Ministerul Educaiei al Republicii Moldova

Universitatea de Stat din Moldova

Facultatea Chimie i Tehnologie Chimic
Departamentul Chimie Industrial i Ecologic

Referat
Tema: Relaii mecanism de aciune efecte terapeutice, mecanism de aciune
efecte adverse la metotrexat

A elaborat:
Studenta anului IM,
Damian Ina ,
Specialitatea: TPCM

A verificat:
Culea Maria,
lector universitar.

Chiinu, 2017
 INTRODUCERE
Metotrexatul este un medicament care a fost utilizat timp de muli ani la copiii care sufer
de diferite boli reumatice pediatrice. A fost dezvoltat iniial ca un medicament pentru terapia
cancerului, datorit capacitii sale de a ncetini rata diviziunii celulare (multiplicare). Totui,
acest efect este semnificativ doar la doze mai mari. n bolile reumatologice, administrat n doze
mici, intermitente, metotrexatul i valideaz efectul anti-inflamator prin alte mecanisme. Utilizat
n doze mici, majoritatea efectelor secundare observate la doze mari fie nu apar, fie sunt uor de
monitorizat i de controlat.
Scopul lucrrii este de a stabili relaia dintre mecanismul de aciune efectele
terapeutice i mecanismul de aciune efecte adverse la metotrexat.
Pentru realizarea scopului propus s-au ndeplinit urmtoarele sarcini:
- studierea proprietilor farmacologice ale metotrexatului;
- studierea indicaiilor terapeutice, dozelor i modului de administrare ale metotrexatului;
- analizarea reaciilor adverse i contraindicaiilor la metotrexat.

2
 MECANISMUL DE ACIUNE
Metotrexatul (acidul 4-amino-10-metil-folic) este un antimetabolit al acidului folic, care
inhib reducerea acidului folic i creterea celulelor tisulare. Inhib competitiv dihidrofolat-
reductaza, inhibnd reducerea dihidrofolatului pn la tetrahidrofolat, care este necesar pentru
sinteza ADN-ului i multiplicarea celulelor. n rezultatul poliglutaminrii metotrexatului,
determinat de enzima folilpoliglutamilat, crete durata efectului cititoxic a substanei active n
celule. Metotrexatul acioneaz specufic n faza de S a ciclului mitozei celulare. esuturile cu
poliferare mai rapid, de exemplu neoplazic, hematopoietic, fetal, epitelial, mucoasa cavitii
bucale i intestinale, de asemenea celulele vezicii urinare sunt mai sensibile la preparat.
Deoarece poliferarea celulelor maligne este mai nalt, dect la majoritatea celulelor normale,
metotrexatul poate ncetini proliferarea celulelor maligne, fr a provoca modificri ireversibile
ale esutului normal [1,2].

PROPRIETI FARMACOCINETICE
Efectul metotrexatului administrat intern, posibil, depinde de mrimea dozei.
Concentraia plasmatic maxim se realizeaz timp de 1-2 ore. De regul doza metotrexatului 30
mg/m2 sau mai mic se absoarbe rapid i complet. Absorbia dozelor, care depesc 80 mg/m 2,
este incomplet, ceea ce, posibil, este determinat de saturaie.
Metotrexatul se leag de proteinele plasmatice n proporie de circa 50%, dei uor se
distribuie n esuturi. Se elimin n trei faze. n prima faz metotrexatul se distribuie n organism,
preponderent prin rinichi. Circa 41% din doz se elimin sub form nemodificat prin urin n
primele 6 ore, 90% - timp de 24 ore. n afectarea funciei renale concentraia plasmatic i
tisular a metotrexatului crete rapid [3].

INDICAII TERAPEUTICE
Artrita reumatoid sever la aduli. Poliartrita idiopatic juvenil activ, sever n caz
cnd este rezistent la tratamentul cu remediile antiinflamatoare nesteroidiene. Psoriazisul vulgar
sever i generalizat, n special n plci i artrita psoriazic la pacienii care nu au rspuns adecvat
la alte forme de tratament. Tratamentul maladiilor oncologice [3].

DOZE I MOD DE ADMINISTRARE

Metotrexatul este parte component a multiplelor scheme de tratament chimioterapic, de
aceea regimul de dozare se individualizeaz n comformitate cu datele literaturii de specialitate.
Comprimatele se administreaz ntregi, fr a fi mestecate, naintea lurii mesei.
3
 Artrita reumatoid
Doza uzual constituie 7,5-15 mg o dat pe sptmn. Doza sptmnal planificat la fel
poate fi administrat n trei doze cu interval de 24 ore. La necesitate doza se reduce, cu ct este
posibil, corespunztor cu reacia terapeutic, care n majoritatea cazurilor se atinge timp de 6
sptmni.
Poliartrit idiopatic juvenil
Pentru copii cu vrsta pn la 16 ani doza constituie 0,3-1,0 mg/kg = 10-30 mg/m 2 o dat
pe sptmn. Doza recomandat constituie 10-15 mg/m 2 o dat pe sptmn. Dac efectul este
insuficient, doza total sptmnal poate fi crescut pn la 20-30 mg/m2 o dat pe sptmn.
Psoriazis
nainte de tratament se recomand de efectuat testare cu administrarea dozei de 2,5-5 mg,
pentru a exclude efecte toxice neprevzute. Dac peste o sptmn indicii de laborator se vor
afla n limitele normei, tratamentul poate fi nceput. Doza uzual constituie 7,5-15 mg o dat pe
sptmn. Doza sptmnal planificat poate fi administrat la fel n trei doze cu interval de 24
ore. La necesitate doza total poate fi mrit pn la 25 mg. Ulterior doza se reduce, cu ct este
posibil, corespunztor cu reacia terapeutic care n majoritatea cazurilor se atinge timp de 4-6
sptmni.
Tratamentul maladiilor oncologice
Se administreaz cte 15-30 mg zilnic, timp de 5 zile consecutiv. Ulterior se recomand
pauz minim 2 sptmni, pentru restabilirea mduvei osoase.
Curele de tratament de obicei se repet de la 3 pn la 5 ori pn la doza sumar de 300-
400 mg. Trebuie de luat n consideraie necesitatea reducerii dozei la vrstnici din cauza
diminurii funciei hepatice i renale, de asemenea din cauza rezervelor de folai, care se
dezvolt cu vrsta [3].

REACII ADVERSE
De regul frecvena i severitatea reaciilor adverse depind de mrimea dozei, frecvena
administrrii, modul de administrare i durata tratamentului. La dezvoltarea reaciilor adverse se
recomand reducerea dozei sau sistarea preparatului i efectuarea msurilor terapeutice necesare
pentru corijare, aa ca administrarea folinatului de calciu. Cele mai frecvente reacii adverse,
cauzate de metotrexat, sunt mielosupresia i afectarea mucoasei, care se manifest prin
leucopenie, stomatit ulceroas, grea i alte tulburri gastrointestinale. Aceste reacii, de regul,
sunt reversibile i se corijeaz circa peste 2 sptmni dup reducerea dozei la o priz a
metotrexatului sau creterea intervalului ntre administrri i/sau administrarea folinatului de
calciu. Alte reacii adverse frecvente sunt: oboseal, frisoane i bufeuri, vertij i imunitate
4
sczut fa de infecii. Metotrexatul cauzeaz reacii adverse cel mai frecvent la administrarea
dozelor nalte i frecvente, de ex. n tratamentul maladiilor oncologice [1-3].

CONTRAIDICAII
Hipersensibilitate la metotrexat sau orice component al preparatului. Totui metotrexatul
poate fi adminisrat n doze mici daca beneficiul scontat prevaleaz riscul potenial
Perioada de sarcin i alptare.
Discarzii hematoogce, n special hipoplazia maduvei osoase, leuopenia, tromboctopenia,
anemia.
Boli inecioase acute, SIDA [3].

INTERACIUNI CU ALTE MEDICAMENTE

Dup absorbie metotrexatul parial se leag de albumina seric. Unele remedii
medicamentoase (de ex., salicilaii, sulfonamidele, fenitoina, unele antibiotice, aa ca penicilina,
tetraciclina, cloramfenicolul, ciprofloxacina i cefalotina) reduc aceast legare. n aceste cazuri la
administrarea concomitent poate crete toxicitatea metotrexatului. Deoarece probenecidul i
acizii organici slabi, aa ca diureticele de ans, de asemenea piralozina reduc secreia
canalicular, este necesar o precauie deosebit la administrarea acestor remedii
medicamentoase concomitent cu metotrexatul.
Este necesar evitarea administrrii concomitente a metotrexatului cu alte remedii
nefrotoxice i hepatotoxice poteniale (inclusiv acoolul). Este necesar o atenie deosebit la
supravegherea pacienilor, care administreaz terapia cu metotrexat n asociere cu azatiporina
sau retinoizii.
AINS se vor administra pn sau concomitent cu doza nalt de metotrexat. Exist date
c administrarea unor AINS i dozelor nalte de metotrexat cresc concentraia seric a
metotrexatului, cresc toxicitatea gastrointestinal i hematologic. La administrarea dozelor mai
mici de metotrexat aceste remedii medicamentoase reduc secreia canalicular a metotrexatului i
posibil cresc toxicitatea lui. Totui pacienii, care sufer de artrita reumatoid, de regul fr
probleme administrau terapia suplimentar cu AINS la metotrexat. ns trebuie de menionat, c
dozele metotrexatului, care au fost administrate pentru tratamentul artritei reumatoide (7,5-15
mg/ sptmn), nu sunt cu mult mai mici dect cele, care au fost administrate n tratamentul
psoriazisului i c dozele mai nalte pot determina toxicitate neprevzut.
Preparatele cu vitamine, care conin acidul folic sau derivaii lui, pot modifica reacia la
metotrexat. Sunt date c trimetorpim/sulfametoxazol n cazuri rare potena mielosupresia, posibil
din cauza efectul crescut antifolat.
5
 A fost raportat o mielosupresie i scderea concentraiei folailor la administrarea
concomitent a triamterenului i metotrexatului.
A fost nregistrat c administrarea concomitent a metotrexatului i omeprazolului
prelungete eliminarea metotrexatului prin rinichi [3].

6
 CONCLUZII
1. Efectul terapeutic al metotrexatului depinde de doza administrat;
2. Frecvena i severitatea reaciilor adverse depind de mrimea dozei, frecvena
administrrii, modul de administrare i durata tratamentului;
3. Reaciile adverse provocate de metotrexat sunt reversibile i se corijeaz circa peste 2
sptmni dup reducerea dozei la o priz a metotrexatului sau mrirea intervalului ntre
administrare i/sau administrarea folinatului de calciu.

BIBLIOGRAFIE

1. Nicolai, S.; Scutar, C.; Cekman, I.; Crlig, V. Farmacologie. Min. Sntii al Rep.
Moldova. Univ. de Stat de Medicin i Farmacie ,,Nicolae Testemieanu. Ch.: Centrul
Ed.-Poligr. ,,Medicina, 2003. 398 p.
2. Fulga, Ion. Farmacologie, ediia I. Bucureti: Editura Medical, 2004. 648 p.
3. Metotrexat, Prospect: Informaii pentru utilizator. [online]. [citat la data de 30 noiembrie
2016]. Disponibil pe internet: http://www.anm.ro/_/_PRO/pro_1943_09.09.09.pdf?
anmPage=870&ID=17408