BAB I

PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang Untuk suatu sediaan obat yang dibuat utamanya dalam skala
besar, yang melalui waktu penyimpanan yang panjang, diharapkan suatu ruang waktu daya
tahan selama kurang lebih 5 tahun. Sedian obat sebaiknya berjumlah 3 tahun dalam kasus
yang kurang baik. Obat yang dibuat secara reseptur, sebaiknya menunjukkan suatu stabilitas
untuk sekurang-kurangnya beberapa bulan. Akan tetapi untuk preparat yang terakhir disusun
dengan suatu pembatasan dari waktu penyimpanan. Sifat khas kualitas yang penting adalah
kandungan bahan aktif, keadaan galeniknya, termasuk sifat yang dapat terlihat secara
sensorik, sifat mikrobiologis dan toksikologisnya dan aktivitasnya secara terapeutik. Skala
perubahan yang diizinkan ditetapkan untuk obat yang terdaftar dalam farmakope. Untuk
barang jadi obat dan obat yang tidak terdaftar berlaku keterangan yang telah dibuat dalam
peraturan yang baik. Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam
membuat formulasi suatu sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat atau sediaan
farmasi biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan memerlukan waktu yang lama
untuk sampai ke tangan pasien yang membutuhkan. Penyebab ketidakstabilan sediaan obat
ada dua watak, pertama kali adalah labilitas dari bahan obat dan bahan pembantu sendiri.
Yang terakhir dihasilkan dari bahan kimia dan kimia fisika, untuk lainnya adalah faktor luar
seperti suhu,kelembapan,udara,dan cahaya, menginduksi atau mempercepat reaksi yang
berkurang nilainya. Faktor-faktor yang telah disebutkan menjadi efektif dalam skala tinggi
adalah bergantung dari jenis galenik dari sediaan dalam obat padat, seperti serbuk, bubuk,
dan tablet. Penjelasan di atas menjelaskan kepada kita bahwa betapa pentingnya kita
mengetahui pada keadaan yang bagaimana suatu obat tersebut aman dan dapat bertahan lama,
sehingga obat tersebut dapat disimpan dalam jangka waktu yang lama tanpa menurunkan
khasiat obat tersebut. I.2 Tujuan Praktikum 1. Menerangkan faktor-faktor yang
mempengaruhi kestabilan suatu zat. 2. Menentukan energi aktivitas dari reaksi penguraian
suatu zat. 3. Menentukan usia simpan suatu zat.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
II.1. Teori Umum Stabilitas obat adalah derajat degradasi suatu obat dipandang dari
segi kimia. Stabilitas obat dapat diketahui dari ada tidaknya penurunan kadar selama
penyimpanan ( Connors,1986). Tidak tergantung dari karakter jalannya proses penguraian
(perubahan kimia, fisika dan mikrobiologis) adalah untuk mengetahui waktu yang mana
bahan obat atau sistem bahan obat dibawah persyaratan lingkungan tertentu. Memenuhi
tuntutan yang telah dilaporkan, untuk mendeteksi perbandingan stabilitas maka dipakai 2
metode yaitu (Voight, 1995) :

(1) tes daya tahan waktu panjang yang mengantarkan bahwa obat selama ruang waktu
yang diminati disimpan di bawa persyaratan penyimpanan (suhu, cahaya, udara dan
kelembapan) yang dituntut atau diharapkan di dalam lemari pendingin atau ruang pendingin
dan dalam jarak waktu yang cocok dan pada akhir percobaan dikontrol kandungan bahan obat
atau nilai efektifnya, sifat mikrobiologis, maupun sifat sensoris dan keadaan galeniknya yang
dapat dideteksi dengan metode fisika. (2) tes daya tahan dipercepat dilakukan dibawah
pembebanan panas, dengan ini digunakan membuat peraturan kinetika reaksi, lagi pula
penguraian dipelajari pada suhu yang lebih tinggi daripada suhu ruang dan kemudian
diekstrapolasikan pada suhu penyimpanan. Degradasi kimia konstituen dalam sebuah produk
obat sering menyebabkan kerugian dalam potensi, misalnya, hidrolisis cincin b-laktam hasil
benzilpenisilin dalam aktivitas antimikroba yang lebih rendah. dalam contoh beberapa produk
degradasi dari obat mungkin degradasi beracun suatu eksipien dapat menimbulkan masalah
stabilitas fisik atau mikrobiologis. Pada umumnya, reaksi kimia berlangsung lebih mudah
dalam keadaan cair daripada dalam keadaan padat sehingga masalah stabilitas serius lebih
umum ditemui dalam obat cair (Walter,1994). Stabilitas farmasi harus diketahui untuk
memastikan bahwa pasien menerima dosis obat yang diresepkan dan bukan hasil ditemukan
degradasi efek terapi aktif. farmasi diproduksi bertanggung jawab untuk memastikan ia
merupakan produk yang stabil yang dipasarkan dalam batas-batas tanggal kedaluwarsa.
apoteker komunitas memerlukan pengetahuan tentang faktor-faktor yang mempengaruhi
stabilitas bahwa ia benar dapat menyimpan obat-obatan, pemilihan wadah yang tepat untuk
mengeluarkan obat tersebut, mengantisipasi interaksi ketika pencampuran beberapa bahan
obat, persiapan, dan menginformasikan kepada pasien setiap perubahan yang mungkin terjadi
setelah obat telah diberikan (Parrot, 1978). Dalam mempertimbangkan stabilitas kimia
farmasi yaitu untuk mengetahui urutan reaksi, yang diperoleh secara eksperimental dengan
mengukur laju reaksi sebagai fungsi dari konsentrasi obat merendahkan. Urutan keseluruhan
reaksi adalah jumlah dari eksponen istilah konsentrasi tingkat ekspresi. Urutan sehubungan
dengan tiap reaktan itu eksponen dari istilah konsentrasi individu dalam tingkat ekspresi
(Parrot,1978). Solusi tingkat reaksi biasanya dinyatakan dalam satuan perubahan konsentrasi
per periode waktu. Misalnya, mol per liter per jam, dan laju reaksi kimia yang terjadi dalam
larutan biasanya sebanding dengan konsentrasi spesies reaksi (Martin, 1971).
Reaksi orde nol di mana tingkat adalah independen dari konsentrasi reaktan. Laju
reaksi ditentukan oleh faktor lain, seperti penyerapan cahaya dalam reaksi fotokimia atau
tingkat difusi dalam reaksi permukaan tertentu (Parrot, 1978). Dimana K adalah konstanta
laju orde nol, yang memiliki dimensi konsentrasi dibagi oleh misalnya waktu mol per liter per
jam. Persamaan diferensial di atas pada hasil integrasi C = -Kot + Co Dimana C adalah
konsentrasi awal Orde Reaksi satu.

Reaksi orde pertama adalah satu di mana laju reaksi berbanding lurus dengan
konsentrasi zat bereaksi. matematis, hal ini dapat dinyatakan sebagai (Parrot, 1978). Log C =
Pada umumnya penentuan kestabilan suatu zat obat dapat dilakukan dengan cara kinetika
kimia. Cara ini tidak memerlukan waktu yang lama sehingga praktis digunakan dalam bidang
farmasi. Hal-hal yang penting diperhatikan dalam penentuan kestabilan suatu zat dengan cara
kinetika kimia adalah (Anonim, 2010) : a. Kecepatan reaksi b. Faktor-faktor yang
mempengaruhi kecepatan reaksi c. Tingkat reaksi dan cara penentuannya. Beberapa prinsip
dan proses laju yang berkaitan dimaksudkan dalam rantai peristiwa ini : 1. Kestabilan dan tak
tercakup proses laju umumnya adalah suatu yang menyebabkan ketidak aktifan obat melalui
penguraian obat, atau melalui hilangnya khasiat obat karena perubahan bentuk fisik dan
kimia yang kurang diinginkan dari obat tersebut. 2. Disolusi, disini yang diperhatikan
terutama kecepatan berubahnya obat dalam bentuk sediaan padat menjadi bentuk larutan
molekular.

3. Proses absorbsi, distribusi, dan eliminasi beberapa proses berkaitan dengan laju
absorbsi obat ke dalam tubuh, laju distribusi obat dalam tubuh dan laju pengeluaran obat
setelah proses distribusi dengan berbagai faktor, seperti metabolisme, penyimpanan dalam
organ tubuh lemak, dan melalui jalur-jalur penglepasan. 4. Kerja obat pada tingkat molekular
obat dapat dibuat dalam bentuk yang tepat dengan menganggap timbulnya respon dari obat
merupakan suatu proses laju. Konstanta K yang ada dalam hukum laju yang digabung dengan
reaksi elementer, disebut konstanta laju spesifik untuk reaksi itu. Setiap perubahan dalam
kondisi reaksi seperti temperatur, pelarut atau sedikit perubahan dari suatu komponen yang
terlibat dalam reaksi akan menyebabkan hukum laju reaksi mempunyai harga yang berbeda
untuk konstanta laju spesifik. Secara eksperimen, suatu perubahan konstanta laju spesifik
berhubungan terhadap perubahan dalam kemiringan garis yang diberikan oleh persamaan
laju. Variasi dalam konstanta spesifik merupakan kebermaknaan yang fisik yang penting,
karena perubahan dalam konstanta ini menggambarkan suatu perubahan pada tingkat molekul
sebagai akibat variasi dalam kondisi reaksi (Martin,1983) .

Konstanta laju yang didapat dari reaksi-reaksi yang mengandung sejumlah langkah
molekularita yang berbeda merupakan fungsi konstanta laju spesifik untuk berbagai bentuk
langkah.
Setiap perubahan dalam sifat-sifat dari suatu langkah yang disebabkan modifikasi
pada kondisi reaksi itu atau pada sifat-sifat dari molekul yang terlibat dalam langkah-langkah
ini, akan menyebabkan perubahan harga konstanta laju keseluruhan. Pada saat variasi dalam
konstanta laju keseluruhan dapat digunakan untuk memberikan informasi yang berguna
mengenai suatu reaksi, segala sesuatu yang mempengaruhi konstanta laju spesifik akan
mempengaruhi laju yang lainnya, maka sulit untuk memberikan arti variasi dalam konstanta
laju keseluruhan untuk reaksi ini (Martin, 1983). Stabilitas obat adalah suatu pengertian yang
mencakup masalah kadar obat yang berkhasiat. Batas kadar obat yang masih tersisa 90 %
tidak dapat lagi atau disebut sebagai sub standar waktu diperlukan hingga tinggal 90 %
disebut umur obat. Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa metode, diantaranya
(Martin, 1983) 1) Metode substitusi Data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya
suatu reaksi disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari persamaan berbagai orde reaksi.
jika persamaan itu menghasilkan harga K yang tetap konstan dalam batas-batas variasi
percobaan, maka reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tersebut. 2) Metode grafik Plot
Data dalam bentuk grafik dapat digunakan untuk mengetahui orde reaksi tersebut. Jika
konsentrasi di plot terhadap t dan didapat garis lurus, reaksi adalah orde nol. Reaksi dikatakan
orde pertama bila log (a-x) terhadap t menghasilkan garis lurus. Suatu reaksi orde kedua akan
memberikan garis lurus bila 1/ (a-x) diplot terhadap t (jika konsentrasi mula-mula sama). Jika
plot 1 /(a-x) terhadap t menghasilkan garis lurus dengan seluruh reaktan sama konsentrasi
mula-mulanya,reaksi adalah orde ketiga. 3) Metode waktu paruh Dalam reaksi orde nol,
waktu paruh sebanding dengan konsentrasi awal, a. Waktu paruh reaksi orde pertama tidak
bergantung pada a; waktu paruh untuk reaksi orde kedua, dimana a = b sebanding dengan 1/a
dari dalam reaksi orde ketiga, dimana a = b = c, sebanding dengan 1/a. Umumnya
berhubungan antar hasil di atas memperlihatkan waktu paruh suatu reaksi dengan konsentrasi
seluruh reaktan sama.

Ada beberapa pendekatan untuk kestabilan dari preparat-preparat farmasi yang

mengandung obat-obat yang cenderung mengurai dengan hidrolisis. Barangkali paling nyata
adalah reduksi atau eliminasi air dari sistem farmasi. Bahkan bentuk-bentuk sediaan padat
yang mengandung obat-obat labil air harus dilindungi dari kelembaban atmosfer. Ini dapat
dibantu dengan menggunakan suatu penyalut pelindung tahan air menyelimuti tablet atau
dengan menutup dan menjaga obat dalam wadah tertutup kuat (Martin,1983). Ketidakstabilan
yang terpenting adalah secara fisika (Ansel, 1985) : a. Perubahan struktur Kristal Banyak
bahan obat menunjukkan sifat polimorf artinya mereka berkemampuan muntuk muncul
dalam modifikasi yang berlainan. Selama penyimpanan dapat berlangsung perubahan
polimorf, yang disebabkan perubahan lingkungan dalam sediaan obat yang tidak dapat dilihat
secara orgaleptik, tetapi umumnya menyebabkan perubahan dalam sikap pelepasan dan sikap
rebsorbsinya

b. Perubahan keadaan distribusi Melalui efektivitas gravitasi pada cairan sistem

berfase banyak memungkinkan terjadi munculnya pemisahan, yang mula-mula terasakan
hanya sebagai pergeseran

tingkat dispersitas yang dapat dilihat secara mikroskopis, tetapi dalam stadium yang
lebih maju dapat juga dilihat secara makroskopis sebagai sedimentasi atau pengapungan. c.
Perubahan konsistensi dan agregat Sediaan obat semi padat seperti salep dan pasta selama
penyimpanannya seringkali mengeras kemudia yang dalam kasus ekstrim mengarahnya
padda suatu kerugian daya penerapannya. d. Perubahan perbandingan kelarutan Pada sistem
dispersi monokuler misalnya larutan bahan obat dapat menyebabkan terlampauinya produk
kelarutan, dengan demikian terjadi pemisahan (pengendapan) dari bahan terlarut melampaui
perubahan konsentrasi yang disebabkan oleh penguapan bahan pelarut atau melalui
perubahan suhu. e. Perubahan perbandingan hidratasi Melalui pengambilan atau pelepasan
dari cairan perbandingan hidratasi senyawa dipengaruhi dan denggan demikian menentukan
sifat. Contoh yang jelas nyata adalah pencairan ataumenjadi kotornya ekstrak disebabkan
oleh higroskopisitas yang besar dari sediaan ini.
 pada suhu 37o C telah ditentukan bagian fungsi dari pil untuk ke suatu bentuk kristal
(Martin, 1983). Dahulu untuk mengevaluasi kestabilan suatu sediaan farmasi dilakukan
pengamatan pada kondisi dimana obat tersebut disimpan. Misalnya pada temperatur kamar.
Ternyata metode ini memerlukan waktu yang lama dan tidak ekonomis. Sekarang waktu
mempercepat analisis dapat dilakukan test stabilitas dipercepat yaitu dengan mengamati
perubahan konsentrasi pada suhu tinggi. Dengan membandingkan dua harga K pada
temperatur yng berbeda dapat dihitung energi aktivasinya sehingga K pada suhu kamarpun
dapat dihitung. Harga K pada suhu kamar dapat juga dihitung dari grafik antara log 1 dengan
1/T. Dengan demikian batas kadaluarsa suatu sediaan farmasi dapat diketahui dengan tepat
(Martin, 1983). Stabilitas kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif karena
mengalami degradasi. Stabilitas kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif
karena mengalami degradasi. Dekomposisi obat juga dapat menghasilkan racun oleh produk-
produk yang berbahaya bagi pasien. Dekomposisi obat juga dapat menghasilkan Racun oleh
produk-produk yang menggila bagi Pasien. Ketidakstabilan mikrobiologis produk obat yang
steril juga bisa berbahaya. Ketidakstabilan mikrobiologis produk obat yang steril juga bisa
berbahaya (Anonim, 2010).

Ada dua hal yang menyebabkan ketidakstabilan obat, yang pertama adalah labilitas
dari bahan obat dan bahan pembantu, termasuk struktur kimia masing-masing bahan dan sifat
kimia fisika dari masing-masing bahan. Yang kedua adalah faktor-faktor luar, seperti suhu,
cahaya, kelembaban, dan udara, yang mampu menginduksi atau mempercepat reaksi
degradasi bahan. Skala kualitas yang penting untuk menilai kestabilan suatu bahan obat
adalah kandungan bahan aktif, keadaan galenik, termasuk sifat yang terlihat secara sensorik,
secara miktobiologis, toksikologis, dan aktivitas terapetis bahan itu sendiri.
Skala perubahan yang diijinkan ditetapkan untuk obat yang terdaftar dalam
farmakope. Kandungan bahan aktif yang bersangkutan secara internasional ditolerir suatu
penurunan sebanyak 10% dari kandungan sebenarnya (Voight, 1994). Dahulu untuk
mengevaluasi kestabilan suatu sediaan Farmasi dilakukan pengamatan pada kondisi dimana
obat tersebut disimpan. Misalnya pada temperature kamar. Ternyata metode ini memerlukan
waktu yang lama dan tidak ekonomis. Sekarang waktu mempercepat analisis dapat dilakukan
test stabilitas dipercepat
yaitu dengan mengamati perubahan konsentrasi pada suhu tinggi. Dengan
membandingkan dua harga K pada temperature yang berbeda dapat dihitung energi
aktivasinya sehingga K pada suhu kamarpun dapat dihitung. Harga K pada suhu kamar dapat
juga dihitung dari grafik antara log 1 dengan 1/T. Dengan demikian batas kadaluarsa suatu
sediaan Farmasi dapat diketahui dengan tepat (Ansel, 1989). Pada masa lalu juga banyak
perusahaan Farmasi mengadakan evaluasi mengenai kestabilan sediaan Farmasi dengan
pengamatan selama 1 tahun atau lebih sesuai dengan waktu normal yang diperlukan dalam
penyimpanan dan dalam penggunaan. Metode seperti itu memakan waktu dan tidak
ekonomis. Penelitian yang dipercepat pada temperature tinggi juga banyak dilakukan oleh
banyak perusahaan, tetapi kriterianya sering merupakan criteria buatan yang tidak didasarkan
pada prinsip-prinsip dasar kinetic. Contohnya, beberapa perusahaan menggunakan aturan
bahwa penyimpanan cairan pada 37o mempercepat penguraian 2 kali lajunya poada
temperature normal, sementara perusahaan lain mengandaikan bahwa kondisi tersebut
mepercepat penguraian dengan 20 kali laju normal, Telah dibuktikan bahwa koefisien
temperatur buatan dan kestabilan tidak dapat diterapkan pada sediaan-sediaan cair dan
sediaan Farmasi yang lain. Perkiraan waktu penyimpanan harus diikuti dengan analisis yang
dirancang secara hati-hati untuk bermacam-macam bahan dalam tiap produk jika hasilnya
cukup berarti (Martin, 1993) Integritas kimia dijaga sampai senyawa tersebut disampaikan ke
tempat absorpsi atau pemakaian yang dimaksudkan. Jelaslah bahwa ketidakstabilan kimia
dalam bentuk sediaan atau ketidakstabilan sebelum terbawa melewati pembatas biologis
awal, tanpa kecuali mempengaruhi bioavaibilitas (Martin, 1993). Apabila bentuk sediaan
dari suatu obat diubah, misalnya dengan dilarutkan dalam suatu cairan, diserbuk ataupun
ditambahkan bahan-bahan penolong lain, atau juga dilakukan modifikasi terhadap kondisi
lingkungan dari obat itu sendiri, yaitu misalnya dengan mengubah-ubah kondisi penyimpanan
dan lain sebagainya, maka dengan demikian stabilitas obat yang bersangkutan mungkin juga
akan terpengaruh (Connors, 1992). Laju atau kecepatan suatu reaksi diartikan sebagai dc /
dt. Artinya terjadi penambahan(+) atau pengurangan konsentrasi ( C ) dalam selang waktu
(dt). Menurut hukum aksi massa,laju suatu reaksi kimia sebanding dengan hasil kali dari
konsentrasi molar reaktan yangmasing-masing dipangkatkan dengan angka yang
menunjukkan jumlah molekul dari zat-zatyang ikut serta dalam reaksi. Reaksi yang dimaksud
adalah (Martin, 1990) :
aA + bB + ..= Produk
Kecepatan dekomposisi obat ditunjukkan oleh kecepatan perubahan mula-mula satu
ataulebih reaktan dan ini dinyatakan dengan tetapan kecepatan reaksi k, yang untuk orde ke
satu dinyatakan sebagai harga resiprok dari detik, menit, dan jam (Martin, 1990)