Sunteți pe pagina 1din 53

IMUNOLOGIE CURS

1. Proprietatile de baza ale antigenelor complete (antigenitate, imunogenitate)


Antigenitate
- Abilitatea unui antigen de a se combina in mod specific cu produsele finale ale
raspunsului imun
Imunogenitate
- Capacitatea unui antigen de a induce raspuns imun umoral si/sau mediat celular

Proprietatile substantelor antigenice pentru a fi imunogene

- In general moleculele mari sunt imunogene


- Heterogenitatea moleculei de antigen
- Natura chimica si structura complexa
- Sa fie accesibile
- Straine organismului: sa nu fie recunoscute ca self (proprii)

2. Antigene (definitie, proprietati, criterii de clasificare)


Definitie
- Denumirea de antigen provine de la ideea ca acesta poate stimula generarea de
anticorpi
- Antigenul a fost definit ca o molecula care poate fi legata specific la un anticorp
Proprietati
- In general moleculele mari sunt imunogene
- Beterogenitatea moleculei de antigen
- Natura chimica si structura complexa
- Sa fue accesibile
- Straine organismului: sa nu fie recunoscute ca self (proprii)
Criterii de clasificare
- In functie de origine
Exogene
endogene
- Dupa gradul de inrudire
Autologe
Izologe
Omologe
Heterologe
- In functie de capacitatea lor de stimulare a limfocitelor B
Antigene T-dependente

1
Antigene T-independente

3. Haptene si antigene complete


Haptene
- Molecule mici care actioneaza ca agenti antigenici atunci cand se confrunta cu un
raspuns imun activ in curs de dsfasurare dar nu pot porni un raspuns imun per se
- Pentru a produce un raspuns imun haptenele trebuie sa se combine cu poteine de
transport numite purtatori (carrier)
Antigene complete
- Un antigen complet este o molecula care stimuleaza un raspuns imun

4. Celulele prezentatoare de antigen (CPA) enumerare, distributie si functii


Enumerare
- Celule dendritice( cel Langerhans , cel dendritice foliculare, cel dendritice
interstitiale)
- Macrofagele
- Celulele B
- Celulele M

Distributie
- Celule dendritice : se produc in maduva hematogena , trec in sange, apoi in tesuturi
si organe, la portile de intrare a Ag.
- Langerhans capteaza antigenele din tesuturile subcutanat si submucos , trec in
limfa, se transforma in cel valuri, ajung in ggl limfatici , se transforma in cel
dendritice interdigitate, prezinta Ag spre limfocitele T helper.
- Celulele dendritice interstitiale capteaza Ag , trec in sange, se transforma in cel
dendritice sanguine, trec in pulpa alba a splinei, se transforma in cel dendritice
interdigitate si prezinta Ag spre limfocitele T helper.
- Celulele dendritice foliculare capteaza Ag solubile spre limfocitele B.
- Macrofage : (macrofagele specializate )zona marginala a splinei si sinusul
subcapsular al ganglionului limfatic
- Celule B
- Celule M : tesutul limfoid interstitial este spearat de lumelul interstitial printr-un
singur strat de celule epiteliale columnare , presarte cu celule M.

Functii
- pot declansa raspuns impun sau instalarea tolerantei
- activarea celulelor T cere exprimarea moleculelor costimulatoare de pe suprafata
CPA

2
- prezentarea Ag de catre cel dendritice sau macrofage conduce la o activare intensa a
celulelor T
- adjuvantii pot facilita raspunsurile imune
- celulele dendritice au rol in initierea raspunsului citotoxic prin limfocitele Tc
(citolitice, citotoxice)

5. Mecanismele prelucrarii si prezentarii antigenelor de catre CPA

Prelucrare antigenelor
- Ag endogene si cele exogene sunt procesate pana la nivelul de peptide. Peptidele
derivate din antigenele endogene se cupleaza cu moleculele MHC-clasa1 iar cele
exogene cu moleculele MHC-clasa 2, dupa cumplare , peptid-molecula MHC , va fi
proiectata pe suprafata CPA si oferita celulelor T pentru recunoastere.
o Prelucrarea Ag endogene:
- Preteinele celulare citoplasmatice sunt supuse proteolizei pana la
nivelul de peptide mici si apoi transportate la nivelul RE , sediul
moleculelor MHC-I
- Asocierea peptid-molecula MHC clasa 1 sunt transportate la suprafata
CPA si prezentate limfocitelor Tc
- Ag endogene sunt : proteinele aberante codificate de gene mutante,
proteinele codificate de genele virusurilor infectate
- Prezentarea Ag endogen conduce la exprimarea unei structuri tinta
recunoscuta numai de celulele T CD8+. Moleculele CD8+ leaga MHC-I
ajutand la generarea unui semnal la intalnirea cu TCR(celulele T
receptoare)
o Prelucrarea Ag exogene:
- Peptidele rezultate din proteoliza partiala a Ag exogene se cupleaza
cu moleculele MHC clasa II, apoi transportate la suprafata celulei si
prezentate limfocitelor T helper CD4+
Prezentarea antigenelor
- Celulele dendritice (sub 4)
- Macrofagele : Ag ajunse in tesutul limfoid sunt degratate partial sau complet pana la
stadiul de peptide , ajungand la suprafata si asociat cu moleculele MHC-clasa II.
Macrofagele prezinta antigenul limfocitelor T helper la locul infectiei, ceea ce duce
la activarea celulelor T helper si producerea de molecule care activeaza la randul lor
macrofagele. Unele structuri precum carbohidratii polimielinici nu pot fi degradate
actionand macrofagele specializate din zona marginala a splinei si sinusul
subcapsular al ganglionului limfatic prezentant antigenul direct celulelor B.
- Celulele B: primesc semnalul 1 pentru activare , internalizeaza Ag si il proceseaza la
nivel de peptide mici cuplate cu MHC- II prezentandu-le celulelor T helper. Celula T

3
activata exprima ligandul CD40L pentru legarea la CD40 de pe celula B, ceea ce duce
la activarea celulei B.
- Celulele M: agentii straini sunt preluati de celulele M si pasate CPA, migraza apoi in
tesutul limfoid si pun in actiune limfocitele
Mecanisemele prezentarii antigenului pe moleculele MHC

- MHC- sintetizate in RE rugos


- MHC I primesc in situsul combinativ antigene endogene degradate
- Asocierea MHC-antigen in RE are loc in momentul formarii moleculei MHC I => antigenul
endogen ramane sechestrat definitiv in MHC I
- MHC II - primesc si elibereaza antigene exogene
- Sinteza MHC II se face in RE , iar incarcarea cu antigene exogene in fagolizozomi

6. Limfocitele B: origine si functii


- Origine: -celule recirculante, cantonate in ariile burso-dependente din organele limfoide
secundare- ganglioni limfatici si splina
Functii:
-au o durata scurta de viata
-reprezinta 15-30% din limfocitele mici circulante
- Poseda receptori de suprafata cu rol in:
o recunoasterea antigenelor si activarea limfocitelor B
o receptorii de adeziune intracelulara: LFA1
o receptorii cu rol accesor in activitarea: CD25, CD45
o recunosc antigenele solubile native
Limfocitele B mature:
- au functie de receptor pentru antigen
- recunosc antigenele solubile
- coopereaza cu limfocitele Th in raspunsul fata de antigenele T dependente
- prezente in : gg limfatici , splina, sange periferic

Plasmocitele:
- bine reprezentate in gg limfatici, splina, situsuri ale inflamatiei cronice
- putin frecvente in sange, limitate in organele si tesuturile limfoide si abundente
in maduva
Limfocitele B cu memorie: recunosc antigenele cu care au mai luat contact si raspund cu
intensitate crescuta

4
7. Subpopulatiile limfocitelor Th: citokine secretate, rol in raspunsul imun

Subpopulatii Citokine Reactii imune Apararea gazdei Implicare in boli


TH fata de
Th1 IL-2, IFN-y, Activarea macrofagelor, Microbi Boli autoimune,
TNF- productia de IgG intracelulari leziuni tisulare,
B(beta) asociate cu
infectii cronice
Th2 IL-4, IL-5, Activarea mastocitelor, Paraziti Boli alergice
IL-10, IL- eozinofilelor, productia
13 de IgE activarea
alternativa a
macrofagelor
Th17 IL-17, IL- Inflamatia monocitica Bacterii Autoimunitate
17F, IL-22 extracelulare, organ-specifica
fungi

Functii:
- raspuns imun celular si prin anticorpi
- recunosc si leaga combinatia dintre antigenul prelucrat cu moleculele MHC II
- activeaza mecanismele microbicide ale macrofagelor
- induc functiile specifice limfocitelor T citotoxice, celulelor NK
- induc activarea si diferentierea celulelor B

8. Celulele si mecanismele implicate in citoxicitate: limfocite T, citoxice (TCD8+), NK,


macrofagele
Limfocitele T citotoxice (CD8+)
- Ucid specific celulele purtatoare de antigene straine
- Poarta molecula CD8+ si recunosc antigenul asociat cu moleculele MHC I
- Distrug celule care exprima peptide derivate din antigene citoplasmatice si activeaza
macrofage
- Secreta INF-gamma , participand la apararea microbilor fagocitanti si in reactiile de
hipersensibilizare intarziata

Celulele NK natural killer


- se presupune ca provin dintr-un progenitor comun cu limfocitele T, diferentierea avand
loc inainte de migrarea protimocitelor in timus
- reprezinta 15% din limfocitele din sange
- au receptori pentru Fcgamma si markeri precum CD2, CD3 , TCR

5
- receptorii cel NK pentru antigen recunosc membranele plasmatice ale celulelor
tumorale si glicoproteinele care apar pe suprafata celulelor infectate viral
- datorita granulelor din citoplasma, mai sunt numite si limfocite cu granule mari,
granulele fiind capabile sa lizeze celulele tinta
- liza prin NK este nerestrictiva

Macrofagele:
- deriva din pre-monocite din maduva osoasa
- migrarea se produce la nivel capilar, monocitele circulante adera la nivelul endoteliului,
strabat membrana baza si ajung in tesuturi capatand caracteristici diferite de cele ale
monocitelor
- macrofagele au durata lunga de viata, nucleu bilobat , citoplasma cu organite
- au rol in combaterea agentilor infectiosi
- capacitate mare de digestie

9. Citoxicitatea mediata celulara (ADCC)


Esentiala pentru:
- apararea fata de patogeni intracelulari
- distructia grefelor de tesut allogenice
- celulele tumorale care pot deveni tinta celulelor citotoxice
Celulele implicate in citotoxicitate:
a)Limfocitele T citotoxice (T CTL): prezinta granule citoplasmatice legate de membrana
care contine proteine, perforine si granzime, a caror functie este de a ucide alte celule.
- Perforinele faciliteaza intrarea granzimelor in citomplasma celulelor tinta
- Granzimele initiaza mai multe cai de apoptoza
- Este necesar contactul direct intre limfocitul TCTL si celula tinta.
- Recunosc specific antigenele cel mai adesea in asociere cu moleculele MHC clasa I
folosind receptorul TCR.
b)Celulele NK: exprimarea moleculelor MHC clasa I protejeaza celula tinta de
citotoxicitatea mediata prin celule NK
- Celulele NK actioneaza asupra celulelor tinta acoperite cu anticorpi, legandu-se de ei.
Aceasta activitate este cunoscuta sub denumirea de citotoxicitate celulara mediata de
anticorpi.
- ADCC poate fi realizata si de unele mieloide si limfocite T
- Efectorii nelimfoizi ai citotoxicitatii

Mecanismele citotoxicitatii
- Celulele TCTL , NK folosesc pentru a ucide tintele lor semnalizarea directa celula-celula,
moleculele de suprafata si semnalizarea indirecta prin citokine.
- Fas ligand si factorii de necroza ai tumorii pot semnaliza apoptoza pe celula tinta
- Celulele T citolitice semnalizeaza tintele lor folosind molecule receptor : Fas si TNFR1
(timpul 1 receptor TNF)

6
- Legarea Fas sau TNFR1 la tinta conduce la activarea enzimelor numite caspaze care sunt
ultimii mediatori ai apoptozei celulei tinta
Deci citotoxicitatea celulelor TCD8+ se realizeaza prin:
- apoptoza datorata interactiunii dintre FasL de pe celulele activate si Fas de pe celulele
tinta
- activitatea enzimatica

10. Receptorul TCR: structura, implicare in recunoasterea antigenului


- Receptorul pentru antigen al celulei T este un heteromer format din urmatoarele 7
peptide
- lanturile alfa si beta : determina specificitatea pentru asocierea peptid antigenic + MHC
- lanturile cunoscute sub denumirea de complex CD3, care dupa asamblarea lor adauga si
lanturile alfa si beta pentru a forma complexul receptor complet
- segmentele zeta : rol in semnalizarea receptorului
- lanturile alfa si beta alte TCR sunt asemanatoare structural cu cele ale imunoglobinelor
de suprafata
- Recunoasterea antigenului de TCR conduc la o expansiune clonala rapida a celulelor T
antigen specifice
- pe suprafata celulelor T exista 2 tipuri de TCR. Aproximativ 99% din celulele T exprima
receptori cu un lant alfa si beta , in timp ce 1% au receptori cu lanturi gamma si delta.
- celulele Tgamma-delta sunt gasite frecvent in locuri precum tractul gastro-intestinal si
piele, jucand un rol semnificativ

11. Molecule de adeziune intercelulara


Functii :
- leaga contrastructurile de pe celulele T pe timpul angajarii TCR ( receptori pentru
antigen)
- mentin contactul necesar intercelular pentru transferul semnalului I de activare
Molecule de adeziune includ :
- molecula de adeziune intercelulara ICAM-1, ICAM-2 si antigenul asociat functiei
leucocitare LFA-3
- pe limfocitele T exista o serie de molecule de legatura : LFA-1 care leaga ICAM-1
sau ICAM-2 si LFA-2 care leaga LFA-3
- CPA exprima si molecula B7(CD80) care interactioneaza CD28 si antigenul asociat
cu limfocitul T citotoxic CTLA-4 de pe limfocitele T; celulele fara B7 nu pot
stimula celulele T.

12. Receptorul BCR, structura, implicare in recunoasterea antigenului


- receptorul celulei B este legat de membrana celulara si este format dintr-o
imunoglobulina-anticorp (Ig D sau IgM)

7
- BCR cuprinde 4 lanturi : 2 lanturi grele(H) care ancoreaza receptorul in
membrana plasmatica si doua lanturi usoare(L)
- intreaga molecula a BCR este proiectata in afara suprafetei celulei B, avand
forma literei V
- fiecare lant H si L contine regiuni variabile (V) si constante(C), prin cele constante
receptorii BCR se deosebesc de IG secretate
- locul de legare al antigenului este creat prin juxtapunerea regiunii V de pe lantul
H si L existand astfel doua situsuri de legare pe un BCR
- receptorul pentru antigen al cel. B este asociat cu 2 lanturi polipeptidice(alfa si
beta) dispuse in vecinatatea lantului H.

13. Complexul major de histocompatibilitate. Importanta pentru apararea imuna


Caracteristici :
o sunt o categorie distincta a antigenelor de membrana
o sunt Ag prezente pe suprafata celulelor care determina compatibilitatea sau
incompatibilitatea tesuturilor transplantate
o genele care codifica sinteza antigenelor de histocompatibilitate sunt organizate
in complexe genice
- Importanta moleculelor complexului major de histocompatibilitate:
o moleculele MHC au o structura antigenica proprie fiecarui organism
o moleculele MHC sunt un fel de carte de vizita ale organismului
o singurele organisme cu molecule identice sunt gemenii univitelini care au
genomul identic, grefele lor fiind numite izogrefe
- Moleculele MHC I au functie in cooperarea celulara, prezentarea antigenului si rejetul
grefelor, iar moleculele MHC II au rol de CPA si sunt foarte importante pentru
cooperarea celulara a CPA cu L Th.

14. Structura si rolul moleculelor HLA clasa I in raspunsul imun: corelatii cu anumite
afectiuni imune
Structura antigenelor MHC clasa I :
- sunt constituite din asocierea noncovalenta a 2 lanturi : un lant greu alfa
glicozilat format din 3 domenii globulare, care se proiecteaza la suprafata
membranei celulei purtatoare si beta2 microglobulina (proteina)
Rolul moleculelor MHC I :
- aceste molecule se gasesc pe membranele tuturor celulelor din organism cu
exceptia hematiiilor si sunt fabricate in RE
- sunt formate din doua lanturi alfa si beta
- domeniul alfa 3 al lantului alfa este specific pentru fiecare organism
- moleculele au functii in cooperarea celulara, prezentarea antigenului si rejetul
grefelor
- MHC I prezinta antigene endogene

8
- moleculele MHC I au rol in rejectia grefelor : domeniul alfa3 al lantului alfa MHC I
de pe celula self este recunoscut de receptorul CD8 al limfocitelelor T citolitice.
Daca celula este non-self, CD8 nu recunoaste domeniul alfa3 si celula este
distrusa

15. Structura si rolul moleculelor HLA clasa II in raspunsul imun


Structura antigenelor MHC clasa II
- heterodimeri formati din asocierea noncovalenta a 2 lanturi peptidice omoloage
: un lant peptidic alfa cu unul mai usor beta
Rolul moleculelor MHC II :
- acestea se gasesc numai pe membranele celulelor cu rol de CPA si se sintetizeaza
in RE
- domeniile alfa1 si alfa2 ale MHC II formeaza un situs combinativ care prezinta
antigene exogene
- MHC II sunt foarte importante pentru cooperarea celulara a CPA cu L Th, mai
ales domeniul alfa 2 care este recunoscut de receptorul CD4 al L Th
- MHC II au importanta minora in reactia de respingere a grefei, prin domeniul
alfa2

16. Citokine, definitie, exemple, implicarea lor in raspunsul imun


Definitie
Citokinele sunt factori extracelulari de natura glicoproteica cu greutate moleculara mica,
ce actioneaza ca mesageri solubili asigurand comunicarea intercelulara in cadrul sistemului
imun

Exemple:

- IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-11, IL-12, IL-12A, IL-12B, IL-13, IL-15, IL-17, IL-17A,
IL17F, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23, IL-23A, IL-23B, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27
- Factorul celulei stem
- CSF granulocite-monocite, CSF monocite, CSF granulocite
- IFN alfa, IFN beta
- Factorul inhibitor leucemic, Factorul de necroza tumorala
- Limfotoxina alfa, Limfotoxina alfa-beta
- BAFF

17. Caracteristicile raspunsului imun umoral sistemic primar


Raspunsul imun umoral sistemic primar corespunde reactivitatii manifestate la prima intalnire a
organismului cu antigenul non-self
Sinteza imunoglobulinelor se desfasoara in patru etape :

9
- faza de latenta separa momentul contactului de momentul aparitiei primilor anticorpi,
dureaza 2-3 zile;
- faza logaritmica o sinteza activa a imunoglobulinelor, cu o crestere constanta a titrului
de anticorpi, dureaza 4-6 zile;
- faza de stagnare (in platou) reprezentata de sinteza in platou a anticorpilor
- faza de declin caracterizata printr-o descrestere progresiva si lenta a titrului de
anticorpi
Caracteristici :
- Primii care apar sunt anticorpii din clasa M ( IgM) iar dupa 2-3 zile apar IgG si IgA care
cresc pe masura -ce titrul anticorpilor IgM incepe sa scada; IgM dispar dupa cateva
saptamani din circulatie;
- Anticorpii IgM sunt anticorpi cu afinitate mica si aviditate inalta;
- Cantitatea de antigen necesara pentru stimulare este mai mare decat in raspunsul imun
secundar
- Celule B native (IgM, IgD de suprafata)

18. Caracteristicile raspunsului imun umoral sistemic secundar


Raspunsul imun umoral sistemic secundar se produce in cadrul contactelor ulterioare ale
organismului cu acelasi antigen
Caracteristici
- timp de latenta redus raspuns precoce
- extinderea fazelor in platou si de declin
- rata rapida de sinteza a anticorpilor
- titrul inalt al anticorpilor care persista indelung in circulatie
- afinitatea anticorpilor mult mai inalta
- aproape numai IgG
- Celule B cu memorie (IgG,IgA)
- reactiile din cadrul raspunsului secundar sunt rapide si explozive, consecinta memoriei
imunologice
- stimulul primar antigenic determina proliferarea limfocitelor B si T specifice antigenului,
o parte din ele vor deveni celule de memorie care intervin in cazul unei noi agresiuni cu
acelasi tip de antigen. Intensitatea reactiilor de aparare va fi mult mai violenta.
- limfocitele cu memorie recircula fara incentare intre sange, organe limfoide si vase
limfatice, capabile de a astepta antigenul strain respectiv, de a-l recunoaste si de a-i
raspunde specific.

19. Implicarea ganglionilor limfatici si splinei in apararea imuna


Splina:
- actioneaza ca un filtru pentru sange si este sediul major pentru opsonizarea si
indepartarea particulelor straine;
- reprezinta un loc important pentru productia anticorpilor orientati catre antigenele non-
self venoase

10
- dpdv histologic pulpa alba a splinei este alcatuita din tesut limfoid dispus in jurul
arteriolei centrale, formand teaca limfoida periarteriolara, iar pulpa rosie este formatia
din sinusuri venoase si coordoane splenice
- la nivelul tecii periarteriolare se gasesc atat limfocite B cat si T
- celulele T predomina in jurul arteriolei
- celulele B sunt organizate in foliculi primari si secundari.
- centrul germinativ contine celulele dendritice foliculare si macrofage fagocitare cu rol in
prezentarea antigenului limfocitelor B in splina
- la nivelul pulpei albe are loc stimularea antigenica, proliferarea limfocitelor si
declansarea raspunsului mediat de anticorpi
- in splina au loc raspunsurile imune impotriva antigenelor patrunse in general direct prin
circulatia sangvina

Ganglionii limfatici:
- formeaza o retea plasata strategic in punctele de confluenta ale vaselor limfatice
- concentreaza antigenele straine provenite din tesutul interstitial si limfa, oferindu-le
CPA si ulterior limfocitelor
- histologic, prezinta o zona corticala si una medulara
- regiune corticala sau superficiala(zona corticala) zona B-dependenta si o regiune
profunda(zona paracoricala) zona T-dependenta
- zona corticala prezinta tesut limfoid organizat in foliculi limfoizi ce contin multe
limfocite B, in cursul stimularii antigenice apar zone mai clare centri germinativi cu
limfocite B aflate in stadii diferite de activare si diferentiere; la acest nivel este initiat
raspunsul imun mediat de anticorpi
- zona T-dependenta tesutul limfoid - nu este organizat in foliculi limfoizi si predomina
celulele T, aici se initiata raspunsul imun celular
- in regiunea medulara tesutul limfoid este organizat sub forma unor coordoane
celulare care contin limfocite B, T, plasmocite si macrofage

20. Structura si actiunile biologice ale imunoglobulinelor


Structura
- Molecule de natura glicoproteica
- Se caracterizeaza prin dualitate structurala care explica bifunctionalitatea moleculei
- La baza structurii unei imunoglobuline sta unitatea de baza, numita monomer,
structurata in cazul IgG1 astfel, prezinta urmatoarele doua tipuri de lanturi polipetidice:
2 lanturi polipetidice usoare L
2 lanturi polipetidice grele H
- In monomerul Ig exista legaturi disulfidice

11
- In raport cu variabilitatea secventelor de aminoacizi lanturile L si H pot fi divizate in 2
regiuni: variabila(V) si constanta (C)
- Molecula Ig prezinta regiuni globulare prin plierea lanturilor, regiuni denumite domenii,
fiecare domeniu contine o legatura disulfidica intra-lant
- Carbohidratii sunt atasati de obicei domeniului CH2 la majoritatea imunoglobulinelor,
uneori pot fi atasati si in alte locatii
- Regiunea situata intre domeniile CH1 si CH2 ale lanturilor H este numita regiunea
balama

Actiunile biologice
IgG
- Cea mai abundenta Ig din fluidele corpului, prezenta extravascular
- Reprezentativa pentru raspunsul imun secundar
- Combate microorganismele si toxinele lor
- Subclase IgG 1,2,3,4, izoglutinine-Rh, factor LE
- Interactioneaza cu un complex de receptori Fc exprim pe variate celule
- Traverseaza placenta si asigura apararea copilului pana la maturizarea propriului sistem
imun
- Se leaga de PMN, monocite si macroface actionand ca de opsonina
IgM

- Ca monomer reprezinta receptorul pentru antigen al limfocitului B iar ca pentamer se


gaseste in ser
- Reprezinta un anticorp aglutinant foarte eficient
- Efectiv in prima linie de aparare mai ales impotriva bacteriilor dar si virusurilor
- Rol de opsonine
- Reprezinta receptor pt atg de pe celula B
- Participa in spatiul vascular la reactii imune
- Activeaza intens complementul
IgD
- Are un nivel scazut sau incert in ser ,se gaseste in principal pe suprafata celulelor B,
functionand ca un receptor pentru antigen
IgE
- Implicate in reactii alergice, se leaga de bazofile si mastocite
- Cresc in boli parazitare
- Eozinofilele au receptori Fc pentru IgE si legarea de eozinofile activate de parazit
conduce la uciderea parazitului
- Protectia suprafetelor externe
- Recruteaza agentii anti-microbieni chemotactic pt eozinofile

21. Lanturile H si L ale imunoglobulinelor


Lanturile L

12
- Fiecare lant cu greutatea moleculara 23kD contine 215 aminoacizi
- Lanturile L de tip kapa sunt cele mai multe; ele intra in structura a 2/3 dintre moleculele
IgG
- Lanturile L de tip lambda se regasesc la 1/3 dintre moleculele de IgG

Lanturile H
- Fiecare cu greutatea moleculara 50-70 kD si 450 de aminoacizi
- Tipul de lant greu H: (64) defineste clasa si subclasa imunoglubulinei

22. Fragmentele Fab si Fc ale Ig


Fragmentul Fab
- Portiunea de Ig formata din lantul L cu domeniile corespunzatoare din lantul H se
numeste Fab
- Fab cuprinde la capatul N-terminal situsul combinativ pentru Ag sau paratopul
- Fab are functia de recunoastere a antigenului
- Ig recunosc Ag dupa structura tridemensionala sau spatiala pentru ca recunosc
determinantii antigenici conformationali

Fragmentul Fc
- Fragmentul cristalizabil este format din domeniile celor doua lanturi H situate de la zona
balama spre capatul C-terminal
- Fragmentul Fc este responsabil de functiile biologice ale moleculei de IgG
- Activeaza complementul pe calea clasica, activarea se face dupa ce molecula de IgG a
recunoscut determinantul antigenic
- Se poate lega prin domeniul CH3 de membrana unor celule care au receptori RFcy; dupa
ce s-au atasat de acesti receptori, moleculele IgG stimuleaza unele functii celulare:
fagocitoza, secretia unor factori toxici
- Se leaga tot prin domeniul CH3, de receptorii RFcy de pe celulele trofoblastului
placentar; ele trec placenta, furnizand imunitatea pasiva la nou-nascut

23. Situsul combinativ al Ig: structura, rol


Structura
- Zona de recunoastere a epitopului si de interactiune moleculara a moleculei de Ig cu
epitopul
- Este format din juxtapunerea in spatiu a zonelor hipervariabile apartinand lanturilor L si
H
- Antigenele si anticorpii interactioneaza printr-o complementaritate spatiala nu prin
legaturi covalente
- Variabilitatea inalta a situsului combinativ determinata de hipervariabilitatea
secventelor aminoacizilor din aceste zone moleculare, confera substratul material al
multiplelor configuratii sterice prezentate de situsul combinativ

13
Rol
- Este o structura de recunoastere a antigenului
- Este o structura antigenica in sine, declansand un RIU(raspuns imun umoral)

24. Particularitati functionale ale claselor de Ig


Ig Cresterea in Scaderea in
IgG - Infectii granulomatoase cronice - Agamaglobulinemie
- Infectii de toate tipurile - Aplazie limfoida
- Boli de ficat - Selectiv IgG
- Malnutritie severa - Deficit de IgA
- Disproteinemie
- Boli asocitate cu hipersensibilitate
granulomatoasa
- Tulburari dermatologice
- Mielom IgG
- Artrita reumatoida
IgM - Macroglobulinemia Waldenstrom - Agamaglobulinemie
trypansomiaza - Aplazie limfoida
- Actinomicoza - Mielom
- Malarie - Disgamaglobulinemie
- Mononucleoza infectioasa - Leucemie limfoblastica cronica
- Lupus eritomatos
- Artrita reumatoida
- Disgamaglobulinemie
igD - infectii cronice
- mielom IgD
igE - eczema - Agamaglobulinemie congenitala
- febra - Hipograma globulinemie
- astm
- soc anafilactic
- IgE mielom

25. IgG , structura, concentratii normale, functii biologice


Proprietati Cresterea in Scaderea in
- Cea mai abundenta Ig din fluidele - Infectii granulomatoase cronice - Agamaglob
corpului, prezenta si extravascular - Infectii de toate tipurile ie
- Reprezentativa pentru raspunsul imun - Boli de ficat - Aplazie limf
secundar - Malnutritie severa - Selectiv IgG
- Combate microorganismele si toxinele lor - Disproteinemie - Deficit de Ig
- Subclase IgG 1,2,3,4 izoaglutinine-RH, - Boli asocitate cu
factor LE hipersensibilitate

14
- Interactioneaza cu un complex de granulomatoasa
receptori Fc exprimat pe variate celule - Tulburari dermatologice
- Traverseaza placenta si asigura apararea - Mielom IgG
copilului pana la maturizarea propriului - Artrita reumatoida
sistem imun
- Se leaga de PMN, monocite si macrofage
actionand ca de opsonina

26. IgM, structura, concentratii normale, functii biologice


Proprietati Cresterea in Scaderea in
- Ca monomer - Macroglobulinemia - Agamaglobulinemie
reprezinta Waldenstrom - Aplazie limfoida
receptorul pentru trypansomiaza - Mielom
antigen al - Actinomicoza - Leucemie limfoblastica
limfocitului B iar ca - Malarie cronica
pentamer se - Mononucleoza
gaseste in ser infectioasa
- Reprezinta un - Lupus eritomatos
anticorp aglutinant - Artrita reumatoida
foarte eficient
- Este produs
timpuriu in rasp
imun
- Efectiv in prima
linie de aparare mai
ales impotriva
bacteriilor dar si
virusurilor, rol de
opsonine
- Repr receptor pt
atg de pe celula B
- Participa in spatiul
vascular la reactii
imune

27. Functii biologice ale sistemului complement


- Fractiunile complementului prin efectele actiunii lor asigura functii importante in
apararea constitutiva si interfera cu mecanismele apararii imune adaptative

15
- Complementul mediaza fagocitoza, controleaza inflamatia si reactioneaza cu anticorpii
in apararea imuna
- Opsonizarea microorganismelor, complexelor imune antigen-anticorp a debriurilor
celulare in vederea stimularii procesului de fagocitoza
- Complementul mediaza reactia inflamatorie acuta, inductia unei reactii inflamatorii prin
eliberarea de anafilatoxine, ele cresc permeabilitatea vasculara, inlesnind intrarea
celulelor si fluidelor din circulatie in tesuturi
- Reglarea cascadei complementului; deoarece ambele cai de activare a complementului,
clasica si alternative dependente de C3b, reglarea cascadei complementului este
mediata prin 3 proteine care afecteaza nivelele si activitatile componentelor
- Hipocomplementemia poate fi rareori un deficit genetic, cel mai adesea reprezinta un
exces de catabolism.

28. Calea clasica de activare a complementului


- Utilizeaza proteina plasmatica denumita C1q care detecteaza anticorpii legati la
suprafata microbului sau altei structuri
- Dupa ce C1q este legat la portiunea Fc a anticorpilor, doua serin-proteaza asociate,
denumite C1r si C1s, devin active si initiaza cascada proteolitica implicand alte proteine
ale complementului
- Calea clasica este una dintre mecanismele efectoare majore a componentei umorale a
raspunsurilor imune adaptative
- Deoarece anticorpii IgM naturali sunt foarte eficienti la legarea C1q, calea clasica
participa deasemenea la imunitatea innascuta
- Alte proteine solubile ale sistemului imun innascut denumite pentraxine, pot sa lege C1q
si sa initieze calea clasica
- Activarea complementului pe calea clasica este initiata de imunoglobuline complexe
antigen-anticorp
- Anticorpii din clasele IgG1, igG2, IgG3 si IgM pot activa calea clasica; in acest sens pe
fragmentul Fc al moleculelor de Ig exista un situs de legare pentru complement
- Reactia dintre Ig si antigen activeaza complementul si initiaza reactia in cascada, care sta
la baza principalelor efecte ale actiunii complementului
- Calea clasica este activata prin clivajul componentei C in C1r si C1s urmand generarea si
asocierea C1qr2S2 cu activatorii caii clasice, incluzand complexele imune
- Clivajul componentelor C2 si C4 pot fi efective si prin intermediul unor proteaza MASP-1
si MASP-2, proenzime ale caii tip lecitina

29. Calea alterna de activare a complementului


- Descoperita mai tarziu, se declanseaza cand proteina C3 a complementului recunoaste
in mod direct structuri microbiene de suprafata, cum ar fi LPS bacterian
- Calea alterna este activata prin clivajul lui C3 in C3a si C3b
- C3b se asociaza cu fragmentul Bb pentru a rezulta C3 convertaza

16
- Initial activarea lui C3 are loc spontan dar acest pas poate avea loc sub actiunea C3
convertazelor din calea clasica sau alterna, sau sub actiunea altor proteaze serice sau
microbiene
- Calea alterna este de fapt activata la o rata foarte joasa, dar cresterea dramatica are loc
in prezenta unor suprafete activatoare cum sunt peretele celular bacterian si cel al
fungilor
- Suprafetele care sunt activatori buni ai complementului sunt adesea numite suprafete
protectoare, intelegand prin acesta ca ele protejeaza C3b de degradare
- Celulele corpului exprima un numar de proteina care favorizeaza disocierea C3bBb
- Aceste proteine includ DAF si receptorul pentru complement CR1
- In ser si fluidele corpului C3b se leaga de factorul H, mai repede decat la factorul B si
devine inactiv
- Fiecare din convertazele descrise in cele doua cai de activare a complementului pot sa
asocieze cu C3b legat pe suprafata celulei pentru a forma C5 convertazele care disociaza
C5
- Fragmentul C5b rezultat se asociaza cu C6 si C7 care se leaga apoi de membranele
plasmatice
- Complexul C5b67 asambleaza C8 si un numar de molecule de C9 pentru a forma
complexul de atac al membranei
- C8 este asamblat in asa fel incat sa inceapa penetrarea membranei celulare;
polimerizarea fractiunii C9 in interiorul complexului completeaza perturbarea de la
nivelul membranei ipidice bistratificate a celulei tinta
- Celulele normale din corp sunt larg protejate de liza prin complexul de atac al
membranei de catre factorul de restrictie omologa care intercepteaza C8 si C9 inainte de
a fi asamblate in complexul de atac al membranei

30. Calea de activare a complementului tip lecitina


- Este activata de carbohidratii bacterieni
- Acest model de activare este similar caii clasice
- Lecitina apartine aceleiasi familii de colectine ca si C1q
- Molecula de tip lecitina leaga manoza de la nivelul glicoproteinelor si glicolipidelor
bacteriene
- MBL se asociaza cu doua pro-enzime MASP-1 si MASP-2 care sunt omologe cu C1r si C1s
- Cand MBL leaga grupele terminale ale manozei de pe carbohidratii bacterieni, se
activeaza pro-enzimele care vor activa calea clasica intr-o maniera independenta de
anticorpi
- MASP-1 cliveaza C4 si C2 iar MASP-2 cliveaza C3 si C2
- C1q rezultat din clivajul componentei C1 poate sa se fixeze direct de unele
microorganisme cum sunt mycoplasmele si retrovirusurile, independent de prezenta
anticorpilor

31. Generarea si importanta in aparare a complexului de atac al membranei MAC

17
- Calea clasica de activare a complementului + Calea alterna de activare a
complementului + calea de activare a complementului tip lecitina = MAC
- (adica subiectul 28 + 29 + 30 = 31)

32. Celulele NK: implicare in apararea innascuta si adaptiva


- Sunt descrise in apararea adaptativa dar si in compartimentul innascut al apararii
organismului.
- Constituie 5-15% dintre celulele moconucleare din sange si splina, fiind concentrate in
ficat si uterul gravid.
- Provin din precursorii maduvei spinarii si apar ca limfocite de talie mare cu numeroase
granule citoplasmatice, distincte de celulele T si B.
- Celulele sunt capabile sa performeze functia lor de distrugere fara a necesita expansiune
clonala si diferentiere, cerute pentru raspunsurile efectorii ale sistemului imun.
- Celulele NK prezinta receptori de recunoastere si receptori inhibitori dominanti,
recunoasterea celulei tinta fiind imunologic nespecifica.NK pot fi identificate in sange
prin exprimarea moleculelor CD16/CD56 si prin absenta CD3.
- Joaca roluri importante in raspunsurile imune innascute in special impotriva virusurilor
intracelulare si bacteriilor: ucid celulele infectate inainte ca limfocitele Tc sa devina
active , proces care are loc in primele zile dupa infectie.
- Recunosc liganzii celulelor gazda infectate sau celulelor care sufera alte tipuri de stres si
le distrug. Raspund la IL-12 produsa de macrofage prin secretia de IFN-gamma care
activeaza macrofagele sa ucida microbii fagocitati.
- Recunosc si distrug celulele tumorale , timp in care prolifereaza si clonele de LB SI LT
antigen-specifice.

33. Recunoasterea celulei tinta de catre NK


- Celulele NK actioneaza si asupra celulelor tinta acoperite cu anticorpi
- Ele se pot lega la anticorpii deja fixati pe celula tinta, folosind receptorii RFC
- Aceasta activitate este cunoscuta sub denumirea de citoxicitate celulara mediata de
anticorpi si se refera in principal la celulele ucigase NK
- ADCC poate fi indeplinita si de alte celule cu receptori Fc cum sunt celulele mieloide,
unele limfocitele T
- ADCC este considerata un important mijloc de aparare impotriva unei varietati de
infectii parazitare, cauzate de protozoare si helmiti
- Celulele NK folosesc diferiti receptori pentru identificarea tintei lor
- Celulele NK exprima doua clase majore de receptori inhibitori pentru moleculele MHC
- Activarea celulelor NK prin IL-2 produce o crestere a expresiei unor mlecule de adeziune
a celulei LFA-1, ICAM-1, LFA-3
- Celulele NK activate de IL-2 sunt numite celule LAK

34. Caracteristicile raspunsului imun umoral normal


- Protejeaza gazda fata de instalarea unor infectii acute bacteriene virale, parazitare

18
- Reprezinta mecanismul de aparare principal impotriva microbilor extracelulari si
toxinelor acestora, deoarece anticorpii secretati se pot lega la aceste antigene
ajutand la eliminarea lor
- Intervine in reactiile fata de proteine plasmatice provenite de la alta specie sau fata
de eritrocite heterogene
- Este mediata de molecule proteice din sange si din secretiile mucoase, denumite
anticorpi, produse de catre limfocitele B ajunse in stadiul de plasmocite
- Anticorpii recunosc antigenele microbiene, neutralizeaza infectivitatea microbilor,
au drept tinta microbii pe care ii elimina prin diverse mecanisme efectorii
- Raspunsurile umorale se finalizeaza cu generarea anticorpilor care reactioneaza cu
antigenul care le-a indus sinteza
- Raspunsul imun umoral poate fi investigat prin reactii antigen-anticorp
- Anticorpii pot fi transferati in mod pasiv de la un individ la alt individ prin injectare
de ser, pe cand imunitatea celulara poate fi transferata doar prin celule

35. Caracteristicile raspunsului celular normal


- Este indus de agenti infectiosi cu tendinta de localizare intracelulara care determina
prioritar infectii cronice
- Potenteaza raspunsul imun umoral
- Intervine fata de antigenele tumorale si fata de celulele non proprii din grefele de
organ
- Microbii intracelulari pot supravietui si prolifera in interiorul fagocitelor si in alte
celule gazda, fiind inaccesibili pentru anticorpii circulanti; apararea impotriva unor
astfel de infectii este o functie de imunitate mediata celular, care promoveaza
distrugerea microbilor care locuiesc in fagocite, pentru a elimina rezervoarele de
infectie
- Imunitatea celulara este mediata prin celule sanguine sensibilizate specific
- Rezistenta conferita in cadrul acestui raspund poate fi transferata prin intermediul
celulelor, nu prin ser
- Testarea raspunsului imun celular se realizeaza prin teste de imunitate celulara in
vivo si teste in vitro

36. Clasificarea reactiilor de hipersensibilitate dupa Gell si Coombs, mecanisme de


instalare
- Reactiile de hipersensibilitate au fost impartite , in functie de timpul de declansare
derulat de la contactul cu imunogenul, in reactii de tip imediat si reactii de tip
intarziat. Gell si Coombs au propus o clasificare in functie de mecanismele imune
efectorii:
- Hipersensibilitatea imediata de tip I anafilactica , atopica ( mediata de anticorpi
citofili din clasa IgE)
- Hipersensibilitatea imediata de tip II- citotoxica , mediata prin anticorpi IgG sau IgM

19
- Hipersensibilitatea imediata de tip III-mediata de complexe imune cu participarea
complementului.
- Hipersensibilitatea intarziata de tip IV, mediata de limfocite T sensibilizate.
- Hipersensibilitatea de tip V este propusa ca o forma distincta a tipului II , in care
anticorpii in loc de a se lega la componentele suprafetei celulare , recunosc si se
leaga la receptori de suprafata celulari impiedicand legarea ligandului destinat
receptorilor sau imita efectele ligandului.

37. IgE, structura si implicare in patologia umana


- implicate in reactii alergice , se leaga de bazofile si mastocite
- IgE serice cresc in boli parazitare.Eozinofilele au receptori Fc pt IgE si legarea de
eozinofilele activate de parazit conduce la uciderea parazitului
- protectia suprafetelor externe
- recruteaza agentii antimicrobieni chemotactic pt eozinofile
- Cresterea in : boli atopice ale pielii( eczema , febra fanului, astm, soc anafilactic, IgE-
mielom)
- Scadere in : Agamaglobulinemie congenitala , hipogamaglobulinemie din cauza
defectuoasa a metabolismului sau sintezei de imunoglobuline.

38. Schema mecanismului imun in hipersensibilitatea de tip I


Instalarea starii de hipersensibilitate tip I are loc in urmatoarele etape:

a)sinteza IgE in prezenta alergenului eliberat de celulele Th.

b)fixarea lgE la nivelul receptorilor Fc de pe mastocite/bazofile.

c)legarea antigenului la nivelul moleculelor de IgE, in cadrul intalnirilor ulterioare cu


organismul.

Cuplarea alergen-IgE nu produce degranularea celulei decat daca exista o implicare a cel
putin doua molecule de IgE in contactul cu alergenul.

Realizarea unui complex imun pe suprafata mastocitului declanseaza doua serii de


evenimente:

-degranularea celulara(mastocitara) cu eliberarea de mediatori preformati in granulele


bazofilului sau mastocitului, cum sunt serotonina, histamina, heparina.

-sinteza de de novo a unor mediatori in mastocit/bazofil de origine membranara, in


urma proceselor de activare enzimatica; acizii arahidonici asociati membranelor celulare,
eliberati de asemenea de mastocite, sunt covertiti in alti mediatori ai inflamatiei(prostaglandine
si leucotriene), responsabili de stadiile tarzii ale reactiilor inflamatorii.

20
39. Mediatorii primari ai hipersensibilitatii de tip I
Histamina, serotonina produc :
- constrictia celulelor endoteliale
- cresc permeabilitatea vasculara
- edem tisular
- contractia muschilor netezi ai tractului digestiv , respirator ,etapa II-vasodilatatia
vase periferice-hipotensiune brutala
Proteaze- secretia de mucus, degradarea tesutului conjunctiv

40. Mediatorii secundari ai hipersensibilitatii de tip I


- Leukotriene permeabilitate vasculara, contractia muschiilor netezi
- Prostaglandine - vasodilatare, contractia muschilor netezi, activarea plachetelor
- Bradikinine - permeabilitate vasculara , contractia muschilor netezi
- Citokine - exprimarea moleculelor de adeziune pe endoteliul vascular, recrutarea si
activarea eozinofilelor
- ECF( eozinofil-chemotactic factor) determina afluxul de eozinofile
- NCF( neutrofil-chemotactic factor) atrage neutrofilele
- PAF(factorul activator al plachetelor)

41. Mecanisme de instalare si formele clinice ale hipersensibilitatii tip III


Mecanisme de instalare:
o Hipersensibilitatea imediata tip III- locala (reactia Arthus)

21
- apare la nivel cutanat la indivizii sensibilizati care poseda anticorpi
IgG fata de antigenul sensibilizant;
- cand un antigen este injectat intradermic sau subcutanat la un
animal, antigenele difuzeaza in piele, determinand sinteza unor
nivele inalte de anticorpi circulanti specifici pentru antigen,
producand inflamatie locala care progreseaza spre ulceratii necrotice
hemoragice cutanate;
- aceste CI(complexe imune) leaga receptorii Fc de pe mastocite si alte
leucocite care creaza un raspuns local inflamator cu cresterea
permeabilitatii, permitand trecerea fluidelor si celulelor(in special
PMN-uri) din vasele locale in tesuturi;
- sunt activate mastocitele purtatoare de RFcy, celulele inflamatorii
invadeaza local si creste permeabilitatea vaselor si fluxul sanguine.
Acumularea plachetelor in vasele locale, conduce la ocluzia vaselor.
o Hipersensibilitatea imediata tip III- generalizata:
- in cursul raspunsului imun umoral iau nastere CI care in mod normal
sunt indepartate prin sistemul mononuclear-fagocitar, ca urmare a
activarii complementului sau prin IgAs de la nivelul mucoaselor;
- CI mari sunt insolubile si sunt eliminate rapid prin fagocitele
mononucleare, de asemenea, CI mici nu produc nicio paguba,
deoarece acestea nu activeaza sistemul complement;
- atunci cand se formeaza CI intermediare, ele tind sa fie depozitate in
tesuturi si organe, pot induce uneori reactii imunopatologice, caz in
care are loc inflamatia si deteriorarea lor;
- tulburarile fagocitozei sunt corelate cu persistent complexelor imune
si depunerea lor in testuri;
- in mod similar, deficientele in componentele sistemului
complementului C2 si C4 sunt asociate cu boli prin complexe imune,
de ex. LES
- se formeaza complexe antigen-anticorp, care declanseaza o varietate
de procese inflamatorii;
- are loc acumulare de PMN-uri;
- C4a, C3a, C5a pot induce contractii ale endoteliului sau deschiderea
jonctiunilor celulare permitand complexelor solubile sa se depuna pe
membrana bazala si cel. Inflamatorii sa intre in tesuturi;
- trombocitele pot fi activate ulterior determinand coagularea sangelui
si formarea de microtromi, ischemie locala si necroza tisulara;
Aspecte clinice:
o Reactiile de tip Arthus au fost descrise in cadrul unor boli infectioase:
- aspergiloza pulmonara
- rujeola
- numeroase afectiuni pulmonare
o Reactiile de tip boala serului
Mecanism de producere:
22
- capacitatea de a mentine complexele imune solubile este o functie a caii clasice de
activare a complementului;
- componentele complementului reduc nr de epitopi pe care anticorpii ii leaga, prin
intercalarea lor in complexe, dand nastere la complexe solubile, mici;
- deficientele in complement conduc la formarea unor complexe relative insolubile
care se depoziteaza in tesuturi;
- boala serului se poate manifesta dupa injectarea unui ser hematolog obtinut pe cal
intr-un organism uman. Cantitatea mare de antigene existent in serul injectat
declanseaza formarea de anticorpi si implicit de CI. Boala serului apare la 7-10 zile
dupa injectare;
- boala serului apare si dupa utilizarea serului antilimfocitar;
- Trasaturi clinice: frison, febra, urticarie, artrite si uneori glomerulonefrite.

42. Hipersensibilitatea tip IV. Variante, mecanisme de instalare, aspecte clinice


Variante Aspecte clinice
Contact Eczema
Tuberculinic Induratie locala
granulomatos induratie

Mecanisme de instalare
Se desfasoara pe parcursul a 3 etape:
o Etapa de recunoastere si activare
- este caracterizata prin prezentarea antigenelor (CPA) limfocitelor TCD4+ si uneori
celor TCD8+
- inductia celulelor Th1 cere procesarea antigenului si asocierea lui cu moleculele
MHC-clasa II
- limfocitele Th1 sensibilizate de catre antigen, la un nou contact cu acesta se
activeaza, prolifereaza si elibereaza citokine cum sunt TNF alfa si beta , IL-2
- citokinele vor atrage si activa macrofagele in focarul inflamator; TNF alfa si beta
actioneaza pe celulele endoteliului venular , crescand capacitatea lor de a fixa si
activa leucocitele
o Etapa de inflamatie
- este reprezentata e actiunea TNF si VEC( cel endoteliului venulelor post capilare)
- VEC actioneaza atat ca CPA fata de limfocitele T cat si ca factori reglatori ai infiltrarii
leucocitelor in focarul inflamator
- TNF stimuleaza VEC, limfocitele T si macrofagele
o Etapa de rezolutie
- macrofagele activate In prezenta limfokinelor si produsilor bacterieni secreta
mediatori ca postaglandinele, IL-1, TNF alfa, IL-6, leucotrinele
- mediatorii stimuleaza inflamatia acuta si contribuie la faza tarzie a reactiei de
hipersensibilitate intarziata , reprezentata de fagocitoza si digestia celulelor si
debruirilor

23
- In faza acuta a hipersensibilitatii tip IV , TNF , IL-1 si enzimele macrofagice amplifica
procesul inflamator declansat de celulele T , recruteaza si activeaza neutrofilele,
infiltrarea si degranularea bazofilelor contribuie la cresterea permeabilitatii
vasculare si a edemului
- In hipersensibilitatea intarziata cronica citokinele amintite stimuleaza proliferarea
fibroblastilor si producerea de colagen. Macrofagele se transforma , devenind celule
epiteloide sau fuzioneaza in celule gigante. In situatia in care antigenul persita
datorita ineficientei functiilor protectoare, reactiile se mentin indelung si se
organizeaza granulomul.

43. Hipersensibilitatea intarziata, tip ruberculinic


- reactia de tip IV este denumita tardiva deoarece se instaleaza lent(12-24 ore) si
atinge un maxim la 48-72 de ore de la contactul cu antigenul; mai este denumita
hipersensibilitate de tip tuberculinic deoarece stadiul acestui tip de raspuns s-a
realizat prin urmarire raspunsului imun la tuberculina;
- reactia la tuberculina(testul PPD) este folosit pt a determina daca o persoana a
dezvoltata un raspuns imun la bacteria Mycobacterium tuberculosis(MT) care
provoaca tuberculoza;
- testul se bazeaza pe faptul ca infectia cu MT produce un tip de reactie cutanata
intarziata(hipersensibilitate) la anumite componente ale bacteriei;
- reactia incepe atunci cand celulele imunitare specializate, numite celule T, care au
fost sensibilizate printr-o reactie anterioara, sunt activate de catre sistemul imun si
trimise catre locul injectiei, unde elibereaza mesageri chimici numiti citokine. Se
produce o induratie(o zona tare) inconjurata de o vasodilatare locala, acumulandu-
se lichid(edem), fribrina si alte tipuri de celule inflamatorii.

44. Hipersensibilitatea tip II: mecanisme de instalare, aspecte clinice


Mecanisme de instalare:

- activarea complementului pe cale clasica, prin anticorpii fixate pe antigenele de pe


suprafata celulelor tinta, conduce la formarea complexului de atac al membranelor
care perforeaza membrana plasmatica si produce citoliza. Aceste reactii sunt induse
de anticorpii IgM sau IgG1, IgG2;
- daca celula tinta, purtatoare de antigen, are pe suprafata anumite subfractiuni de
complement sau anticorpi specifici, va avea loc fagocitarea sa de catre macroface
sau alte celule fagocitare;
- celulele tinta acoperite cu anticorpi IgG pot fi distruse nespecific si printr-un
mecanism non-fagocitar, mecanism in care intervin macrofagele si celulele NK;
Manifestari clinice:

24
o Anemii hemolitice prin anticorpi:
- hemoliza posttransfuzionala;
- anemia hemolitica a nou-nascutului
- anemia hemolitica autoimuna
o Boli imunohemolitice cu origine medicamentoasa:
- trombocitopenii
- agranulocitoze induse de medicamente
o Purpura trobocitopenica idiopatica acuta
o Reactia secundara de respingere al grefelor de tesuturi sau organe
o Interventia reactiilor de hipersensibilitate tip II in boli autoimmune

45. Aloimunizarea feto-materna (in sistemul Rh) mecanism de producere


- prin incompatiblitate de Rh;
- o mama Rh negativ (RhD-) poate fi sensibilizata in prezenta eritrocitelor fatului sau
(RhD+) prin intermediul placentei; anticorpii anti-D, formati la mama pot strabate si
ei placenta si vor intra in reactie cu antigenul D de pe globulele rosii ale fatului
conducand la distructia lor (prin aderenta opsonica).

46. Reactia Arhus experimentala, implicare clinica


Reactiile de tip Arthus au fost descrise in cadrul unor boli infectioase:
- aspergiloza pulmonara - dupa inhalari repetate de pulberi cu spori de Aspergillus
fumigatus;
- rujeola dupa o vaccinare ineficienta a copiilor cu vaccinul anti-rujelolos inactivat;
- numeroase afectiuni pulmonare la indivizii care iau contact in mod repetat cu
anumite antigene prin profesia lor:
boala crescatorilor de pasari declansata de antigenele din excrementele pasarilor
sau alveolita fermierilor determinate de inhalarea unor antigene din mucegaiul
fanului. Semnele clinice sunt reprezentate de crize de tuse cu dispnee severa care
apar dupa 6-8 ore de la inhalare, fara asocierea unui bronhospasm. La aceste cazuri
s-au descries depuneri de Ig si C3 in peretele alveolar.

47. Mecanismul de producere al IgAs


- Imunitatea umorala din tractul gastro-intestinal este dominata de secretia de IgA in
lumen, unde acesti anticorpi neutralizeaza potentialii patogeni. Celulele B din GALT
si din ganglionii limfatici mezenterici se diferentiaza in celule plasmatice secretorii de
IgA sub influenta TGFbeta si altor citokine; aceste celule plasmatice migreaza in
lamina propria sub bariera epiteliala secreta IgA. Plasmocitele sintetizeaza
monomerii de IgA iar lantul J(piesa de jonctiune) uneste la nivelul fragmentelor Fc
monomerii de IgA sub forma de dimeri. Dimerul IgA, format ulterior, este
transportat prin epiteliu de receptorul poli-Ig si cuplat apoi cu o component
secretorie, dupa care este eliberat in lumen sub forma de IgA secretorii. IgA este

25
secretat si in laptele matern si mediaza imunitatea specifica pasiva in intestinul
bebelusilor alaptati.

48. Structura si rolul IgAs in apararea imuna


IgA structura:
- monomer in ser;
- dimer in secretiile seromucoase (lant J + piesa secretorie)
- IgA
- Migreaza incet
- GM:160000, 1,2 unitati
- Lantul H:
- Lantul L: K+
- Valenta 2,4
- In ser 1,4-4 mg%
- 13 %din totalul Ig
Rolul IgA secretorii (Ig As)
- Actioneaza ca o prima linie de aparare
- Fixeaza atg particulare
- Favorizeaza fagocitoza opsonica
- Favorizeaza activitatea macrofagelor
- Impiedica colonizarea mucoaselor
- Activitate antibacteriana prin fixarea lactoferinei
- Pot realiza ADCC fixarea prin Fc pe RFC al Mf(macrofage) neutrofile, limf B
49. Tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT), rol in aparare
- fiecare onstacol epitelial major al corpului, incluzand pielea, mucoasa gastro-
intestinala si mucoasa bronsica, are propriul sistem de ganglioni limfatici, structuri
limfatice neincapsulate si celule ale sistemului imun distribuite difuz care lucreaza
intr-un coordonare pt a oferi raspunsuri imune specializate;
- agregatele de tesut limfatic sunt gasite in special in lamina proprie si ariile
submucoase ale tractului respirator, digestiv si genitor-urinar;
- tonsilele(constituind cercul lui Waldeyer) contin o cantitate considerabila de tesut
limfatic, rerezentat de foliculi limfoizi si zone T cu venule cu endoteliu inalt;
- Mucoasele digestive, respiratorie si genitor-urinara celule dendritice pt procesarea si
transportului antigenelor la nivelul gg. Limfatici;
- placile Peyer sunt gasite in ileonul inferior. Epiteliul intestinal care acopera placile
este specializat pt a permite trecerea patogenilor in tesutul limfoid. O functie
26
particulara este asigurata de celulele epiteliale M care prezinta invaginari ale
membrane citoplasmatice ce pot include celule T, B, celule dendritice si macrofage;
- raspunsul umoral imun de la acest nivel este reprezentat in principal de
imunoglobuline din izotipul IgA (IgA secretorii ajuta la prevenirea intrarii
microorganismelor infectante).

50. Mecanismele si tipurile de rejectie a grefei


o Rejectia hiperacuta(A)
- Realizata de anticorpii gazdei care reactioneaza in cateva minute, cu
aloantigene de pe endoteliul grefei, cu activarea complementului si
declansarea rapida a trombozei intravasculare si necroza peretelui
vascular
- Rejectia acuta este un proces de injurie a parenchimului grefei si a
vaselor de sange, mediat de celulele T aloreactive si de anticorpi
o Rejectia acuta tisulara (B)
- Un rol esential il joaca limfocitele citotoxice TCD8+ care revin reactive
fata de aloantigenele grefei de pe celulele endoteliale si celulele
parenchimului si cauzeaza leziuni pe aceste tipuri celulare
- Inflamatia endoteliului este denumita endotelita
- Anticorpii aloreactivi sintetizati dupa grefare pot contribui la injuriile
vasculare
o Rejectia cronica (C)
- Manifesta cu arterioscleroza grefei, limfocitele helper TCD4+, reactive
fata de aloantigenele grefei produc citokine care induc proliferarea
celulelor endoteliale si ale celulelor muschiului neted, conducand la
ocluzia luminala
- Acest tip de rejectie este probabil o reactie de hipersensibilitate
intarziata cronica la aloantigene din peretele vasului

51. Eozinofilie si mastocite: rol in imunopatologie


Eozinofilele
- Eozinofilele eliberate din maduva osoasa circula in sangele periferic si apoi ajung in
plamani si intestin, sugerand faptul ca au un rol important in apararea gazdei prin
supravegherea mucoasei
- Eozinofilele activate de anumiti stimuli degranuleaza, degranulatia implica fuziunea
granulelor intracelulare cu membrana plasmatica si elibrarea continutului enzimatic in
mediul celular
- Eozinofilele elibereaza de asemenea histaminaza si aril-sulfataza care inactiveaza unii
produsi ai mastocitelor
- Efectul factorilor produsi de eozinofile este de a tempera raspunsul inflamator si reduce
migrarea granulocitelor la locul invaziei
Mastocite

27
- Celulele mastocitare sunt prezente in piele si epiteliul mucoasei si secreta rapid citokine
proinflamatorii si mediatori lipidici in raspunsul la infectie si alti stimuli

52. Imunoglobulina G: izotipuri, structura, functii


Proprietati Cresterea in Scaderea in
- Cea mai abundenta Ig din fluidele corpului, - Infectii granulomatoase - Agamaglob
prezenta si extravascular cronice ie
- Reprezentativa pentru raspunsul imun - Infectii de toate tipurile - Aplazie limf
secundar - Boli de ficat - Deficit de Ig
- Combate microorganismele si toxinele lor - Malnutritie severa
- Subclase IgG 1,2,3,4 izoaglutinine-Rh, - Disproteinemie
factor LE - Boli asociate cu
- Interactioneaza cu un complex de hipersensibilitate
receptori Fc exprimat pe variate celule granulomatoase
- Traverseaza placenta si asigura apararea - Tulburari dermatologice
copilului pana la maturizarea propriului - Mielom IgG
sistem imun - Artrita reumatoida
- Se leaga de PMN, monocite si macrofage
actionand ca de opsonina

53. Componentele si patologia sistemului complement


- Sistemul complement consta din numeroase proteine plasmatice care lucreaza
impreuna la opsonizarea microbilor, la promovarea recrutarii fagocitelor la situsul
infectiei, si in cateva cazuri la distrugerea directa a microbilor
- Sistemul complementului reprezinta un complex de proteine serice dotate cu capacitati
biologice potentiale care sunt activate secvential in prezenta unor agenti
- Complementul poate fi considerat ca o parte a mecanismelor de aparare innascute,
avand rol important in inflamatie si in fagocitoza
- Deoarece actiunile antimicrobiene ale complementului pot fi activate complet prin
reactiile dintre antigene si anticorpi, complementul poate fi implicat in liza anumitor
bacterii, virusuri si alte microorganisme
- Sistemul complementului joaca un rol in dezvoltarea raspunsului in anticorpi si este un
efector major in bolile cu substrat imunopatologic
- In sistemul complementului sunt incluse peste 30 de molecule serice, care
interactioneaza intr-o anumita ordine, ele constituie aproape 10% din totalul
proteinelor serice si reprezinta unul din sistemele majore de aparare
- Proteinele sistemului complementului actioneaza intr-o cascada enzimatica in care
fiecare pas genereaza enzime ce vor actiona in urmatorul pas al cascadei
- Astfel un mic stimul initial poate genera rapid un efect extins

28
54. Toleranta imunologica si autoimunitatea. Autoanticorpi in imunopatologie
Toleranta imunologica
- Reprezinta tendinta limfocitelor T sau B de a ignora constituentii tesuturilor propriului
organism
- Mentinerea tolerantei este importanta deoarece previne orice atac al sistemului imun
fata de celulele individuale
- Toleranta imuna se realizeaza in principal pe 2 cai: toleranta centrala si toleranta
periferica
- Toleranta centrala
Se induce pe parcurusul ontocenezei limfocitare
Timpuriu in viata fiecarei celule imune are loc expunerea la mai multe molecule
din corp; daca celula imuna intalneste aceste molecule inainte de maturizarea sa
completa, intalnirea determina activarea unui model intern auto-distructiv si
celula imuna moare
Acest proces denumit delectie colonala ajuta la asigurarea lipsei de self
- Toleranta periferica
Limfocitele circulante pot recunoaste o molecula self dar nu pot raspunde
deoarece unele din semnalele chimice cerute pentru activarea limfocitelor T si B
sunt absente
Limfocitele B mature care intalnesc concentratii inalte de antigen self in
tesuturile limfoide periferice devin anergice
Autoimunitatea
- Un sistem imun normal are capacitatea de a raspunde la orice determinant antigenic
strain, in timp ce ignora populatia de determinanti antigenici proprii
- Sistemul imun este educat in timpul maturarii lui sa tolereze componentele self si sa
suprime reactiile distructive autoimune
- Intreruperea tolerantei fiziologice fata de self are drept consecinta instalarea starii
de autoimunitate
- Mecanismul esential al autoimunitatii este reprezentat de incapacitatea sistemului
imun de a recunoaste propriile tesuturi ca self, reactionand fata de acestea ca fata
de cele straine
- Procesele patologice din bolile autoimune implica celule imune si mediatori similari
cu cei din reactiile imune protectoare
- Supravegherea imunologica joaca un rol important in limitarea procesului autoimun
- Autoimunitatea reprezinta de fapt un tip de raspuns imun daca intensitatea acestui
raspuns depaseste un anumit nivel, se instaleaza boala autoimuna
- Marcata de un raspuns imun anormal, orientat fata de self, autoimunitatea
determina o succesiune de reactii tisulare care induc semne si simptome sistemice si
locale polimorfe

55. Markeri imunologici tumorali

29
Markerii tumorali sunt macromolecule a caror prezenta si modificari ale concentratiei
sunt corelate cu geneza si dezvoltarea tumorilor maligne.
Markerii tumorali pot fi clasificati in doua tipuri : celulari si umorali.
Markerii tumorali celulari sunt reprezentati de antigene localizate la nivelul
membranelor celulare (markerii celulari in leucemii), receptori hormonali sau pentru
factori de crestere.
Markerii tumorali umorali sunt substante care pot fi detectate in concentratii mult mai
mari decat in conditii fiziologice, in ser, urina sau in alte fluide ale corpului. Aceste
substante sunt sintetizate si excretate de catre tesuturile tumorale, eliberate prin
dezintegrarea tumorii sau formate ca o reactie a organismului la prezenta tumorii.
Un marker tumoral ideal ar trebui sa indeplineasca urmatoarele criterii :
- specificitate inalta (nedetectabil in afectiuni benigne sau la persoane sanatoase);
- sensibilitate crescuta (detectabil chiar si in prezenta unui mic numar de celule
tumorale);
- specificitate de organ;
- corelatie cu stadiul si masa tumorii;
- corelatie cu prognosticul bolii;
- o buna valoare predictiva.
Markerii tumorali au aplicatii clinice in screeningul, diagnosticul primar, localizarea,
stadializarea, prognosticul si monitorizarea terapiei afectiunilor neoplazice.
Markerii tumorali nu sunt utili pentru screeningul persoanelor asimptomatice; in
schimb, anumiti markeri pot fi utili pentru screeningul persoanelor simptomatice sau a
grupurilor cu risc :
- AFP pentru pacientii cu ciroza hepatica si cu risc crescut de a dezvolta un carcinom
hepato-celular;
- PSA total si liber pentru cancerul de prostata, combinat cu tuseul rectal;
- CA 125 pentru cancerele ovariene, combinat cu ecografia transvaginala.
Indicatia cea mai importanta a markerilor tumorali consta in monitorizarea
tratamentului. Pot fi intalnite trei situatii :

- scaderea la normal a nivelului markerilor indica inlaturarea completa a tumorii sau


remisia sa;
- persistenta unor nivele patologice, eventual dupa o usoara scadere, indica existenta
unei tumori reziduale si/sau aparitia metastazelor;
- cresterea nivelului markerilor dupa o perioada de normalizare indica recurenta
tumorii.

56. Modificari imunologice in infectiile virale


-Virusurile variaza prin complexitatea structurala si strategiile de replicare.

30
-Unele virusuri produc infectii acute si sunt eliminate de gazda iar altele persista
indefinit, generand infectii cronice.
-Virusurile se ataseaza la nivelul receptorilot membranari ai celulei infectate si patrund
apoi in citoplasma.
-Replicarea virala poate:
-distruge celula parazitata(in cazul relatiei de tip litic)
-induce evenimente diferite in raport cu mesajul genetic viral (in cadrul relatiei
de tip simbiotic) cand genele virale integrate in genomul celular pot ramane intr-o stare
latenta sau pot activa oncogene celulare inducand procesul de transformare maligna.
-Celulele infectate viral prezinta 2 categorii principale de antigene:
-antigene constitutionale virale, antigene celulare sintetizate de celula gazda
conform informatiei genetice detinuta de genomul viral
-antigene celulare modificate in prezenta virusului(prezente anterior in celula
parazitata).
-Gazda confruntata cu infectia virala mobilizeaza toate mijloacele de aparare naturala si
dobandita.

57. Apararea imuna in infectiile bacteriene


-Imunitatea innascuta- functioneaza in primele 4 ore de la intalnirea cu patogenul.
-Raspunsul indus timpuriu(non-adaptativ) functioneaza in primele 4-96 ore, in cazul in
care mecanismele innascute sunt ineficienta si cand are loc o recrutare a celulelor
inflamatorii la sediul infectiei cu importanta pentru pastrarea patogenului la acest nivel
pana se dezvolta raspunsul adaptativ.
-Raspunsul de faza acuta:
- consta in inducerea celulelor inflamatorii(macrofage, PMN-uri) si a factorilor
solubili(MBL- manose binding lecitin si proteina C reactiva)
-moleculele bacteriilor patogene (LPS, flagelare) se leaga de receptorii de pe
macrofage, polimorfonucleare, celule epitealiale si induc raspunsul proinflamator(IL-1,
IL-6, IL-8, TNFalfa).
-cand macrofagele si PMN-urile ingera si degradeaza patogenul, ele secreta
citokine; unele citokine
(IL-1, IL-6, IL-8), eliberate de macrofage, recruteaza mai multe celule inflamatorii la locul
infectiei iar altele (IL-1, IL-6, IL-10,IL-12) sunt implicate in initierea imunitatii adaptative.
-Raspunsul adaptativ, mediat de limfocite T si B, este caracterizat prin memorie si
specificitate si se dezvolta intre 7-10 zile de la contactul cu antigenul infectios.

58. Aspecte imune in infectiile fungige

31
-Infectiile fungice intalnite la om pot fi impartite in patru categorii majore:
-micoze superficiale
-micoze subcutanate
-micoze respiratorii
-candidoze(superficiale sau profunde)

-La indivizii sanatosi si chiar la cei cu imunodeficiente in productia de anticorpi, infectiile


fungice raman localizate si se vindeca cu medicamente antifungice. Pacientii cu deficiente in
celule T sau in neutrofile sufera infectii cronice, indicand ca aceste celule sunt efectori
importanti in imunitatea antifungica.

-Imunitatea fata de fungi este insuficient lamurita, dar dupa datele comunicate este
aparent dominanta de raspunsul imun mediat celular si similara imunitatii evidentiate de
bacterii.

-Apararea antifungica se realizeaza prin mecanisme naturale si adaptative care


actioneaza sinergic.

59. Apararea antiparazitara


- Protozoarele si viermii au dimensiuni mult mai mari decat bacteriile sau virusurile si
in consecinta contin un numar mult mai mare de antigene
- Unele specii isi pot schimba antigenele lor de suprafata, proces cunoscut sub
denumirea de variatie antigenica
- Parazitii pot exprima anumite antigene numai intr-un stadiu particular al dezvoltarii
lor
- Parazitii aflati in anumite stadii de dezvoltare patrund in celulele umane fixandu-se
la nivelul receptorilor de suprafata cum sunt cei de pe eritrocite sau receptorul
pentru manoza-fucoza de pe macrofage
- Majoritatea parazitilor cauzeaza infectii cronice
- Infectiile parazitare stimuleaza o serie de mecanisme de aparare mediate prin
anticorpi sau prin celule, eficienta raspunsurilor depinzand de stadiul infectiei

60. Reactiile de hipersensibilitate implicate in afectiuni alergice


Starea de hipersensibilitate imediata de tip I(anafilactica)
-anafilaxia este o reactie imuna specifica mediata prin IgE care produce vasodilatatie,
contractia muschilor netezi, inclusiv a bronhiilor care poate conduce la deces.
-hipersensibilitatea imediat de tip I semnifica o stare de sensibilitate particulara la un
antigen care se exprima clinic in cateva minute.
32
-contactul antigen-anticorp este urmat de eliberarea unor mediatori activi care
actioneaza pe muschiul neted si pe vase, modificandu-le functia.
-efectele produse de reactiile anafilactice sunt rezultatul reactiei antigenului cu efectorii
celulari sensibilizati pasiv de anticorpi IgE.
-antigenele care induc aceste raspunsuri sunt numite alergene.
-plasmocitele implicate in secretia de IgE se gasesc predominant la suprafata
mucoaselor bronsice si gastro-intestinale.
-starea de predispozitie genetica de a dezvolta o alergie se numeste atopie.
Starea de hipersensibilitate de tip IV(intarziata)
-desemneaza o stare imunopatologica, o reactie anormala, declansata intr-un organism
care nu poate jugula un agent agresiv, ca si efectele acestuia asupra efectorilor
sistemului imun.
-reactia este tardiva datorita faptului ca se instaleaza lent(12-24 ore) si atinge un maxim
la 48-72 ore de la contactul cu antigenul; mai este denumita si sensibilitate de tip
tuberculinic deoarece studiul acestui tip de raspuns s-a realizat prin urmarirea
raspunsului la tuberculina, dar aceasta denumire nu acopera toate formele de
hipersensibilitate de tip IV.
-reactia de tip IV provocata de anumite antigene este mediata de celulele T si macrofage
si se petrece relativ lent.
-hipersensibilitatea de tip IV se prezinta sub 3 forme:
-de contact
-tuberculinic
-granulomatos

61. Dinamica raspunsului imun umoral primar si secundar


- In cursul raspunsului primar, primii anticorpi sunt IgM, apoi progresiv le iau locul
anticorpii IgG; acest fenomen se datoreaza unei comutari a IgM in IgG care se
produce in celula. Specificitatea anticorpilor ramane aceiasi (portiunile variabile ale
lanturilor H si L raman identice) dar celula produce mai intai lanturi H(niu) si
H(gama).
- In cursul raspunsului imun umoral secundar, anticorpii sintetizati sunt aproape
numai din clasa IgG. Ei sunt singurii capabili de a creste afinitatea anticorpilor pentru
antigen, facand raspunsul imun secundar mai rapid si mai bine adaptat.

62. Organele limfatice si raspunsul imun


Tesuturile sistemului imun sunt reprezentate de:

33
- Organe limfoide generative (denumite primare sau centrale), unde limfocitele
mature T si B se matureaza (timusul pentru celulele T, maduva osoasa pentru
celulele B) si devin competente pentru a raspunde la antigene.
- Organele limfoide periferice (secundare), in care sunt initiate raspunsuri imune
adaptative fata de microbi.
- Organele limfoide primare (centrale) sunt reprezentate la om de : ficat (la fat),
maduva osoasa (la adult), si timus. Au rol esential in ontogeneza prin aprovizionarea
cu precursori celulari. Constituie sedii primare de diferentiere (din celula stem),
proliferare si maturizare a limfocitelor din celule functionale.
- Organele limfoide periferice (secundare) sunt organizate pentru a optimiza
interactiunile dintre antigene, CPA si limfocite, intr-un mod care promoveaza
dezvoltarea raspunsurilor imune adaptative. Organele limfatice secundare sunt
reprezentate de:
a)organe anatomice distincte incapsulate (splina si ganglionii limfatici)
b)structuri difuze alcatuite din populatii celulare care constituie tesutul asociat
mucoaselor=MALT (mucosal associated lymphoid tissue)

63. Celulele sistemului imun: enumerare, functii


- In imunitatea umorala, limfocitele B secreta anticorpi care previn infectiile si elimina
microbii extracelulari.
- In imunitatea mediata celular, limfocitele T helper(Th) activeaza macrofagele (care
ucid microbii fagocitati) iar limfocitele T citotoxice(Tc) distrug in mod direct celulele
infectate.
- Fagocitele (mononucleare si polimorfonucleare) - au rol in combaterea agentilor
infectiosi si capacitate mare de digestie
- Trombocitele
- Celulele NK - datorita granulelor din citoplasma, mai sunt numite si limfocite cu
granule mari, granulele fiind capabile sa lizeze celulele tinta
- Celule prezentatoare de antigen(CPA):
- pot declansa raspuns impun sau instalarea tolerantei
- activarea celulelor T cere exprimarea moleculelor costimulatoare de pe suprafata
CPA
- prezentarea Ag de catre cel dendritice sau macrofage conduce la o activare intensa a
celulelor T
- adjuvantii pot facilita raspunsurile imune
- celulele dendritice au rol in initierea raspunsului citotoxic prin limfocitele Tc
(citolitice, citotoxice)

64. Raspunsul imun adaptativ. Caracteristici esentiale


Raspunsul imun adptativ se deruleaza in 3 secvente:

34
- Selectia clonala este etapa in care sunt selectate de catre antigen doar acele
limfocite capabile sa recunoasca antigenul, denumite limfocite antigen specifice.O
clona limfocitare este o populatie de limfocite capabile sa recunoasca un singur tip
de antigen, datorita prezentei pe suprafata membranei celulare a unui singur tip de
receptor pentru antigen.
- Activarea clonala: activarea metabolismului intermediar al limfocitelor selectate.
- Expansiunea clonala: proliferarea celulelor selectate si activate metabolic, avand
drept consecinta cresterea numarului limfocitelor din clona stimulata de antigen.
Caracteristici esentiale:

- Specificitatea: raspunsurile imune sunt specifice pentru antigene distincte, de fapt


pentru diferite portiuni(epitopi) ale unui singur complex de proteine, polizaharide,
sau alte macromolecule, recunoscute in mod special de limfocitele individuale.
- Diversitatea: numarul total de specificitati antigenice ale limfocitelor unui individ,
numit repertoriul limfocitar, este extrem de mare; aceasta capacitate a repertoriului
limfocitar de a recunoaste un numar foarte mare de antigene este rezultatul
variabilitatii in structurile situsurilor de legare a antigenului de la nivelul receptorilor
pentru antigene de pe limfocite.

65. Categorii de raspunsuri imune adaptative


Raspunsul imun umoral
- Protejeaza gazda fata de instalarea unor infectii acute bacteriene virale, parazitare
- Reprezinta mecanismul de aparare principal impotriva microbilor extracelulari si
toxinelor acestora, deoarece anticorpii secretati se pot lega la aceste antigene
ajutand la eliminarea lor
- Intervine in reactiile fata de proteine plasmatice provenite de la alta specie sau fata
de eritrocite heterogene
- Este mediata de molecule proteice din sange si din secretiile mucoase, denumite
anticorpi, produse de catre limfocitele B ajunse in stadiul de plasmocite
- Anticorpii recunosc antigenele microbiene, neutralizeaza infectivitatea microbilor,
au drept tinta microbii pe care ii elimina prin diverse mecanisme efectorii
- Raspunsurile umorale se finalizeaza cu generarea anticorpilor care reactioneaza cu
antigenul care le-a indus sinteza
- Raspunsul imun umoral poate fi investigat prin reactii antigen-anticorp
- Anticorpii pot fi transferati in mod pasiv de la un individ la alt individ prin injectare
de ser, pe cand imunitatea celulara poate fi transferata doar prin celule
Raspunsul imun celular
- Este indus de agenti infectiosi cu tendinta de localizare intracelulara care determina
prioritar infectii cronice
- Potenteaza raspunsul imun umoral
- Intervine fata de antigenele tumorale si fata de celulele non-proprii din grefele de
organ

35
- Microbii intracelulari pot supravietui si prolifera in interiorul fagocitelor si in alte
celule gazda, fiind inaccesibili pentru anticorpii circulanti; apararea impotriva unor
astfel de infectii este o functie de imunitate mediata celular, care promoveaza
distrugerea microbilor care locuiesc in fagocite, pentru a elimina rezervoarele de
infectie
- Imunitatea celulara este mediata prin celule sanguine sensibilizate specific
- Rezistenta conferita in cadrul acestui raspund poate fi transferata prin intermediul
celulelor, nu prin ser
- Testarea raspunsului imun celular se realizeaza prin teste de imunitate celulara in
vivo si teste in vitro

66. Componentele celulare ale sistemului imun innascut


- Celulele apararii innascute si ale sistemului adaptativ, cu functii esentiale pentru
apararea impotriva microorganismelor circula in sange si limfa, se localizeaza in
anumite zone anatomice definite din organele limfoide fiind raspandite in aproape
toate tesuturile
- Celulele implicate in apararea innascuta sunt reprezentate in special de fagocite,
trombocite si celule NK, unele intervenind si in raspunsul adaptativ
- Macrofagele tisulare si celulele dendritice exista ca santinele in tesuturile periferice,
realizand supravegherea privind invadarea agentilor patogeni
o Macrofagele
Rol cheie intr-un raspuns innascut intervenin atat in eliminarea
agentului patogen cat si in recrutarea altor celule inflamatorii
inascute
Provind din maduva osoasa hematogena, avand drept precursori
promonocitele care dupa ce se diferentiaza in monocite, se
stabilizeaza la nivelul tesuturilor ca macrofagele mature
Prezente difuz in organism, la nivelul tesutului conjunctiv si in
apropierea membranei bazale a vaselor sanguine mici
Se afla in nr mare in zonele unde exista un aflux important de
antigene: plamani, ficat, splina si gg limfatici
Au capacitate fagocitara mai mare decat a neutrofilelor si pot
diferentia structurile self normale de cele senescente si neoplazice
Fagociteaza germenii microbieni, hematii imbatranite, etc.
o Celulele dedritice
Reprezinta aproximativ 2% din populatia celulara a unui tesut
Se diferentiaza dintr-un progenitor medular comun CD34+ in doua
linii celulare, una mieloida si alta limfoida
Se caracterizeaza printr-o structura arborescenta, cu un corp celular
cu putina citoplasma perinucleara si numeroase prelungiri ramificate
care patrund printre celulele din jur permitand supravegherea unor
spatii intinse de tesut cu ajutorul unui numar relativ mic de celule

36
o Polimorfonuclearele neutrofile
Celule provenite din celule stem hematopoietice, fiind cele mai
numeroase elemente ale formulei leucocitare
Durata de viata in circulatia sistemica este de 24 de ore dar nu reintra
in ciculatie
Apar mai devreme in cadrul raspunsului antimicrobian si intervin in
apararea innascuta impotriva bacteriilor extracelulare pe care le
fagociteaza si le digera datorita echipamentului enzimatic continut in
lizozomi
Strabat endoteliul cailar si se deplaseaza directionat pentru a putea
ajunge la nivelul tesutului infectat
Sunt atrase la locul infectiei prin chemokine, factori chemotactici
secretati de macrofage care se leaga de receptorii specifici pentru
chemokine de pe suprafata PMN
o Celulele NK
Descrise in aparare adaptativa dar si in compartimentul innascut al
apararii organismului
Constituie 5-15% dintre celulele mononucleare din sange si splina,
fiind concentrate inficat si uterul gravid
Provin din precursorii maduvei spinarii si apar ca limfocite de talie
mare cu numeroase granule citoplasmatice
Joaca roluri importante in raspunsurile imune innascute in special
impotriva virusurilor intracelulare si bacteriilor
o Mastocitele
Prezenta in piele si epiteliul mucoasei si secreta rapid citokine
proinflamatorii si mediatori lipidici in raspunsul la infectie si alti
stimuli
o Eozinofilele
Eozinofilele eliberate din maduva osoasa circula in sangele periferic si
apoi ajung in plamani si intestin, sugerand faptul ca au un rol
important in apararea gazdei prin supravegherea mucoasei
Eozinofilele activate de anumiti stimuli degranuleaza
Eozinofilele eliberea de asemenea histaminaza si aril-sulfataza care
inactiveaza unii produsi ai mastocitelor
Efectul factorilor produsi de eozinofile este de a tempera raspunsul
inflamator si reduce migrarea granulocitelor la locul invaziei

67. Recunoasterea patogenilor (molecule de recunoastere, restrictia MHC)


- Celulele sistemului imun innascut, spre deosebire de celulele imune adaptative, nu
prezinta specificitate stricta in recunoasterea microbilor patogeni dar recunosc si
raspund la grupuri mari de microbi

37
- Recunoasterea este initiata atunci cand receptorii specifici de recunoastere de
suprafata si din interiorul citoplasmei macrofagelor, neutrofilelor, celulelor
dendritice, sunt declansati de molecule asociate patogenilor
- Sistemul de aparare innascut recunoaste
structuri moleculare care sunt caracteristice doar patogenilor microbieni dar
nu si mamiferelor.Substantele microbiene care stimuleaza imunitatea
innascuta sunt denumite patternuri moleculare asociate patogenilor
(PAMPs).Diferite clase de microbi exprima diferite PAMPs
produsi microbieni care sunt adesea esentiali pentru supravietuirea
microbilor
molecule endogene care sunt produse sau eliberate de catre celulele
afectate sau moarte. Aceste substante sunt denumite patternuri moleculare
adociate leziunii (DAMPs)
- receptorii celulelor asociate sistemului imun innascut:
sunt exprimati de fagocite, celule dendritice, celule epiteliale si multe alte
tipuri de celule care alcatuiesc tesuturile si organele
acesti receptori celulari pentru patogeni si pentru molecule asociate celulelor
sunt exprimati de membrana plasmatica, pe membrana endosomala a
variatelor tipuri celulare si in citoplasma acestor celule
diferitele locatii ale receptorilor asigura faptul ca sistemul innascut poate
raspunde la microbii care pot fi prezenti in afara celulelor sau in interiorul
diferitelor compartimente celulare
- receptorii Toll-Like
sunt proteine care raspund in prezenta microbilor patogeni prin activarea
mecanismelor de aparare antimicrobiene din celulele in care ei sunt
exprimati
calea majora a semnalului de transductie, in care receptorii Toll-like sunt
angajati sa activeze celulele, este denumita calea Nk-kB
membri diferiti din familia Toll au fost recunoscuti pentru implicarea lor in
activarea raspunsurilor anti-bacteriene si anti-virale
- exemple de TLR umani:
TLR9 care se leaga de ADN non-methylat, caracteristic bacteriilor si
virusurilor
TLR4 se leaga de LPS bacterian care poate induce o reactie sistemica
dramatica cunoscuta sub numele de soc endotoxic
- Principalele componente ale imunitatii innascute sunt:
Barierele fizice, chimice si biologice
Celulele fagocitare
Celulele dendritice
Celulele NK (natural ucigase)
Proteinele sanguine
Membrii sistemului complement
Mediatori ai inflamatiei

38
Citokine

68. Mijloace constitutive (innascute) de aparare


- Apararea innascuta(constituitiva) este determinata genetic si se realizeaza printr-o
diversitate de mijloace.
- Integritatea structurala a suprafetelor corpului (pielea si membranele mucoase)
reprezinta bariere efective fata de gazduirea initiala sau penetrarea
microorganismelor.
- Cei mai multi agenti infectiosi se localizeaza la nivelul pielii sau membranelor
mucoase ale cavitatii orale, tractului respirator, gastrointestinal si urogenital,
determinand in aceste zone infectiile cele mai frecvente.
- Apararea la nivelul invelisurilor organismului este asigurata de mecanisme fizice,
chimice si ecologice (biologice).

69. Caracteristicile imunitatii innascute si adaptative


CARACTERISTICI IMUNITATEA INNASCUTA IMUNITATEA ADAPTATIVA
Specificitatea Pentru molecule comune unor Pentru antigenele
grupuri de microbi si pentru microbiene si non
molecule produse de celulele microbiene
deteriorate ale gazdei
Diversitatea Limitata; receptorii sunt codificati in Foarte mare; receptorii
linia germinala sunt produsi prin
recombinari ale
segmentelor de gene
Memoria imuna lipseste Prezenta
Nonreactivitate la self Celulele gazda sanatoase, nu sunt Bazata pe eliminarea sau
recunoscute sau pot exprima inactivarea limfocitelor self-
molecule care previn reactiile reactive
imunitatii innascute
Distributia receptorilor Nonclonala: receptorii sunt identici Clonala: clone de limfocite
pe celule din aceeasi linie cu specificitati distincte
exprima diferiti receptori
Componente celulare si Piele, epiteliul mucoasei, molecule Limfocite in epitelii;
bariere chimice antimicrobiene anticorpi secretati la nivelul
suprafetelor epiteliale
Componenta umorale Lizozimul Anticorpi
Sistemul complement
Proteina C reactiva (PCR)
Opsoninele
Interferonii
Componente celulare Fagocite, celule NK Limfocite B si T
39
Timpul de actiune Activarea imediata a efectorilor Activarea intarziata a
efectorilor
Raspuns Molecule costimulatoare Expansiune clonala sau
Citokine: IL-1 Beta, IL-6, chemokine- anergie; secretie de IL-2
IL8 citokine efectorii: IL-4

70. Ontogeneza celulelor imune


- Maduva osoasa este locul de generare a celor mai multe celule sanguine mature si
locul unor evenimente timpurii in maturarea celulelor B
- Generarea tuturor celulelor sanguine are loc initial in timpul dezvoltarii fetale, in
insulele sanguine ale sacului embrionar si mezenchimul para-aortic, apoi la nivelul
ficatului intre a treia si a patra luna de gestatie, si se deplaseaza treptat spre maduva
osoasa
- La nastere, hematopoieza are loc in principal in oasele intregului schelet, dar devine
tot mai limitata la maduva oaselor plate, astfel incat la pubertate hematopoieza
apare mai ales in stern, vertebre, oasele iliace si coaste
- Maduva rosie care se gaseste in aceste oase consta dintr-un cadru reticular ca un
burete iar in spatiile acestui cadru contin o retea de sinusoide captusite cu celule
endoteliale atasate la o membrana discontinua
- In afara sinusoidelor se gasesc grupuri de precursori de celule sanguine aflate in
diferite stadii de dezvoltate precum si celulele adipoase mature
- Precursorii de celule sanguine mature migreaza prin membrana sinusoidala si printre
celulele endoteliale pentru a intrat in circulatia vasculara
- In cazul in care maduva osoasa este accidentata sau atunci cand exista o cerere
excceptionala pentru producerea de celule sanguine noi, ficatul si splina de multe ori
devin site-uri de hematopoieza extramedulara
- Celula comuna progenitoare limfoida din maduva osoasa este sursa de precursori de
celule T, celule B, sau celule NK
- Cei mai multi dintre pasii din maturarea celulelor B au loc in maduva osoasa, dar
evenimentele finale pot aparea dupa ce celulele parasesc maduva si intra in
organele limfoide secundare, in special in splina
- Maturarea celulelor T are loc in intregime in timus.
- Celulele T mature ies din timus si patrund in sange si apoi in tesuturi limfoide
periferice
- Maturarea celulelor NK este considerata a avea loc in intregime in maduva osoasa
- Toate celulele sistemului imun sunt derivate dintr-o celula numita celule susa (stem)
pluripotenta, printr-un proces de diferentiere, proces mediat de o serie de factori de
mediu incluzand interactiuni celula-celula si prezenta unor citokine
- Celula multipotenta (stem) se gaseste in sacul embrionar, ficat, splina, maduva
osoasa si in unele arii ale embrionilor si fatului mamiferelor.
- Dupa nastere si de-a lungul vietii adulte se gaseste normal numai in maduva, unde
da nastere la patru linii majore: eritroida (eritrocite), megariocitica (plachete),

40
mieloida (granulocite si fagocite mononucleare) si limfida, ultima fiind cea mai
importanta privitor la apararea fata de agentii exogeni patogeni
- Liniile mieloida si limfoida functioneaza in cadrul sistemului imun
- Precursorul mieloid da nastere la mastocite, celule dendritice, fagocite
polimformonucleare si mononucleare
- Diferentierea precursorului limfoid da nastere la limfocite T, limfocite B si limfocite
NK (natural- killer)
- Limfocitele B si T se caracterizeaza printr-o diferentiere in doua faze: prima, centrala,
independenta de stimularea antigenica, cea de a doua, periferica, presupune
activarea limfocitelor mature de catre antigen sau de interactiunile idiotipice

71. Prelucrare si prezentarea antigenelor endogene si exogene


Prelucrarea antigenelor endogene
- Proteinele celulare citoplasmatice, rezultate din moleculele de la suprafata celulei
care sunt reciclate in citoplasma, sunt supuse proteolizei la nivel de peptide mici si
apoi transportate la nivelul RE
- Asocierile peptid-moleculele MHC-clasa I sunt transportate la suprafata celulei CPA
si prezentate limfocitelor T citotoxice
- Celulele T care poarta TCR reactiv fata de complexul MHC-peptide self, sunt deletate
de-a lungul diferentierii
- Prezentarea antigenului endogen conduce la exprimarea unei structuri tinta
recunoscuta numai de celulele T CD8+, deoarece recunoasterea MHC-I si exprimarea
CD8 sunt co-selectate in timus
Prelucrarea antigenelor exogene
- Prelucrarea fagocitica sau endocitica a antigenelor exogene care intra in corp din
mediul inconjurator este reprezentata de proteoliza partiala a acestora in interiorul
lizozomilor in CPA iar peptidele rezultate se cupleaza cu moleculele MHC clasa II
- Moleculele MHC clasa II + peptidul antigenic sunt transportate la suprafata celulei
pentru a fi a putea fi prezentate limfocitelor T helper CD4+

72. Recunoasterea antigenului de catre limfocitele T si B


- Daca celulele naive B pot recunoaste antigenele proteice sau de alta origine ca atare,
in mod direct, celulele T native recunosc antigenul numai dupa o prelucrare la nivel
de peptid care formeaza apoi un complex impreuna cu moleculele MHC de pe CPA
- Limfocitele B recunosc mai ales epitopii superficiali ai moleculelor antigenice native
- Celulele T recunosc numai peptidele obtinute prin degradarea proteolitica si
asociate cu moleculele HLA
- Antigenul este intotdeauna primul semnal necesar pentru activarea limfocitelor,
asigurandu-se ca raspunsul imun rezultat ramane specific pentru antigen
- Limfocitele B si T sunt responsabile de specificitatea raspunsului imun

41
- Moleculele de recunoastere cuprind pe de o parte imunoglobulinele care se pot gasi
sub forma solubila in lichidele biologice sau sub forma de receptori membranari la
suprafata limfocitelor B si pe de alta parte receptorii limfocitelor T

73. Activarea limfocitelor B de catre antigenele T-dependente si T-independentei


T-dependente
- Activarea limfocitelor B de catre antigenele T-dependente implica participarea
limfocitelor Th
- Antigenele T-dependente sunt preluate de celulele B, prelucrate si prezentate
celulelor T helper
- Limfocitelor B si T recunosc parti diferite ale unei molecule de antigen
- Cand antigenul se fixeaza de receptorii BCR nu se declanseaza sinteza de anticorpi,
actionand ca o haptena, dar determinantul antigenic capturat de receptorii specifici
de natura Ig ai celulei B, este preluat in celula B, internalizat in endozom, procesat si
exprimat pe suprafata sa ca un purtator care interactioneaza apoi cu TCR al
limfocitelor Th
- Aceste limfocite Th stimulate ajuta limfocitul B sa raspunda la haptena prin activarea
lui, urmata de proliferarea si diferentierea in plasmocit si celula B cu memorie
- Interactiunea directa dintre celulele B si celulele Th implica participarea moleculelor
co-stimulatorii
T-independente
- Celulele B pot raspunde la multe antigene neproteice fara participarea altor celule
- Pentru medierea raspunsului imun la antigenele T-independente sunt necesare o
serie de molecule de transductie a semnalului cum sunt: CD19, IL-5 Ra, limfotoxina
a, TNF a
- Raspunsul fata de antigenele, T-independente este reprezentat mai ales de IgM si
caracterizat printr-o memorie relativ saraca

74. Activarea si diferentierea limfocitelor T


Activarea
- Scopul activarii celulelor T este de a genera dintr-o cantitate mica de limfocite
native. Un numar mare de celule efectorii functionale care poate elimina antigenul
- O populatie de celule de memorie care ramane perioade lungi de timp in circulatie
pentru a reactiona rapid impotriva antigenului, in cazul reintroducerii acestuia
- Caracteristica fundamentala a raspunsului celulelor T, la fel ca toate raspunsurile
imune adaptative, este faptul ca este foarte specific pentru antigenul care provoaca
raspunsul
- Procesul de activare a celulelor T este asociat cu schimbari caracteristice in
moleculele de suprafata, care joaca un rol important in promovarea raspunsurilor si
in limitarea acestora
- Antigenul este intotdeauna primul semnal necesar pentru activarea limfocitelor,
asigurandu-se ca raspunsul imun ramane specific pentru antigen

42
Diferentierea
- In cadrul diferentierii centrale coreceptarea ambelor semnale de pe suprafata CPA
profesionale activeaza celula T sa produca IL-2 si receptorul pentru IL-2, iar legarea
IL-2 de receptorul sau mediaza proliferarea clonala al imfocitelor T
- In cadrul diferentierii periferice limfocitele T mature naive CD45 parasesc timusul,
trec in circulatie unde raportul lor este in jur de 1,5
- O parte din ele se localizeaza in zonele T-dependente din organele limfoide
secundare
- Altele circula continuu intre sange si limfa prin venele post-capilare
- Celulele T sunt activate sa se diferentieze in celulele T efectorii si T de memorie care
pot ramane in organele limfoide sau migreaza la tesuturile non-limfoide
- In locurile de infectie, celulele efectorii pot intalni din nou antigenul pentru care sunt
specifice si raspund intr-un mod care elimina sursa de antigen

75. Activarea si diferentierea limfocitelor B


Activarea
- (sub 73)
- Poate avea loc independent de prezenta limfocitelor T daca este declansata de
antigenele T independente
- Antigenele T dependente cer cooperarea cu celulele T helper pentru a stimula
limfocitele B in vederea sintezei de anticorpi capturat de receptorii de suprafata
specifici este preluat de limfocitul B, procesat si exprimat pe suprafata ca peptid in
asociere cu moleculele MHC-II
- Acest complex este recunoscut de celulele Th care activeaza celulele B aflate in
repaus
Diferentierea
- Proliferarea si diferentierea celulelor B in plasmocite ca si comutarea clasei de IgM in
alte clase de imunoglonuline se afla sub influenta citokinelor
- O serie de receptori pentru citokinele IL-7, IL-3 ajuta de asemenea celulele B sa
creasca si sa se diferentieze
- Diferentierea limfocitelor B incepe din maduva osoasa si continua in organele
periferice
- In procesul de diferentiere centrala a limfocitelor au loc modificari ai markerilor
celulari de natura imunoglubilinica
- Schimbari la nivelul moleculelor MHC
- Limfocitele B mature parasesc maduva osoasa, patrund in circulatie si populeaza
foliculii corticalei si cordoanele medularei
- GALT si BALT intervin prioritar in raspunsul imun umoral local prin intermediul IgA
secretorii care constituie o bariera importanta la poarta de intrare in organism in
calea agentilor infectiosi
- Anticorpii produsi in cadrul raspunsului imun primar fata de un antigen T-
dependent au in general o afinitate medie scazuta
- Gradul de maturare a afinitatii este in relatie inversa cu doza de antigen administrat

43
76. Mecanisme efectorii ale imunitatii mediate umoral (categorii de anticorpi)
- Legarea antigenului la nivelul receptorilor membranari BCR stimuleaza activarea
limfocitelor B-antigen specifice care prolifereaza si genereaza plasmocite capabile sa
elibereze molecule cu actiune efectorie (anticorpi).
- Activarea limfocitului B poate avea loc in mod diferit in functie de natura antigenului
stimulant. Daca antigenul prezentat de CPA contine multipli rpitopi identici simpla
atasare a acestuia la nivelul Ig de suprafata(BCR) este suficienta pentru activarea
celulara si functionala.
- Spre deosebire de aceasta stimulare a limfocitelor B prin antigene T-independente,
pentru raspunsul fata de antigenele T-dependente este necesara cooperarea a 3
categorii de celule: macrofage, Th si B.

77. Mecanisme efectorii ale imunitatii mediate celular (categorii de limfocite T)


- Limfocite T reglatorii - care controleaza dezvoltarea si exprimarea mecanismelor
imunitatii naturale si producerea de anticorpi de catre limfocitele B, reprezentate de
limfocitele Th (T helper CD4+ cu subseturile Th1, Th2, Th3, Th17).
- Limfocitele Tc (T citolitice CTL = citotoxice, in majoritate CD8+) realizeaza liza
celulei tinta sau induc reactii inflamatorii.
- Ambele celule CD4+ si TCD8+ contribuie la imunitatea mediata celular, dar fiecare
subset are functii unice efectoare pentru eradicarea infectiilor.

78. Memoria imuna


- Expunerea sistemului imun la un antigen strain creste capacitatea sa de a raspunde
din nou la acel antigen
- Raspunsurile la expunerile ulterioare la acelasi antigen, numite raspunsuri imune
secundare, sunt de obicei mai rapid, mai intense si de multe ori calitativ diferite de
primul raspuns numit raspuns primar
- Memoria imuna apare deoarece fiecare expunere la un antigen genereaza celule de
memorie de lunga durata, specifice pentru antigen care sunt mult mai numeroase
decat celulele T native specifice pentru antigenul care exista inainte de expunerea la
antigen
- Celulele de memorie au caracteristici speciale care le fac sa raspunda si sa elimine
antigenul mai eficient decat limfocitele native care nu au mai fost expuse la antigen
- Celulele de memorie necesita doar cateva cicluri inainte de a se dezvolta in efectori,
ceea ce scurteaza timpul de reactie pentru raspunsul secundar
- Clona extinsa de celule cu memorie pentru antigenul original ofera baza penbtru un
raspuns secundar mai intens in raport cu raspunsul imun primar.

79. Mijloace de control in apararea imuna


- Dezvoltarea imunitatii este supusa unor mecanisme de reglere fina deoarece
raspunsul imun fata de antigene self sau tolerarea unui potential patogen pot avea
consecinte defavorabile pentru viata

44
- Reglarea raspunsului imun este un proces complex de modulare in care intervin o
serie de mijloace prin intermediul carora se mentine apararea specifica a
organismului la un anumit nivel si cu o anumita durata in vederea realizari
hemostazei si pastrarii starii de sanatate
- Raspunsul imun, ca un sistem biologic, este supus unei varietati de mecanisme de
control care restaureaza sistemul imun la starea de repaus in care nu mai este
necesar raspunsul fata de un anume agresor
- Un raspuns efectiv, este rezultatul unor interactiuni dintre antigen si o adevarata
retea de celule imune competente
- Desfasurarea raspunsului imun este determinata printr-o multitudine de mecanisme
guvernate de factori cum sunt: natura, doza si ruta de administrare a antigenului,
CPA, anticorpii specifici, complexele antigen-anticorp, citokinele, celulele limfoide,
factorii genetici, interconexiunile dintre sistemul imun si alte sisteme, etc.

80. Particularitatile imunitatii antiparazitare


- Protozoarele si viermii au dimensiuni mult mai mari decat bacteriile sau virusurile si
in consecinta contin un numar mult mai mare de antigene
- Unele specii isi pot schimba antigenele lor de suprafata, proces cunoscut sub
denumirea de variatie antigenica
- Parazitii pot exprima anumite antigene numai intr-un stadiu particular al dezvoltarii
lor
- Parazitii aflati in anumite stadii de dezvoltare patrund in celulele umane fixandu-se
la nivelul receptorilor de suprafata cum sunt cei de pe eritrocite sau receptorul
manoza-fucoza de pe macrofage
- Majoritatea parazitilor cauzeaza infectii cronice
- Infectiile parazitare stimuleaza o serie de mecanisme de aparare mediate prin
anticorpi sau prin celule, eficienta raspunsurilor depinzand de stadiul infectiei

81. Imunoprofilaxia prin vaccinare


- Vaccinarea reprezinta o strategie importanta pentru blocarea infectiilor
- Vaccinul reprezinta un preparat antigenic obtinut dintr-un agent patogen specific
sau puternic inrudit cu acesta, capabil sa induca la un subiect receptiv un raspuns
imun artificial, protector fata de agresiunea microbiana
- Vaccinurile eficiente sunt acelea care realizeaza stimularea sintezei de anticorpi cu
afinitate crescuta si de celule de memorie
- Cele mai multe vaccinuri isi realizeaza functia prin inducerea raspunsului imun
umoral al gazdei
- Dintre clasificarile existente, cea mai practica este clasificarea vaccinurilor in functie
de natura antigenului si modalitatea de preparare
Vaccinurile corpusulare vii atenuate

- Sunt vaccinuri complete ce contin tulpini bacteriene sau virale selectate pentru
nivelul redus si stabil al virulentei
- Pot fi bacteriene, insa majoritatea lor sunt virale

45
- La persoanele sanatoase administrarea acestor vaccinuri produce o infectie
inaparenta urmata in general de o singura inoculare de instalarea unei imunitati
mediate umoral si/sau celular
Vaccinurile corpusculare inactivate

- Reprezentate de suspensii sau produse obtinute din particule bacteriene sau virale
totale la care prin diverse procedee fizice sau chimice, s-a realizat eliminarea
selectiva a infectiozitatii cu mentinerea nemodificata a proprieatilor imunogene;
sunt preparate din agenti patogeni omorati sau inactivati
- Inactivarea se efectueaza prin factori fizici si chimici
- Administrarea acestor vaccinuri induce doar un raspuns imun mediat umoral prin
anticorpi
Anatoxine bacteriene

- Se obtin prin exotoxinele microorganismelor prin tratare cu caldura si formol, care le


neutralizeaza capacitatea toxigenica, dar pastreaza calitatea imunogena
- Se utilizeaza in profilaxia unor boli in care toxina detine rolul major in patogeneza
Vaccinuri subunitare, antigenice

- Sunt preparate vaccinale constituite din acei componenti structurali care sunt
responsabili de raspunsul imun
- Avantajele consau in eliminarea reactiilor postvaccinale iar dezavantajele in
obtinerea unei imunitati celulare slabe, necesitatea asocierii de adjuvanti si costul
ridicat
- Debarasate de componenetele proteice celulare sau de acizi nucleici au o
reactogenitate foarte scazut

Vaccinurile anitidiotip

- Contin anticorpi fata de imunoglobulinele specifice unui determinant antigenic


- Pot avea rol in vaccinare datorita conformatiei lor similare cu determinantul
antigenic initial
- Sunt vaccinuri in curs de evaluare, care confera avantajul ca nu contin componente
ale microorganismelor
- Au fost deja folosite ca si candidati vaccinali anti-HIV1 la om
Vaccinuri obtinute cu ADN-recombinat

- Sunt preparate in scopul obtinerii de fractiuni antigenice imunogene purificate a


caror administrare sa excluda reactiile adverse si complicatiile postvaccinale
Vaccinarile generale

- Vireaza toata populatia infantila sau adulta in raport cu un program de vaccinare


stabilit in funtie de prevalenta anumitor infectii

46
- In Romania sunt obligatorii: vaccinarile anti-tetanica, anti-diferica, anti-pertussis,
anti-tuberculoasa, anti-poliomielita, anti-rujeolica, anti-rubeolica, anti-urliana, anti-
hepatita B.
Vaccinarile selective

- Vizeaza grupe de populatie cu risc crescut de a contacta o anumita infectie


Vaccinarile efective

- Vizeaza pacientii sau categorii de pacienti la care anumite infectii sunt mai frecvente
si mai grave decat in populatia generala

82. Imunoprofilaxia prin seruri imune


- Imunitatea protectoare poate fi de asemenea conferita prin imunizarea pasiva, de
exemplu, prin transferul de anticorpi specifici
- In situatii clinice, imunitatea pasiva este cel mai frecvent utilizat pentru tratarea
rapida a bolilor potential letale provocate de toxine, cum ar fi tetanosul, si pentru
protectia fata de rabie si hepatita
- Imunitatea pasiva indusa prin seruri imune este de scurta durata deoarece gazda nu
raspunde la imunizare si protectia dureaza atat timp cat anticorpii injectati persista
- Mai mult decat atat, imunizarea pasiva nu induce memorie, astfel incat un individ
imunizat nu este protejat impotriva expunerii ulterioare la toxina sau microb
- Serurile sunt produse biologice cu un continut bogat in anticorpi specifici fata de
unul sau mai multi agenti patogeni si se folosesc pentru blocarea procesului infectios
la subiectii infectati cu agentul patogen respectiv
- Serurile omoloage
o Se obtin de la om, fie de la convalescenti de boli infectioase si se numesc
seruri de convalescenta, fie de la persoane imunizate activ, in mod special si
se numesc seruri hiperimune
o Nu se mai folosesc astazi sub aceasta forma, ci sub forma de imunoglobuline
specifice, extrase din aceste seruri
- Serurile heterologe
o Se obtin pe animale hiperimunizate in mod activ cu diferite vaccinuri si
antitoxine
- Serurile se clasifica:
o Dupa specificitate
Seruri antibacteriene
Seruri antitoxice
Seruri mixte: antibacterian plus antitoxic
o Dupa destinatie
Seruri administrate in scop profilactic
Protectia pacientilor cu alfa-gamaglobulinemie fata de
infectiile cu bacterii piogene, sau cu unele virusuri in conditii
de risc crescut pentru infectiile respiratorii

47
Protectia persoanelor nevaccinate in conditii de risc crescut
pentru tetanos, arsuri, avort septic, gangrena gazoasa
La contactul de hepatita virala B dupa expunerea acuta prin
contactul mucoaselor cu sange HBS+
Seruri administrate curativ
Terapia unor toxiinfectii si intoxicatii: difterie, tetanos,
botulism, muscatura de serpi veninos

83. Imunodeficiente primare


- Sunt determinata de tulburari ale functiilor de aparare, cu suport genetic
- Majoritatea sunt ereditare
- Debutul acestor afectiuni poate fi la orice varsta, dar cel mai frecvent se intalnesc in
perioada copilariei, de aceea cele mai multe cazuri sunt citate in cadrul patologiei
pediatrice
- Deficientele care privesc in principal imunitatea mediata celular sunt evidentiate
imediat dupa nastere, spre deosebire de deficientele in anticorpi care se manifesta
clinic cel mai devreme dupa 2-4 luni
- In peste 70% din cazuri imunodeficienta apare la sexul masculin, adesea
transmiterea este recesiva legata de cromozomul X
- Imunodeficientele primare prezinta o incidenta mai joasa si o gravitate mai mare
decat cele secundare
- Explicatia patogenica a acestor afectiuni se afla in faptul ca orice defect la nivelul
celulei susa sau in stadiu de precursor limfocitar poate cauza un deficit functional pe
mai multe linii
- In cele ce urmeaza prezentam cateva din cele mai reprezentative imunodeficiente
primare

84. Imunodeficiente secundare


- Imunodeficientele secundare sunt stari imunopatologice in a caror imunopatogenie
intervin o serie de factori care scad sau deprima activitatea componentelor
sistemului imun
- Intalnite mai frecvent la adulti, imunodeficientele secundare afecteaza global
sistemul imun, predispunand la infectii repetate cu evolutie severa
- Raspunsurile imune pot fi deprimate nespecific in legatura cu o multutidine de
factori cum ar fi:
- Varsta imunodeficiente semnalate la sugari sau in senescenta
- Starea fiziologica
- Alimentatia
- Pierderi excesive de factori imuni: enteropatii cu pierderi de proteine, sindrom
nefrotic, arsuri extinse

48
- Supresia raspunsului imun in boli infectioase: infectii virale, infectii bacteriene,
infectii fungice
- Depresia functiilor celulare limfoide in unele boli cum sunt diabetul si insuficienta
renala
- Imunodeficiente asociate cu boli limfoproliferative
- Factori iatrogeni: agenti imunosupresivi, timectomie sau splenectomie, iradiere
85. Autoimunitatea si bolile autoimune
Autoimunitatea
- Un sistem imun normal are capacitatea de a raspunde la orice determinant antigenic
strain, in timp ce ignora populatia de determinanti antigenici proprii
- Sistemul imun este educat in timpul maturarii lui sa tolereze componentele self si sa
suprime reactiile distructive autoimune
- Intreruperea tolerantei fiziologice fata de self are drept consecinta instalarea starii
de autoimunitate
- Mecanismul esential al autoimunitatii este reprezentat de incapacitatea sistemului
imun de a recunoaste propriile tesuturi ca self, reactionand fata de acestea ca fata
de cele straine
- Procesele patologice din bolile autoimune implica celule imune si mediatori similari
cu cei din reactiile imune protectoare
- Supravegherea imunologica joaca un rol important in limitarea procesului autoimun
- Autoimunitatea reprezinta de fapt un tip de raspuns imun: daca intensitatea acestui
raspuns depaseste un anumit nivel, se instaleaza boala autoimuna
- Marcata de un raspuns imun anormal, orientat fata de self, autoimunitatea
determina o succesiune de reactii tisulare care induc semne si simptome sistemice si
locale polimorfe
Bolile autoimune
- Termenul de boala autoimuna trebuie aplicat in cazurile in care se poate demonstra
ca procesul autoimun contribuie la patogeneza bolii
- Autoagresiunea se poate produce prin mediere celulara prin intermediul anticorpilor
ca si prin blocarea functionala a antigenelor
- Rolul patogen al anticorpilor este demonstrat de mecanismele prin care pot produce
leziuni
- Reactie autoimuna de tip inflamator nespecific cand autoanticorpii nu recunosc o
molecula cu functie definita si sunt dirijati frecvent contra unui antigen membranar,
producand distrugerea celulei tinta
- In acest caz intervine complementul sau actioneaza celulele ucigase
- Anticorpii nu modifica integritatea celulei ci neutralizeaza o molecula functionala

86. Categorii de grefe


- Autogrefa (grefa autologa) este acel tip de transplant in care primitorului i se
transplanteaza tesuturi proprii, prelevate din alta parte a corpului
- Grefele identice (singenice) apartin indivizilor din aceeasi specie care sunt identici
genetic

49
- Grefele allogenice (alogrefele) sunt grefele care apartin indivizilor din aceasi specie
dar care difera din punct de vedere genetic
- Grefele (animale) realizate intre diferite specii henogeneice
- Antigenele care servesc ca tinta a rejectiei sunt numite alloantigene sau
xenoantigene iar anticorpii sau limfocitele T care reactioneaza impotriva acestor
antigene sunt denumite alloreactive sau xenoreactive
- Uzual in clinica transplantele sunt realizate intre indivizii allogeneici

87. Antigene de transplant


- Antigenele grefelor care servesc ca principala tinta a rejectului sunt proteina
codificate de genele complexului MHC
- Respingerea grefei este rezultatul activarii mecanismelor imune datoriate
diferentelor antigenice intre moleculele MHC I si II ale donorului si receptorului
- Antigenele de histocompatibilitate (MHC) se definesc ca molecule ale suprafetei
celulare care datorita diferentelor biochimice individuale sunt recunoscute ca non-
self de sistemul imun al unui organism cu un allotip diferit
- Diversitatea biochimica la nivel individual a acestor molecule sta la baza unicitatii
biochimice a fiecarui individ uman este determinata de o diversitate genetica
corespunzatoare
- Deoarece se comporta ca antigene majore in organismul receptor de grefa,
antigenele MHC se numesc si antigene de transplantare
- Genele MHC prezinta un polimorfism inalt mai ales cele din clasa HLA I A,B; s-au
descris in populatia umana cel putin 200 alele pentru HLA A si 250 alele pentru
genele HLA B
- Toate moleculele MHC pot fi tinta rejectului desi HLA C si HLA DP au un
polimorfism mai limitat, o semnificatie mai scazuta
- Recunoasteera antigenelor MHC de pe celulele unui alt individ este cel mai puternic
raspuns imun cunoscut

88. Recunoasterea aloantigenelor


- Recunoasterea celulelor transplantate ca proprii sau straine este determinat de
polimorfism genelor MHC, denumita histocompatibilitatea genelor care difera
printre membrii diferiti ai unei specii
- Moleculele responsabile pentru aproape toate reactiile de rejectie rapide si
puternice sunt denumite moleculele (antigenele) complexului major de
histocompatibilitate (MHC)
- Transplantul realizat intre o pereche de indivizi, exceptand gemenii identici, va fi
rejectat in special, datorita moleculelor MHC, tintele majore polimorfice ale reactiei
de grefa, exprimate virtual pe toate tesuturile
- Moleculele MHC allogeneice a unei grefe pot fi prezentate pentru recunoasterea de
catre celulele T ale recipientului prin doua cai diferite, denumite directa si indirecta

50
Recunoasterea directa a antigenului: receptorul celulei T reactive se leaga
direct de moleculele MHC intacte de pe CPA ale grefei
Studii ulterioare descriu recunoasterea indirecta: MHC allogeneice ale grefei
sunt peluate si procesate de CPA ale recipientului la nivel de peptide care
apoi sunt prezentate limfocitelor T prin moleculele MHC self de pe CPA
recipientului

89. Mecanisme imune de rejectie a grefei


- Exista diferite forme de rejet a grefei transplantate:
Rejectia hiperacuta
Realizata de anticorpii gazdei care reactioneaza in cateva minute, cu
alloantigene de pe endoteliul grefei, cu activarea complementului si
declansarea rapida a trombozei intravasculare si necroza peretelui
vascular
Rejectia acuta este un proces de injurie a parenchimului grefei si a
vaselor de sange, mediat de celulele T alloreactive si de anticorpi
Rejectia acuta tisulara
Un rol esential il joaca limfocitele citoxice TCD8+ care devin reactive
fata de alloantigenele grefei de pe celulele endoteliale si celulele
parechimului si cauzeaza leziuni pe aceste tipuri celulare
Inflamatia endoteliului este denumita endotelita
Anticorpii alloreactivi sintetizati dupa grefare pot contribui la injuriile
vasculare
Reactia cronica
Manifesta cu aterioscleroza grefei, limfocitelehelper TCD4+, reactive
fata de alloantigenele grefei produc citokine care induc proliferarea
celulelor endoteliale si ale celulelor muschiului neted, conducand la
ocluzia luminala
Acest tip de rejectie este probabil o reactia de hipersensibilitate
intarziata cronica la alloantigene din peretele vasului

90. Antigenele tumorale


- Numeroase antigene tumorale au fost identificate in cancerele de om si de soarece
ca potentiale tinte pentru imunoterapiile antitumorale
- Clasificarea timpurie a antigenelor tumorale, bazata pe paternul lor de exprimare, a
fost divizata in doua mari categorii:
Antigene tumor specifice
Exprimate pe celulele tumorale dar nu si pe celulele normale
Antigene asociate tumorilor
In majoritatea cazurilor exprimate pe celulele normale, aceste
antigene sunt constituenti normali a caror exprimare este aberanta
sau necontrolata in tumori gastrointestinale, ca de exemplu:

51
o Antigenul carcinomoembrionar supraexprimat in
adenocarcinoamele tractului gastrointestinal si in celulele
carcinomatoase scuamoase de la nivelul capului si gatului
o Alfa-fetoproteina crescuta la pacientii care prezinta cancer
de ficat sau testicule
- Clasificarea moderna a antigenelor tumorale se bazeaza pe structura moleculara
exprimata de catre celulele tumorale care stimuleaza celulele T si sursa antigenelor
- Antigenele tumorale recunoscute de celulele TCTL sunt principalii inductori ai
tintelor pentru imunitatea anti-tumorala
- Produsii virusurilor oncogene functioneaza ca antigene tumorale care provoaca
raspunsurile specifice ale celulei T si care pot servi la eradicarea tmorilor
- Virusurile ADN sunt implicate in dezvoltatea unor tumori variate la oameni

91. Raspunsurile imune fata de tumori


- Mecanismele efectoare ale ambelor modalitati de aparare, imunitatea innascuta si
adaptativa, distrug celulele tumorale
Raspunsurile imune innascute fata de tumori
- Cateva dintre cercetarile timpurii ale functionarii celulelor efectoare
ale sistemului imun innascut, inclusiv celulele NK si macrofagele s-au
focalizat pe abilitatea acestor celule de a distruge celulele tumorale
Raspunsul imun adaptativ
- Previne o multiplicare necontrolata a celulelor transformate
- Distruge aceste celule inainte ca ele sa devina tumori maligne
o Raspunsul imun umoral
- Mecanismele umorale pot participa la distructia tumorala prin
doua mecanisme: activarea complementului si inducerea
citoxicitatii celulare dependente de anticorpi
- Anticorpii specifici de cele mai multe ori nu au eficienta
antitumorala
- Cel mai adesea celulele tumorale supravietuiesc actiunii
factorilor umorali si se multiplica
- Anticorpii care reactioneaza cu celulele tumorale in vitro sunt
sintetizati in raspunsul la variate tumori animale produse de
chimicale carcinogene sau virusuri
- Tumorile apartinand gazdelor pot produce anticorpi impotriva
variatelor antigene tumorale
- Anticorpii pot distruge celulele tumorale prin activarea
complementului sau prin citoxicitatea celulara anticorp-
dependenta, in care receptorul pentru Fc apartinand
macrofagelor sau celulelor NK mediaza uciderea
- Unele dintre celulele NK recunosc prezenta anticorpilor din ser
directionati impotriva celulelor tumorale pentru a initia
interactiuni care conduc la moartea celulelor tumorale

52
-Anticorpii specifici pentru celulele tumorale recunosc
antigenele oncofetale, care sunt exprimate normal in timpul
vietii fetale si a caror exprimare este majora in unele tumori
o Raspunsul imun mediat celular se realizeaza prin
- Liza mediata de limfocite TCTI
- Distrugerea tumorii mediata de macrofage
- Distrugerea mediata de ADCC
- Eliberarea citokinelor

92. Mecanismele prin care celulele tumorale evita supravegherea raspunsului imun
- Cresterea selectiva a unor variante antigen-negative. Tumorile pot pierde
exprimarea antigenelor care provoaca raspunsurile imune
- Pierderea sau reducerea expresiei antigenelor de histocompatibilitate .Celulele
tumorale nu mai exprima molecule HLA de clasa I, prin urmare scapa de atacul
celulelor T citotoxice
- Lipsa co-stimularii. Sensibilizarea celulelor T necesita doua semnale: prin peptide
straine prezentate de catre MHC si altele prin molecule costimulatoare. Desi celulele
tumorale pot exprima peptide antigenice cu molecule HLA de clasa I, acestea
frecvent, nu exprima molecule costimulatoare. Acest lucru nu numai ca previne
sensibilizarea, dar determina o anergie a celulelor T sau determina intrarea in
procesul de apoptoza
- Imunosupresia. Multi agenti oncogeni supreseaza raspunsurile imune ale gazdei
- Tumorile sau produsele tumorale pot de asemenea sa fie imunosupresive. De
exemplu TGF-beta, care este secretat de cantitati mari de multe tumori, este un
imunosupresor extrem de potent
- In anumite cazuri, raspunsul imun indus de catre tumora, cum este activarea
celulelor T supresoare, poate el insusi inhiba imunitatea tumorala
- Apoptoza celulelor T citotoxice. Anumite tumori distrug limfocitele T care exprima
liganzii Fas, care vin in constact cu acestea, eliminand astfel celulele T tumorale
specifice
- Tumorile activeaza supresia sistemului imun direct prin productia citokinelor imune
supresive si indirect prin inductia celulelor inhibitorii imune

53