti nt as. Propon en qu e el VIH Cada uno de lo e prinoipelee
1 se transrnitio a lo s human o s desde lo s chi rnpances, no una vez sino e n va r ias ocasio nes . subgrup os d el V/H-l ee orig ino
por un s uceso d e t.re nemieio n
Utilidad de los arboles evolutivos para ver el bosque
independiente d e cnimpencee a
Los inv esti gadores e n bi o m edicina, lo s fun ci o narios de la sal ud publica y lo s m edic o s
humanos.
pu ed en saca r varias co ncl usiones generales al ana liza r la filoge nia d el V IH :
Debido a que el V IS c h m esta tan intima men te relaci onado con e1 VIH - 1, los chirnpances
son an im ales im po rt ances pa ra su estudio. ~E n q ue medida es co rn u n e n la natu raleza el
VISclm l Y co mo se tran smite ? ~ Po r q ue eI vi rus no p rovo ca enfermeda d en eI ch impa nce?
Exist en m uch os subg ru pos di feren tes del VIH-1 como co nsec uencia d e sucesos de trans
mision indepe ndien tes d esd e lo s ch im pances a lo s hu m an o s. La d iversidad d e cepas del
VIH resultante pl ant ea proble mas pa ra el d esar roll o d e u na vacuna.Adern as, debido a que
la transm ision d el V IS a lo s humano s ha o currido repetidamen te en el pas ado, es p ro
bable qu e co n tinue e n el fu turo.
La lo ngitud d e las rarnas de la Figura 1. 6b sugie re qu e la di vergencia en la sec uencia es
alta, in elu so dent ro de los su bgru pos de l VIH- l. Para aela ra r este p u n to,Tuofo Zhu y sus
co laboradores (1998) sec ue nc iaro n ge nes d el V IH - 1 que se e nco n tra ba e n una mu estr a
de sangre tomad a de u n congolefio en 19 59 . Esta es la in fecci6n por V IH mas an tig ua
que se co n o ce. Su analisis de rn u estra que la m uestra d e 1959 es notabl e m ente d isti nt a
de las cepas ac tua les. Con las p ropias pa labras de lo s inves tigadores (pag. 596), " La d i
versificaci6n d el VIH en lo s p asad o s 40 0 50 afios pr o n o stic a in elu so un a mayor hete
rogeneidad viral e n las pro xi rnas d ecad as." La rapida evoluci6 n de l VIH, co m o el ca m Ef VfH evofuciona t a n
bio gen et ico rapi d o q ue no rmalmente se o bserva en los vir us de la gripe y del constipa do, ra pi da me nte que fa
hace qu e el di sefi o d e una vac u na sea d ificil.
investigacion por una vacuna
~Que es 10 que tiene que decir la biologia evolutiva , si es que tiene efect iva pu ede eer inut il .
algo que decir, aeerea del modo de veneer a la epidemia del SIDA?
La comp rensi6n de la biolog ia ev olu tiva pu ed e ayud ar a luch ar co n tra e l V IH, au nq ue
solo sea en cie r to m o d o.
Pr irner o, mu ch o s investiga do res de l campo han conel u ido qu e la bu squeda de una
vacuna para el SI DA puede ser inutil (Ko rber et al. 1998; Le tv in 1998; Balti m o res y H eilman
1998). Dado qu e la rasa d e mutaci6 n d el V IH es tan alta, el vir us se d iversifica rapida
mente. Po r ella, ce pas d ife rentes prese n ta n u n a gran variedad d e epito p os al siste m a
inmunitario human o, haciend o el d ise fio de la vacuna d ine ii, sino imposible.
Segundo, hay aielos re sistentes qu e, si la epide mia co n tin ua, au rne n tara n su frecu e ncia
en las po blacion es human as. Las perso nas qu e ca re zca n de los alelos resiste ntes tien en un
gran rie sgo de infect arse.
Tercero, si la hi po tesis de la tasa d e tra ns misio n es correcta, la m ej or d efensa con tra el
VIH es, de ma nera in cuestio nable, Ia ed u cacion y lo s camb io s en el comportami ento. EI
aumento del uso d el preservat ivo, la fidelid ad sexua l, la abst in e ncia y el uso de j eringu illas
esteriles no so lo d ismin u ira d irec tame n te la tasa de tran smisi6n sino qu e po te ncialmen te
tarnbien ayu d ara a la d etencio n de la epi d ernia, da nd o lu gar indirect arnen te a la evolu ci6n
de un parasite men o s virulento. La h ip6tesis d e la tasa de tr an sm isio n arg uye qu e las tasas
de transmision len tas tend ran un efec to m ultiplicador en de te ne r la epi de mia, d isminu yendo
tanto Ia inc ide ncia como la graved ad d e la en fermedad.
Finalmente, el VIH continu ara indu d ableme n te desarr oll ando resistencia a los medica
mente s antivirales. E n la ac tua lida d lo s m ed ico s prescribe n d e m an er a rutin ar ia un a " co m
binacion de ter ap ias" (q ue signifi ca var ios m ed icarnento s al mism o tiempo) en un esfue r
zo por ret rasar la evolucio n de las cepas resist entes. La in te nc i6 n es ga na r tie mp o para el
desarroll o de nuevos m edi cam ento s.