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MINISTERIO DE SALUD
Secretara de Vigilancia de Salud
Programa Nacional de ITS y Sida

Gua de
Manejo Clnico
del Paciente con HTLV

Serie A. Normas y Manuales Tcnicos


Serie Manuales n. 58

Brasilia DF
2004

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2003. Ministerio de Salud.

Queda permitida la reproduccin parcial o total de esta obra, siempre que sea
citada la fuente.

Serie A. Normas y Manuales Tcnicos MS


Serie Manuales; n. 3 CN-ITS y Sida

Tiraje: 50.000 ejemplares

Elaboracin, distribucin e informaciones:


MINISTERIO DE SALUD
Secretaria de Vigilancia de Salud
Programa Nacional de ITS y Sida
Av. W3 Norte, SEPN 511, bloco C
CEP: 70750-543, Brasilia DF
E-mail: aids@aids.gov.br
Home Page: http://www.aids.gov.br
Dizque Salud/Pregunte Sida: 0800 61 1997

Programa Nacional de ITS y Sida


Alexandre Grangeiro

Edicin:
Eliane Izolan Responsable por la Asesora de Comunicacin del PN-ITS/SIDA

Responsable por la Unidad de Diagnstico, Asistencia y Tratamiento del PN-


ITS/SIDA:
Rogrio Luis Scapini
Impresso no Brasil / Printed in Brazil / Impreso en Brasil

----------------------------------

Ficha Catalogrfica:

Brasil. Ministerio de Salud. Secretara de Vigilancia de Salud. Programa Nacional de ITS y Sida.
Gua de manejo clnico del HTLV / Ministerio de Salud, Secretara de Vigilancia de Salud,
Programa Nacional de ITS y Sida. Brasilia: Ministerio de Salud, 2003.
52 p.: il.: (Serie A. Normas y Manuales Tcnicos) (Serie Manuales; n. 3 CN-ITS
y Sida
ISBN 85-334-xxxx-x
1. Retrovirus. 2. HTLV. I. Brasil. Ministerio de Salud. II. Brasil. Secretara de Vigilancia
de Salud. Programa Nacional de ITS y Sida. III. Ttulo. IV. Serie.
NLM QW 168.5.R18
Catalogacin en la fuente Editorial MS

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SUMARIO

1. HISTRICO DE LOS RETROVIRUS


2. DESCRIPCIN DEL HTLV
3. SITUACIN TAXONMICA DEL HTLV
4. EPIDEMIOLOGA
Distribucin Geogrfica
Distribucin en Brasil
5. MECANISMOS DE TRANSMISIN
6. PATOGENIA
Mecanismos Patogenticos de la Infeccin
Factores Pronsticos Asociados a la Historia Natural de la Infeccin
7. ENFERMEDADES Y SNDROMES ASOCIADOS A LA INFECCIN POR HTLV
HTLV-I
HTLV-II
HIV / HTLV
8. ABORDAJE CLNICO DEL PACIENTE CON INFECCIN POR EL HTLV
Abordaje Teraputico de la Infeccin por el HTLV y sus Complicaciones
Consejera y Orientacin a Portadores de la Infeccin por HTLV-I/II
9. LEUCEMIA/LINFOMA DE CLULAS T DEL ADULTO
Cundo Sospechar de LLTA ?
Cmo Caracterizar Clnicamente la LLTA?
Tabla 1: Caractersticas clnico-laboratoriales de los subtipos de LLTA
Diagnstico Laboratorial de la LLTA
Tratamiento
10. ASPECTOS NEUROLGICOS
Cundo Derivar al Neurlogo Clnico un Caso Sospechado de Enfermedad
Neurolgica Asociada al HTLV?
Cmo Investigar un Caso Sospechado de Comprometimiento Neurolgico
por el HTLV?
Criterios para el Diagnstico de Enfermedades Neurolgicas Asociadas al
HTLV
Tratamiento de las Manifestaciones Neurolgicas
Tabla 2: Manifestaciones neurolgicas de paraparesia espstica
tropical/mielopata asociada al HTLV-I (PET/MAH)
Tabla 3: Manifestaciones neurolgicas menos frecuentes de la infeccin
por el HTLV-I
11. DIAGNSTICO LABORATORIAL DEL HTLV
Diagnstico Serolgico
Tabla 4: Protenas del HTLV usadas en el criterio de interpretacin del
examen de Western Blot
Tabla 5: Criterios de interpretacin del Western-Blot anti-HTLV
Diagnstico Molecular
Algoritmo para el Diagnstico Laboratorial de la Infeccin por el HTLV
Figura 5: Algoritmo para el Diagnstico Laboratorial de la Infeccin por el
HTLV
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1. HISTRICO DE LOS RETROVIRUS

Los virus de la familia Retroviridae ganaron notoriedad a partir de la


descripcin del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), entretanto, este
grupo de agentes virales ya vienen recibiendo atencin de la comunidad
cientfica desde inicios del siglo pasado.
An cuando todava no se haba hecho la caracterizacin de los virus como
agentes microbianos, en 1908, Ellerman & Bang, consiguieron inducir procesos
de leucemia en gallinas a partir de la inoculacin de filtrado celular obtenido de
tejidos leucmicos de pjaros. Posteriormente, Rous, en 1911, confirm la
posibilidad de la etiologa infecciosa en procesos neoplsicos al aislar el primer
virus de gallinas, que desarrollaba un tipo frecuente de malignidad, el llamado
sarcoma de Rous.
El estudio de los retrovirus de esta manera pas a despertar una gran
esperanza de que otros retrovirus pudiesen ser descritos en la etiologa,
particularmente, de neoplasias humanas. El esfuerzo investigacin dedicado a los
retrovirus llev en un primer momento, a la descripcin de innumerables virus
animales oncognicos que nos ensearon nuevos conceptos de interacciones
entre un virus y el husped, incluyndose el magnfico avance evolutivo
representado por la integracin de cidos nucleicos viral y celular, la transmisin
vertical del virus hacia la progenie del husped, la persistencia viral y el proceso
da latencia.
Posteriormente, se hicieron las descripciones de los oncogenes
(secuencias de cido nucleico que generan productos capaces de inducir la
aparicin de neoplasias) y de una enzima que presentaba una funcin (hasta
entonces no descrita en la biologa celular) de lectura de un molde de RNA viral y
a partir de ah intermediar la sntesis de una molcula de DNA. Como
consecuencia de esa funcin, la enzima fue denominada como transcriptasa
reversa y su presencia en este grupo de agentes virales dio origen al nombre de
la familia viral hoy conocida como Retroviridae (Reverse transcriptase). La

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importancia de la retrovirologa para las ciencias biolgicas gener la premiacin,


por las dos descripciones, con dos premios Nbel.

2. DESCRIPCIN DEL HTLV

Sucesivamente se fueron describiendo agentes virales de la familia


Retroviridae, a partir de su aislamiento en peces, reptiles, aves y mamferos
(aunque el potencial patognico haya sido demostrado de forma convincente
slo en las aves y mamferos). Este hecho torn particularmente atrayente el
estudio de la retrovirologa, pues la generacin del nuevo conocimiento traa
embutida la posibilidad de reducir la incidencia de tumores por el uso de medidas
profilcticas que comenzaban a volverse ms frecuentes a otros agentes de
naturaleza infecciosa.
La variedad de neoplasias asociadas a los retrovirus animales (linfomas,
leucemias, sarcomas y, ocasionalmente, carcinomas) gener una metodologa de
cultura viral que fue de gran utilidad prctica cuando se busc el aislamiento del
primer retrovirus humano.
La posibilidad de la asociacin entre los retrovirus y neoplasias en seres
humanos, pudo hacerse con xito en la dcada de 1980, cuando se logr aislar
el primer retrovirus humano (HTLV), a partir de un linaje de clulas
linfoblastoides, obtenido de un paciente con linfoma cutneo de clulas T en los
EE.UU., as como en pacientes de Japn, con cuadros de leucemia/linfoma de
clulas T de adultos, LLTA (adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL) en
situaciones independientes.
En el ao 1982, fue aislado un segundo tipo de HTLV, a partir de un
paciente con tricoleucemia. Mtodos de cultura in vitro y la caracterizacin
biolgica y molecular de esos agentes evidenciaron que se estaba frente a dos
agentes relacionados, sin embargo distintos, que pasaron a ser denominados
HTLV-I y HTLV-II. Posteriormente, se defini el tropismo de esos dos virus para
linfocitos T, CD4+ e CD8+.

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A partir de estudios seroepidemiolgicos fue posible mostrar que el HTLV-I


tambin estaba asociado a una encefalomieloneuropata endmica en la regin
del Caribe, conocida como Paraparesia Espstica Tropical y tambin referida
como Mielopata Asociada al HTLV-I, PET/MAH (o TSP/HAM, en ingls).

3. SITUACIN TAXONMICA DEL HTLV

Los HTLV-I/II son agentes virales de tamao mediano (100-120 nm), que
pertenecen a la Familia Retroviridae, gnero Deltaretrovirus y contienen dos
molculas de RNA de cadena simple, iguales, con polaridad positiva. Utilizan una
estrategia de replicacin semejante a la de los dems retrovirus, siendo capaces
de persistir en el husped infectado, lo que torna viable su transmisin por va
vertical, tal cual ocurre con otros retrovirus de mamferos.
Adems de los genes estructurales comunes a los retrovirus (gag, env y
pol), los HTLV tambin presentan una regin denominada como pX, que exhibe
cuatro reas de lectura (Open Reading Frames, ORF) codificadoras de seis
protenas como las protenas reguladoras Tax y Rex y otras protenas con
funciones todava no totalmente definidas. El genoma viral adems presenta dos
regiones en las extremidades, denominadas LTR (Long Terminal Repeats), que
son secuencias repetitivas, sin funcin de codificacin.
Las protenas estructurales codificadas por los genes gag y env tienen su
importancia en el reconocimiento laboratorial de la infeccin, como est
detallado en el captulo de diagnstico.
La homologa entre el HTLV-I y el HTLV-II vara de acuerdo con la regin
gnica analizada. La regin gag presenta un 85% de similitud, mientras que la
regin env muestra una concordancia del 65%. La regin LTR ha sido utilizada
para subtipificar genotpicamente los dos tipos de HTLV.
La heterogeneidad gentica entre los HTLV ha generado informaciones
valiosas acerca de la distribucin geogrfica y la transmisin viral.

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4. EPIDEMIOLOGA

Distribucin Geogrfica
Aunque las infecciones por HTLV puedan encontrarse en los distintos
continentes, el estudio de su distribucin revela la existencia de reas de mayor
endemicidad, ms all de particularidades propias del tipo de HTLV considerado.
As, en relacin a la infeccin por HTLV-I, se describen, como reas de mayor
seroprevalencia, el sudoeste del Japn, donde se estima la existencia de 1,2
millones de portadores de esta retrovirosis, el Caribe, Amrica Central y
diferentes regiones de Amrica del Sur, las porciones centrales y occidentales de
frica y la Melanesia. Basado en investigaciones seroepidemiolgicas de base
poblacional, en esas regiones se verifican tasas de seroprevalencia variables
entre el 3 al 6%, en el Caribe, y hasta del 30%, en la regin rural de Miyazaki,
situada al sur de Japn (Figura 1).

Figura 1

DISTRIBUCIN GEOGRFICA DEL


HTLV - I

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A su vez, la infeccin por HTLV-II parece aquejar con mayor frecuencia a


grupos poblacionales distintos y aparentemente no relacionados entre s,
habitando diferentes regiones geogrficas. Por un lado, las poblaciones nativas
de indgenas de Amrica del Norte, Central y del Sur, pigmeos de frica Central y
mongoles en Asia y, por otro, a los usuarios de drogas inyectables en los Estados
Unidos, en pases europeos y en pases asiticos, como Vietnam (Figura 2).

Figura 2

DISTRIBUCIN GEOGRFICA DEL


HTLV - II

Distribucin en Brasil
En Brasil, las evidencias de infeccin por HTLV-I/II provinieron
inicialmente de investigaciones seroepidemiolgicas que incluyeron la descripcin
de la seroprevalencia del 13,7% en indios Yanomami, con base slo en

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resultados de ensayos inmunoenzimticos y la seroprevalencia tambin elevada


entre inmigrantes japoneses, residentes en Mato Grosso do Sul. Investigaciones
posteriores, valindose ya de exmenes serolgicos confirmatorios
(radioinmunoprecipitacin o Western blot), demostraron seroprevalencias de un
10% entre pacientes con SIDA en So Paulo, 4% entre homosexuales en Ro de
Janeiro y 9% entre trabajadores/as sexuales en Ro de Janeiro y Minas Gerais,
1% entre portadores asintomticos del VIH en So Paulo; 2,8% entre
trabajadores/as sexuales de la ciudad de Santos y 2% entre sus parejas
sexuales; 18,2% entre pacientes con dolencias hematolgicas en Ro de Janeiro
y 35,2% entre usuarios de drogas inyectables en Baha. Entre candidatos a
donador de sangre voluntarios, se encontraron prevalencias variables: del 0,42%
al 0,78%, en investigaciones conducidas en Ro de Janeiro, 0,15% en So Paulo,
mientras que en Baha y Pernambuco fueron identificados ndices de hasta el
1,35%. Ms recientemente, en Baha, un estudio de base poblacional revelo una
prevalencia de 1,8% en la poblacin general. Con base en los diferentes estudios
serolgicos ya conducidos en el pas, se estim la existencia de cerca de 750.000
portadores de infeccin por HTLV en Brasil.

5. MECANISMOS DE TRANSMISIN

Los retrovirus humanos HTLV-I, HTLV-II y VIH comparten las mismas


formas de transmisin. A diferencia del VIH, se admite que la transmisin inter-
humana del HTLV I/II depende esencialmente de la vehiculacin de linfocitos
infectados.
Basndose en investigaciones epidemiolgicas, se ha demostrado que la
infeccin por HTLV-I puede ocurrir tanto por va vertical como horizontal. En la
transmisin de la madre infectada para su hijo, el amamantamiento materno
prolongado tiene fundamental importancia. Ahora, la transmisin horizontal se
observa a travs del uso comn de objetos contaminados con sangre, por va

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sexual o tambin en la transfusin de hemocomponentes1 celulares. Por va


sexual, existe una mayor eficacia de transmisin cuando los contactos se hacen
entre el hombre infectado y la mujer, particularmente en parejas de larga
duracin.
La infeccin por HTLV-II se transmite por los mismos mecanismos. En
este caso de destaca la vehiculacin del agente por medio del uso comn de
jeringas y agujas contaminadas, al verificarse que del 0,4 al 17,6% de los
usuarios de drogas en los Estados Unidos y en Suecia presentan infeccin por
HTLV-II. Se reconoce tambin el potencial de transmisin por el
amamantamiento materno, por la actividad sexual y por el uso de
hemocomponentes celulares.
Algunos investigadores brasileos han buscado elucidar el
comportamiento epidemiolgico de estas retrovirosis en nuestro pas,
demostrando evidencias de transmisin sexual y vertical de HTLV-II, en nativos
procedentes de comunidades indgenas de la Amazonia brasilea, as como en
hijos amamantados por madres seropositivas para HTLV-I/II en So Paulo.

6. PATOGENIA

Mecanismos Patogenticos de la Infeccin


Se admite que la infeccin por los virus HTLV tenga inicio a travs de la
interaccin de las glicoprotenas del envoltorio viral con receptores situados junto
a la membrana plasmtica de las clulas-blanco. No obstante, a pesar de
reconocer que el receptor para HTLV-I pueda ser encontrado en gran variedad

_______________________________
(1) Los hemocomponentes son "fracciones obtenidas por la separacin de la sangre total y
pasibles de utilizacin en hemoterapia, como: concentrado de hemates,
concentrado de leucocitos, concentrado de plaquetas o plasma".
Los hemoderivados son "productos resultantes del procesamiento de la sangre,
como albmina humana, factores de coagulacin sangunea.

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de linajes celulares, no se identificaron, hasta el momento, las molculas


involucradas en esa interaccin, al contrario de lo que se describe en relacin a
la infeccin por el VIH. Posterior a la introduccin del material gentico viral en
el citoplasma de la clula, se observa la trascripcin reversa del RNA viral, dando
origen a la molcula de DNA complementaria de doble cadena, que luego de la
migracin hacia el ncleo de la clula, se integra al genoma de la misma,
pasando entonces a ser denominada DNA proviral. En esas etapas actan las
enzimas virales esenciales para mantener el ciclo replicativo del agente, la
transcriptasa reversa y la integrasa. Luego de la integracin, el provirus se torna
estable, haciendo su replicacin y mantenindose persistente en oportunidad de
la duplicacin del DNA durante el ciclo celular.
La dinmica molecular de la infeccin por HTLV-I y por HTLV-II no
parece ser altamente productiva. En stas, generalmente no se verifica una
intensa replicacin del agente in vivo, lo que podra justificar la ausencia habitual
de partculas virales libres en la sangre perifrica o en otros fluidos biolgicos de
individuos infectados, y, consecuentemente, su menor no efectividad, adems
del bajo nivel de variabilidad genotpica caracterstico de esas retrovirosis. En la
infeccin por HTLV, se cree que los incrementos de la carga proviral en la sangre
perifrica puedan depender ms de la expansin policlonal de linfocitos
infectados que de la replicacin viral in vivo propiamente dicha.

Factores Pronsticos Asociados a la Historia Natural de la Infeccin


A pesar de que la mayora de los individuos infectados por HTLV-I o
HTLV-II permanezcan asintomticos a lo largo de toda su vida, se sabe que
estos agentes retrovirales son etiolgicamente responsables por algunos
sndromes clnicos de naturaleza neoplsica, inflamatoria o degenerativa. An se
desconocen las razones por las cuales, apenas una pequea parcela de
portadores de la infeccin evoluciona para el desarrollo de enfermedades
asociadas a ella.

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Algunos estudios recientes han procurado identificar marcadores


pronsticos evolutivos de la infeccin, que puedan estar asociados a un mayor
riesgo de desarrollo de enfermedades. Merecen mencin la investigacin del
eventual rol pronstico de la carga proviral de HTLV-I. Se sabe que la carga
proviral de HTLV-I en la sangre perifrica es ms elevada entre pacientes con
LLTA, con PET/MAH y con uvetis, si se compara con la exhibida por portadores
asintomticos de la infeccin.
Tambin se investig el posible papel de la susceptibilidad gentica
individual en el riesgo de desarrollo de enfermedades como consecuencia de la
infeccin por HTLV-I. As se verific que ante la presencia del alelo HLA-A*02, se
reduce significativamente el riesgo de incidencia de PET/MAH, mientras que el
haplotipo HLA-DRB1*0101 aumenta esa probabilidad, ante la ausencia del efecto
protector del alelo anteriormente citado.
La infeccin por HTLV-I puede determinar la inmortalizacin y
eventualmente la transformacin linfocitaria in vitro. No obstante, a pesar de su
potencial actividad oncognica, no se identifican oncogenes en su genoma, al
contrario de lo que ocurre en otros retrovirus de animales. Mientras el fenmeno
de inmortalizacin parece relacionado a la accin transactivadora de la protena
viral Tax, la transformacin celular propiamente dicha debe ser consecuente a
una compleja interaccin de factores virales y celulares, an no completamente
aclarados.

7. ENFERMEDADES Y SNDROMES ASOCIADOS A LA INFECCIN POR


HTLV

HTLV-I
Entre las enfermedades etiolgicamente relacionadas a la infeccin por
HTLV-I, se destacan la leucemia-linfoma de clulas T del adulto y la paraparesia
espstica tropical-mielopata asociada al HTLV-I.

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Otros sndromes clnicos tambin fueron descritos como manifestaciones


de la infeccin por HTLV-I, entre los cuales pueden citarse: uvetis, polimiositis,
artropatas, el sndrome de Sjgren, neumonitis linfoctica, la dermatitis
infecciosa asociada al HTLV-I y otras dermatosis, adems de manifestaciones
resultantes de coinfecciones con otros agentes infecciosos.
La dermatitis infecciosa fue descrita inicialmente en nios da Jamaica, y
posteriormente reconocida en Brasil, como un sndrome caracterizado por
eczemas repetidos, rinorrea crnica e infeccin cutnea causada por
Staphyloccocus aureus y Streptoccocus pyogenes, de curso crnico y recidivante,
a pesar de recibir un tratamiento antibitico adecuado. Existen evidencias
sugiriendo que cargas provirales elevadas de HTLV-I en esos pacientes favorecen
el surgimiento de ese sndrome. En otros relatos, se sugiere que esas dermatosis
crnicas puedan evolucionar en el transcurso de los aos hacia la forma
linfomatosa de la LLTA. Por lo tanto, es recomendable que un equipo
multidisciplinario (infectlogos, pediatras, dermatlogos e hematlogos) realice,
a largo plazo, el seguimiento de esos nios.
Otras alteraciones cutneas, como xerosis, acompaadas o no de
sequedad de mucosas (xeroftalmia y xerostoma) son comnmente descritas en
adultos infectados por el HTLV-I.
Se especula que el tropismo del HTLV-I para linfocitos T CD4+ pueda
ocasionar algn grado de disfuncin inmunitaria, lo que potencialmente podra
modificar la interaccin del husped con otros agentes infecciosos. De esta
manera han sido descritos casos graves de escabiosis y estrongiloidiasis entre
portadores de HTLV-I. Varios autores encontraron una prevalencia
significativamente ms elevada de infestacin por aquel parsito en portadores
del HTLV, cuando son comparados a seronegativos. Adems de esto, la
coinfeccin HTLV-I y Strongyloides stercoralis est asociada a una mayor
dificultad en erradicar la parasitosis y consecuentemente a una menor eficacia al
tratamiento de la parasitosis, no slo en pacientes con LLTA, donde esa situacin

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es bien documentada, sino tambin entre individuos sin otras manifestaciones


clnicas de enfermedad por HTLV.

HTLV-II
La infeccin por HTLV-II presenta un riesgo todava menor de
desencadenar manifestaciones clnicas. No obstante, se encuentran descritos en
la literatura, casos espordicos de mielopata, clnicamente indistinguibles de
PET/MAH, en pacientes infectados exclusivamente por HTLV-II, demostrando as
el potencial neuropatognico de este agente. Tambin hay evidencias de
asociacin de la infeccin por HTLV-II con polineuropatas de predominio
sensitivo y con cuadros de miopata inflamatoria. Por otro lado, el estudio de
cohortes de pacientes infectados por HTLV-II ha posibilitado verificar una mayor
frecuencia de sndromes respiratorios, como neumonas y bronquitis aguda,
adems de infecciones urinarias y dermatofitosis, cuando son comparados a
individuos seronegativos. Sin embargo, el eventual nexo causal de esas
incidencias con la retrovirosis en cuestin todava carece de una mayor
investigacin.

VIH / HTLV
Se debe destacar tambin la coinfeccin VIH-HTLV. Se observa una alta
prevalencia de esa coinfeccin en algunas regiones brasileas, alcanzando 15-
20% entre usuarios de drogas intravenosas en Baha. Las vas comunes de
transmisin de esos dos agentes virales justifican la incidencia da coinfeccin. Su
impacto clnico y las repercusiones laboratoriales estn siendo investigados
recientemente. Se verifica que individuos coinfectados tienden a presentar un
nmero de clulas CD4+ elevados, sin que, necesariamente, eso signifique
inmunocompetencia o una respuesta favorable a la teraputica anti-VIH. Adems
de esto, entre los coinfectados se manifiesta una mayor mortalidad y una mayor
incidencia de mielopata, as como la asociacin con formas graves de escabiosis,

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significativamente sus formas crostosas (sarna noruega), y un mayor riesgo de


infestacin por S. stercoralis.
De esta forma, se constata que el verdadero espectro clnico de la
infeccin por el HTLV an est por ser definido. Los datos existentes permiten
concluir que la infeccin por medio de este agente es el responsable de una
plyade de manifestaciones clnicas, que probablemente todava est lejos de ser
identificada en su totalidad.

8. ABORDAJE CLNICO DEL PACIENTE CON INFECCIN POR EL HTLV

Al ser diagnosticada la infeccin por el HTLV, inicialmente, se recomienda


la consejera del paciente, aclarando las diferencias entre este agente y el VIH.
La mayora de los individuos infectados por el HTLV no desarrollar
enfermedad, permaneciendo asintomtico por el resto de sus vidas. Este hecho
tiene implicancias importantes en la consejera y evaluacin prospectiva de esa
poblacin. Los portadores del virus deben ser sometidos a anamnesis, a examen
fsico general y evaluacin neurolgica sumaria, objetivando la identificacin de
manifestaciones precoces de enfermedad (adenomegalias,
hepatoesplenomegalia, lesiones cutneas, sndrome del ojo seco, alteraciones de
fuerza muscular, de los reflejos, de la sensibilidad y de los esfnteres). En caso
de que los exmenes clnico y neurolgico sean normales, ante la ausencia de
sntomas, los portadores deben ser reevaluados cada 6-12 meses. Ante la
deteccin de sntomas y/o seales sugestivas de enfermedad asociada al HTLV,
se recomienda que los pacientes sean o derivados a un servicio especializado de
hematologa, neurologa, oftalmologa o dermatologa, dependiendo de los
hallazgos.
Para los portadores de HTLV adems se recomienda el tamizaje serolgico
de otros patgenos que comparten la misma va de transmisin, como el virus de
la hepatitis B, virus de la hepatitis C y el VIH. Para los individuos sexualmente

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activos se recomienda el examen para HTLV de las parejas. A todos los hijos de
mujeres infectadas por el HTLV se les debe realizar anlisis, debido a la
posibilidad de transmisin vertical. Por otro lado, las madres y amas de leche de
individuos con infeccin documentada por el HTLV tambin deben ser sometidas
a la serologa especfica.
En la evaluacin inicial de portadores de HTLV, se recomienda realizar:
o Hemograma, buscando identificar la incidencia de leucocitosis,
linfocitosis, con o sin leucocitosis, eosinofilia o identificacin de
atipias linfocitarias
o Dosaje srico de deshidrogenasa lctica (DHL) y clcio
o Rayo X de trax, para verificar la existencia de masas mediastinales
o Examen parasitolgico de heces (incluyendo investigacin de
Strongyloides sp)
Una vez constatada cualquier alteracin clnica o laboratorial, se
recomienda una evaluacin especializada, para definir si existe relacin entre los
hallazgos y la infeccin por el HTLV. Se reitera que la presencia de
estrongiloidiasis puede constituirse en un factor de riesgo para el desarrollo de
complicaciones hematolgicas de la infeccin por el HTLV, siendo crucial su
tratamiento especfico.
Ante la ausencia de alteraciones laboratoriales, los portadores debern
permanecer con seguimiento clnico, repitindose la evaluacin laboratorial
(hematolgica y bioqumica) cada 6-12 meses. Se recomienda repetir el estudio
radiolgico del trax por lo menos cada 2 aos.

Abordaje Teraputico de la Infeccin por el HTLV y sus Complicaciones


Una vez que la mayora de los pacientes es asintomtica, no se
recomienda ninguna intervencin teraputica rutinaria. Aquellos que ya
presentan sintomatologa clnica, debern ser tratados de acuerdo con el nivel de
comprometimiento, y con las opciones teraputicas especficas para el tipo de
complicacin presentada (ver captulos correspondientes). Los portadores

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coinfectados por Strongyloides stercoralis deben ser tratados, empleando los


esquemas teraputicos habituales. Deben realizarse reevaluaciones peridicas,
para evaluar la cura o persistencia de la infestacin. Algunos casos pueden
requerir una terapia de supresin (uso peridico de antiparasitarios).

Consejera y Orientacin a Portadores de la Infeccin por HTLV-I/II


Los individuos que presenten serologa positiva o indeterminada para
infeccin por HTLV-I/II deben ser orientados sobre el significado de la
seropositividad para el HTLV y sobre el potencial evolutivo de esta infeccin.
Adems de esto, deben ser aconsejados para evitar la transmisin interhumana
de los virus.
Los portadores deben ser orientados a:
a) abstenerse de la donacin de sangre, rganos, leche o esperma;
b) abstenerse del uso compartido de agujas, jeringas u otros objetos
perforocortantes;
c) discutir con sus parejas sexuales la transmisin de la infeccin por
esta va y la adopcin de medidas preventivas, como el uso de
preservativos;
d) evitar el amamantamiento materno, buscando garantizar la
nutricin del lactante a travs de amamantamiento artificial;
e) todos los hijos de mujeres infectadas deben hacer anlisis.
Para parejas discordantes que desean tener hijos, an no hay
recomendaciones consolidadas.
Los pacientes deben encontrar el espacio necesario para aclarar sus
dudas, en relacin al significado del estado de portador de estos retrovirus y,
tambin, muchas veces, para aliviar su ansiedad y sus temores. Es esencial
buscar alertarlos sobre el potencial evolutivo de estas afecciones y, sobretodo,
en relacin a los cuidados a ser tomados, con el objetivo de reducir su potencial
transmisibilidad.

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Se debe establecer claramente la distincin entre las infecciones por el


HTLV y aquella causada por el VIH, teniendo en vista no slo las marcadas
diferencias en su potencial de morbilidad y letalidad, sino que tambin, sin dejar
de considerar las profundas repercusiones psicosociales que puede acarrear el
diagnstico de infeccin por VIH.
Los individuos con resultados serolgicos indeterminados son aquellos
que presentan reactividad al Western blot (Wb) sin completar criterios de
positividad. En este caso se le debe informar al paciente que el resultado no es
definitivo, necesitando exmenes complementarios (pruebas moleculares) o
seguimiento serolgico para definir una posible seroconversin (para posibles
causas de Wb indeterminado consulte captulo sobre diagnstico laboratorial).
Hasta que sea definido el status serolgico, a los individuos con Wb
indeterminado se les debe recomendar que sigan las mismas orientaciones
descritas para los infectados apuntando hacia un eventual riesgo de transmisin
del virus.

Es importante resaltar el concepto bsico de que


el HTLV NO causa SIDA

9. LEUCEMIA/LINFOMA DE CLULAS T DEL ADULTO

El linfoma/leucemia de clulas T del adulto es una neoplasia de linfocitos


T maduros, asociada a la infeccin por el HTLV-I. Es una enfermedad agresiva
con una sobrevida inferior a 12 meses, en la forma aguda o linfoma. En una
cohorte de individuos infectados por el HTLV-I, se estima que menos del 5%
venga a desarrollar LLTA, despus de un largo perodo de latencia, si la
infeccin viral ocurriere en una fase precoz de la vida. Acontece ms
frecuentemente en regiones donde la infeccin por el HTLV-I es endmica,

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aunque ya fueron descritas una serie de casos espordicos en regiones no


endmicas. En Brasil, el promedio de edad de los pacientes con LLTA es de 40
aos. Las formas clnicas ms reconocidas por los especialistas son las formas
agudas y linfomatosas (85%), seguida de las formas menos diagnosticadas de
LLTA crnica y smoldering (15%).

Cundo sospechar de LLTA ?


Los principales sntomas y seales de la LLTA son astenia, dolor
abdominal, tos, artropata, ascitis, diarrea y episodios de infecciones repetidas,
que pueden ser observados durante el seguimiento de individuos infectados con
HTLV-I. En algunos casos las primeras seales clnicas encontradas son la ascitis,
el derrame pleural y lesiones osteolticas.
Las manifestaciones clnicas y laboratoriales iniciales que pueden ser
indicativas de un proceso onco-hematolgico, durante el curso de la infeccin
por HTLV-I, pueden ser reconocidas a travs de los siguientes hallazgos:
Lesiones de piel persistentes
Linfadenopata y ensanchamiento de mediastino (diferente de linfoadenitis
satlite benigna)
Aparicin de hepatoesplenomegalia
Artropata persistente (excluyendo proceso auto-inmune previo)
Linfocitosis persistente (aun con leucometra normal)
Presencia de linfocitos con morfologa atpica, incluyendo flower cells,
clulas linfocitarias con ncleos polilobulados, caractersticas de esta
neoplasia (Figura 3)

19
20

Eosinofilia con leucocitosis


Infiltracin pulmonar intersticial
Elevacin de los dosajes bioqumicos de -2 microglobulina, DHL o calcio
sricos
Alteracin del perfil inmunofenotpico de linfocitos T circulantes [aumento
de clulas CD4+/CD25+ y disminucin de CD8+/CD56+]
Estrongiloidiasis refractaria a tratamiento habitual.

Cmo Caracterizar Clnicamente al LLTA?


Las formas clnicas de la LLTA se caracterizan en cuatro subtipos: agudo,
linfoma, crnico y smoldering (forma ms arrastrada de la enfermedad).
A la par de stas se reconoce un estadio clnico borderline, entre
individuos asintomticos y LLTA clsica, denominado como fase pre- LLTA. Este
estadio intermedio se caracteriza por la monoclonalidad de la insercin proviral
del HTLV-I en el linfocito T.
En las formas clnicas ms agresivas de la LLTA (aguda y linfoma), el
paciente se presenta con una rebaja del estado general, seales de sndrome

20
21

tumoral, caracterizado por linfoadenomegalias, hepatoesplenomegalia,


presencia de lesiones de piel, lesiones seas, lesiones viscerales mltiples o
infiltracin pulmonar. La hipercalcemia, como consecuencia de la reabsorcin
sea por los osteoclastos, ocurre en un 50% de los casos. Los pacientes con
LLTA generalmente son inmunodeficientes con predisposicin a infecciones
bacterianas, fngicas, parasitarias y virales oportunistas. La sobrevida, en la
gran mayora de los casos, no sobrepasa los 9 meses, aun estando vigente el
tratamiento. La forma linfomatosa es semejante a cualquier tipo de linfoma,
involucrando cadenas ganglionares superficiales o profundas (se destaca el
ensanchamiento mediastinal), a veces con comprometimiento extranodal,
lesiones de piel y ausencia de clulas malignas circulantes.
Cuando el paciente cursa con las formas smoldering o crnica de LLTA no
existe masa tumoral, los sntomas son ms inespecficos y el desarrollo clnico es
menos agresivo. Predomina el compromiso cutneo, pudiendo haber ppulas,
placas, tumores o eritrodermia, de larga evolucin (Figura 4).

La evolucin natural de estos subtipos es la agudizacin del cuadro.

21
22

La estrongiloidiasis frecuentemente est asociada tanto al estadio de


portador del HTLV-I como a todos los subtipos de la LLTA.
Es importante resaltar que algunos pacientes presentan como primeras
seales y sntomas de LLTA, manifestaciones decurrentes de la hipercalcemia,
como taquicardia y/o arritmia cardiaca, somnolencia, con confusin mental,
letargo, disminucin del flujo urinario y/o insuficiencia renal.

Tabla 1:
Caractersticas clnico-laboratoriales de los sub-tipos de LLTA

Caractersticas LLTA
Clnico- Smoldering Crnica Linfoma Aguda
laboratoriales
Serologa HTLV-I+ + + + +
Leucocitos x10 9/L <4 4*** <4 *
Linfocitos atpicos <5% +b 1% +****
Flower cells Ocasional 10 No +
DHL 1.5 N(1) 2.0 N(1) * *
Calcio srico <2.74 <2.74 * *
Histologa linfoma T No * + *
Piel ** * * *
Pulmn ** * * *
Linfoadenopata No * Si *
Hgado No * * *
Bazo No * * *
Sistema nervioso No No * *
central
Hueso No No * *
Ascitis No No * *
Derrame pleural No No * *
TGI in No No * *
(1)
N = Normal.
* No es esencial.
** No es esencial si fuesen completados otros tems, empero la prueba histolgica de lesin
maligna es requerida si los linfocitos atpicos estuviesen en la sangre perifrica en una cantidad
inferior al 5%.
*** Acompaada por linfocitosis T (3,5x10/L o ms)
**** La prueba histolgica de la lesin tumoral es necesaria cuando hay < 5% linfocitos T
atpicos en la sangre perifrica.

22
23

Diagnstico Laboratorial de la LLTA


Para el diagnstico de LLTA es necesario que el paciente presente
caractersticas laboratoriales que completen los siguientes criterios:
Anticuerpos anti-HTLV-I por prueba serolgica (ELISA y Wb);
Presencia de clulas malignas de origen linfide en sangre perifrica o
linfonodo;
Clulas malignas de linaje T (CD2+, CD3+, CD4+/CD25+) demostradas por
citometra de flujo;
Integracin del DNA proviral del HTLV-I en patrn monoclonal.

El examen morfolgico de las clulas linfoides muchas veces es la primera


seal a despertar para el diagnstico de la LLTA. Los linfocitos son caracterizados
por un acentuado pleomorfismo, irregularidades nucleares y condensacin de
cromatina nuclear. Las clulas ms tpicas de la LLTA son linfocitos de tamao
medio con ncleos polilobulados, denominados clulas en flor (flower cells). El
citoplasma frecuentemente es escaso y el ncleo irregular puede presentar
esbozos de nuclolos. Las clulas grandes son semejantes a inmunoblastos con
citoplasma basoflico y cromatina nuclear delicada, con nuclolos prominentes y
aberrantes.
Los aspirados de medula sea (mielograma) normalmente presentan una
pequea infiltracin de linfocitos polilobulados.
Los dosajes de calcio srico y DHL son indispensables para la evaluacin
de los pacientes. La hipercalcemia puede ser una complicacin fatal en cerca del
37% de los pacientes con LLTA aguda. La DHL se presenta elevada en cerca del
80% de los casos ante la presentacin inicial de la enfermedad, resultando
importante para la caracterizacin de los subtipos crnico y smoldering.
Un paciente portador de HTLV ante la sospecha inicial de un cuadro clnico
o laboratorial de LLTA, debera ser derivado a una evaluacin con un especialista
en hematologa, preferentemente con experiencia en hematologa oncolgica.

23
24

Deber utilizarse un panel de anticuerpos monoclonales para la


caracterizacin inmunofenotpica de la LLTA. Las clulas expresan la mayora de
los marcadores de clulas T: (CD2, CD7, CD3, CD5 y CD4) adems de antgenos
de activacin celular (CD38, CD30, HLA-DR y CD25). Las clulas de la LLTA en su
mayora son CD4+/CD8- y la co-expresin o la falta de expresin de estos dos
antgenos es rara. Existe una correlacin importante entre los altos niveles de
clulas en actividad proliferativa (Ki-67+), con la rpida progresin de la
enfermedad desde la forma crnica hacia la forma aguda.
Histolgicamente, la LLTA normalmente se presenta como un linfoma
difuso, compuesto por clulas con polimorfismo y pleomorfismo nuclear. Grandes
clulas y/o inmunoblastos pueden ser la poblacin predominante, mientras que,
en otros casos, hay una mezcla de clulas pequeas, medianas y grandes. No
existe un estndar histolgico arquitectural patognomnico para el diagnstico
de LLTA y existe un grado de superposicin con hallazgos histopatolgicos de
otros linfomas de clulas T. Es bueno resaltar que otros tipos de linfoma con
diferentes caractersticas histolgicas fueron descritos asociados al HTLV-I,
especialmente los linfomas de piel CD30+ y la micosis fungoide.

Tratamiento
En los pacientes con las formas crnica y smoldering de la LLTA no existen
evidencias de que un tratamiento con quimioterpicos pueda evitar la
transformacin aguda. Al contrario, debido al estado de deficiencia inmune, el
tratamiento podr aumentar la morbilidad con episodios de infecciones
oportunistas. Los principales factores pronsticos para la LLTA son el estado
general y la edad del paciente, la extensin del comprometimiento clnico y los
niveles sricos de calcio y de DHL
Las formas agudas y linfomatosas de la LLTA se tratan con
poliquimioterapia en diversas combinaciones, sin que con esto se verifique un
aumento de la sobrevida de los pacientes. Los principales obstculos para el
xito del tratamiento poliquimioterpico son: (1) resistencia a las drogas; (2)

24
25

inmunodeficiencia, con consecuentes infecciones oportunistas y (3)


complicaciones clnicas de hipercalcemia, voluminosas masas tumorales,
disfunciones heptica y renal.
Estn a prueba nuevos agentes con el objetivo de alcanzar mejores tasas
de sobrevida. Una alternativa promisoria parece ser la combinacin de
interfern- con drogas antirretrovirales, como la zidovudina (AZT). Esta
combinacin se mostr altamente citotxica para clulas de LLTA in vitro. En los
casos con lesiones de piel, en pacientes con LLTA smoldering, la
fotoquimioterapia extracorprea ha sido usada con beneficios estticos.
Son necesarias acciones correctivas, en cuanto a la hipercalcemia, con
hiper-hidratacin (3L/m2, dependiendo de la gravedad de la deshidratacin y de
la tolerancia del sistema cardiovascular) y el uso de bifosfanatos y calcitonina en
las dosis estandarizadas.
Las principales complicaciones secundarias al tratamiento y estado
inmunolgico de los pacientes son: infeccin de piel por parte de varios hongos,
neumona por Pneumocystis carinii, herpes zoster, neumona intersticial,
coagulopata intravascular diseminada, meningitis criptocccica, taquicardia
supraventricular y estrongiloidiasis diseminada. Pacientes con LLTA necesitan de
profilaxis primaria y secundaria para hongos, neumocistosis e infecciones virales.
Para esta finalidad se recomiendan bajas dosis de cotrimoxazol, aciclovir oral y
antifngicos orales.

10. ASPECTOS NEUROLGICOS

Se describieron varias manifestaciones neurolgicas en individuos


infectados por el HTLV-I. La paraparesia espstica tropical/mielopata asociada al
HTLV-I (PET/MAH) acostumbra aquejar ms mujeres y adultos jvenes, en tanto,
ninguna franja etarea est libre de enfermarse. Se caracteriza por aquejar
insidiosa y progresivamente la debilidad muscular en los miembros inferiores y

25
26

espasticidad, asociada en un nivel variado a disturbios esfinterianos y sensitivos.


La Tabla 2 resume las principales manifestaciones de PET/MAH. Menos
frecuentemente, pueden surgir otros sndromes listados en la Tabla 3.

Estos sndromes tienen un substrato patognico distinto al de la LLTA.


Histopatolgicamente se observa un proceso inflamatorio crnico, a costa de
infiltracin linfocitaria. En el caso especfico de la PET/MAH, los elementos
inflamatorios celulares son, con el transcurso del tiempo, sustituidos por la
degeneracin de la sustancia blanca y la reaccin gliomesenquimal. En estos
casos el sitio de mayor acometimiento es la mdula torxica baja, aunque todo el
neuro-eje pueda estar involucrado.

Segn datos de la literatura, menos del 5% de los infectados irn a


desarrollar PET/MAH, a lo largo de sus vidas. Todava no se conocen con
exactitud los mecanismos por los cuales un portador asintomtico del virus
evoluciona hacia la enfermedad.
A continuacin se abordan algunas cuestiones de orden prctica.

Cundo Derivar al Neurlogo Clnico un Caso Sospechado de


Enfermedad Neurolgica Asociada al HTLV?
Todos los individuos sabidamente infectados y que presenten seales y/o
sntomas incipientes o establecidos de compromiso del sistema nervioso central o
perifrico, como (uno o ms de los de abajo):
i. Debilidad muscular predominando en los miembros inferiores,
con reflejos profundos aumentados, con o sin clono y seal de
Babinski; debilidad muscular generalizada, con o sin mialgias,
asociada, o no, a la disminucin de reflejos profundos;
ii. Adormecimientos u hormigueos de predominio distal en los
miembros superiores y/o inferiores;
iii. Disfuncin autonmica caracterizada por disturbio miccional
(aumento de la frecuencia urinaria, urgencia, incontinencia,

26
27

disuria, chorro dbil o intermitente y sensacin de vaco


incompleto de la vejiga), disturbio intestinal (constipacin o
incontinencia) y disfuncin erctil.

Cmo Investigar un Caso Sospechado de Comprometimiento


Neurolgico por el HTLV?
a) Historia y examen neurolgico indicando una o ms, de los siguientes
sndromes completos o incompletos:
i. sndrome medular (disminucin de la fuerza, reflejos profundos y
tono muscular aumentados, clono, seal de Babinski y
disfuncin esfinteriana, disminucin de sensibilidad profunda);
ii. sndrome neuroptico perifrico (disminucin de la fuerza distal
de las extremidades, reflejos profundos y tono muscular
disminuidos y disturbio de sensibilidad en las porciones distales
de las extremidades);
iii. sndrome muscular (disminucin de la fuerza proximal de los
miembros, tono muscular disminuido, sensibilidad normal y
reflejos profundos usualmente normales);
iv. sndrome autonmico (disfuncin esfinteriana y erctil,
hipotensin postural y disturbios de la sudoresis).
b. Debern solicitarse exmenes complementarios de acuerdo con el
cuadro clnico presentado por el paciente, a saber:
i. Sndrome medular:
1. resonancia magntica o mielografa de todo el canal
medular;
2. examen del lquido cefalorraqudeo (LCR) con, como
mnimo, anlisis para la presencia de anticuerpos anti-
HTLV, celularidad global y especfica, dosaje de protenas
totales.
ii. Sndrome neuroptico perifrico:

27
28

1. electroneuromiografa de los miembros superiores e


inferiores.
iii. Sndrome muscular:
1. electroneuromiografa de los miembros superiores e
inferiores;
2. dosaje de creatina fosfoquinasa srica CPK.
iv. Sndrome autonmico:
1. investigacin de hipotensin postural con maniobras
desarmadas o prueba de la mesa de inclinacin (tilt-table
test)1;
2. ultrasonografa de vas urinarias;
3. estudio urodinmico.

Criterios Para el Diagnstico de Enfermedades Neurolgicas Asociadas


al HTLV
a. Infeccin por el HTLV, comprobada por mtodos serolgicos y/o
moleculares en la sangre perifrica;
b. Individuos que presenten uno o ms de los sndromes mencionadas en
el tem anterior (comprobados clnica y laboratorialmente), teniendo el
cuidado de investigar otras enfermedades con cuadro clnico similar
(ver a continuacin);
Mielopatas traumticas o compresivas;
Tumores medulares;
Esclerosis mltiple;
Enfermedades de la neurona motor;
Deficiencia de vitamina B12 o folato;

1
Las maniobras desarmadas engloban la mensuracin de la presin arterial (PA) con el paciente
acostado, sentado y parado, anotando cadas significativas de la PA, asociadas a sntomas
sincopales; lo mismo se aplica a la prueba de la mesa de inclinacin, donde se monitorea
continuamente la PA y el ECG mientras el paciente permanece acostado en una camilla especial
con un mecanismo de angulacin de su cabecera motorizado.

28
29

Neurosfilis;
Mielopata en pacientes coinfectados por el VIH-1;
Neuro esquistosomosis;
Colagenosis;
Enfermedades neurolgicas genticamente determinadas (ej.:
adrenomieloneuropata, paraparesia espstica familiar,
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, etc.);
Etilismo crnico, uremia, diabetes mellitus, disfunciones
tiroideas, intoxicaciones exgenas, paraneoplasias.

Tratamiento de las Manifestaciones Neurolgicas

Los pacientes con manifestaciones neurolgicas comprobadamente asociadas


al HTLV debern ser, idealmente, seguidos en un servicio mdico que disponga
de neurlogo clnico.

a) Tratamiento geral y sintomtico


Al respecto del tratamiento sintomtico de la paresia, con el objetivo de
mejorar la fuerza, mantener la musculatura activa, evitando la atrofia y
contracturas, se sugiere:
Fisioterapia: fortalecimiento de los miembros superiores y del
tronco; entrenamiento de equilibrio esttico y dinmico; maniobras
de relajacin muscular (ej., elongacin de isquiotibiales y
aductores); mejora de la amplitud articular; entrenamiento de
marcha; uso de ortesis, cuando sea necesario; para las persona en
sillas de rueda: terapia ocupacional;
En cuanto al tratamiento sintomtico de la espasticidad, con la finalidad de
mejorar la movilidad, se sugiere el uso de:
Baclofeno vo 10-80 mg/da y/o Tizanidina vo 4-16 mg/da y/o
Diazepn vo 5-40 mg/da y/o toxina botulnica intramuscular en la

29
30

musculatura de los miembros inferiores (particularmente en los


msculos aductores);
El tratamiento sintomtico de la vejiga neurognica incluye:
Cateterizacin vesical intermitente cada 4 o cada 6 horas,
objetivando un volumen residual inferior a 500 mL; Oxibutinina 5-
15 mg vo/da o Imipramina 10-75mg vo/da; idealmente los
pacientes deben someterse a un estudio urodinmico y a
evaluacin urolgica;
Profilaxis de infecciones urinarias: Nitrofurantoina 100 mg vo/da o
Norfloxacina 400 mg vo/da, entre otros;
El tratamiento para los sntomas provenientes de la constipacin intestinal
crnica incluye:
Evaluacin nutricional, objetivando una dieta anticonstipante, rica
en fibras y con elevado tenor hdrico; muciloide psyllium o aceite
mineral vo 1-3 veces por da, entre otros;
Dolores neuropticos de origen medular, radicular o neural perifrico:
Amitriptilina, Nortriptilina o Imipramina 25-150 mg vo/da;
Gabapentina 900-1800 mg vo/da; Carbamazepina vo 400-1200
mg/da; Hidantona vo 200-300 mg/da.

b) Tratamiento especfico
En la literatura no hay consenso acerca de la existencia de un tratamiento
especfico comprobadamente eficaz para las manifestaciones neurolgicas del
HTLV. Se sugiere, en esa circunstancia, la derivacin a centros especializados.

30
31

Tabla 2.
Manifestaciones neurolgicas de paraparesia espstica tropical/mielopata asociada al HTLV-I (PET/MAH)
Sndrome Cuadro clnico Exmenes complementarios
Paraparesia Espstica Debilidad crnica y progresiva de los miembros Serologa positiva en la sangre y en el LCR; RM
Tropical/Mielopata inferiores, disturbios esfinterianos, seales puede revelar atrofia de la mdula torxica,
asociada al HTLV-I* sensitivas, objetivos pobres o ausentes, imgenes hiper intensas en sustancia blanca
sndrome tetrapiramidal**. cerebral; PESS con lentificacin de la velocidad
de conduccin sensitiva central; LCR puede
presentar leve pleocitosis mononuclear,
hiperproteinorraquia, bandas oligoclonales de
IgG y aumento de la sntesis intratecal de
anticuerpos especficos; urodinmica con vejiga
neurognica
* Cuadros clnicos similares, aunque con menor frecuencia, han sido descritos en pacientes infectados por el HTLV-II.
** El diagnstico de PET/MAH se basa en la presencia de seales clnicas compatibles y en datos laboratoriales que
comprueben la infeccin pelo HTLV en la sangre y, simultneamente, en el lquido cefalorraqudeo.
RM: Resonancia Magntica; PESS: potenciales evocados somatosensitivos; ENMG: electroneuromiografa; LCR: lquido
cefalorraqudeo; CPK: creatina fosfoquinasa.

31
32
Tabla 3.
Manifestaciones neurolgicas menos frecuentes de la infeccin por el HTLV-I

Sndromes Cuadro clnico Exmenes complementarios


Miopata Debilidad muscular proximal y mialgias ENMG con patrn mioptico; aumento
de CPK; infiltrado inflamatorio
linfomonocitario y degeneracin difusa
de fibras musculares a la biopsia
muscular
Enfermedad de la Neurona Motora Debilidad muscular, amiotrofias, ENMG con seales de denervacin
sndrome piramidal, miofasciculaciones, activa sugiriendo comprometimiento de
sensibilidad normal la punta anterior de la mdula;
histopatologa del msculo con seales
de atrofia muscular por denervacin
(atrofia en pequeos grupos)
Neuropata perifrica Debilidad muscular distal, hipoestesia ENMG con patrn axonal o
en guantes y/o en medias, hipo o desmielinizante; comprometimiento
arreflexia profunda sensitivo habitualmente mayor que el
motor
Disautonoma Hipotensin ortosttica, disfuncin Respuestas cutneas simpticas
esfinteriana, hipo/hiperhidrosis, anormales; seales objetivas de
disfuncin erctil, hipotensin ortosttica; disinerga
urgencia/incontinencia/retencin detrusor-esfnter a la urodinmica
urinaria, constipacin intestinal
Ataxia cerebelosa Temblor de accin, dismetra, asinergia Similar a la PET/MAH
de tronco, nistagmo
Disfuncin cognitiva Lentificacin psicomotora, disturbios de Anormalidades en pruebas
memoria de evocacin, hipoatencin, neuropsicolgicas especficas; RM del
disturbio visomotor crneo
ENMG: electroneuromiografa; LCR: lquido cefalorraqudeo; CPK: creatina fosfoquinasa; RM: Resonancia Magntica

32
33

11. DIAGNSTICO LABORATORIAL DEL HTLV

Diagnstico Serolgico
El diagnstico serolgico de la infeccin por el HTLV est fundamentado
en la deteccin de anticuerpos especficos al virus, los cuales estn presentes
en fluidos orgnicos y son generados a partir de una respuesta inmunolgica
dirigida contra antgenos virales codificados por genes estructurales y
reguladores.
De acuerdo con el poder de resolucin diagnstica, los mtodos
serolgicos pueden clasificarse en dos categoras: las reacciones de tamizaje y
las de confirmacin. Los ensayos de tamizaje rutinarios detectan anticuerpos
contra el HTLV-I y el HTLV-II. Sin embargo, no presentan una capacidad
discriminatoria entre esas infecciones, resultando necesaria la confirmacin del
resultado por medio de ensayos con alta especificidad capaces de distinguir la
infeccin causada por el HTLV-I de aquella causada por el HTLV-II.

Ensayos de Tamizaje

a) Ensayos inmunoenzimticos

El principal examen utilizado para el tamizaje serolgico del HTLV es el


ensayo inmunoenzimtico (EIA), como por ejemplo el examen de ELISA, en el
que los antgenos (Ag) especficos son absorbidos a una placa de polietileno,
donde se incuban con los sueros en anlisis. La reaccin se define como
positiva por intensidad colorimtrica, medida en densidad ptica (DO), a partir
de un valor de corte definido o cut-off (CO). El resultado positivo (suero
reactivo) indica la presencia de anticuerpos contra el HTLV I/II, el resultado
negativo (suero no reactivo) indica la ausencia de esos anticuerpos. Los
resultados no conclusivos pueden ser indicativos de la presencia de anticuerpos
en bajos niveles, necesitando una investigacin complementaria.

33
34

El mtodo de EIA sufri varias modificaciones desde su desarrollo. Los


exmenes iniciales estaban basados en el lisado viral de linajes celulares
infectados por HTLV-I. Estos exmenes fueron sustituidos por ensayos que
adems del lisado viral, contenan protenas recombinantes. Ms recientemente
se desarrollaron pruebas que contienen slo protenas recombinantes y
peptdos sintticos. Adems de ser ms sensibles, estos exmenes tienen una
mayor especificidad y deben ser usados preferentemente.

b) Reacciones de Aglutinacin
Las reacciones de aglutinacin se caracterizan por la utilizacin de
partculas de gelatina o de ltex sensibilizadas con antgenos virales no
activados. Estos exmenes presentan una alta sensibilidad y son de fcil y
rpida ejecucin. Los exmenes de aglutinacin se han utilizado en
investigaciones epidemiolgicas y, en algunos pases, como pruebas de
tamizaje serolgica.

Exmenes confirmatorios
La confirmacin diagnstica de la infeccin por el HTLV puede realizarse
a partir de diferentes mtodos serolgicos, de los cuales el ms utilizado es el
Western blot (Wb). Este examen permite reconocer la presencia de anticuerpos
para diferentes Ag virales, separados electroforticamente, segn su peso
molecular y carga elctrica, adheridos a un soporte slido de nitrocelulosa. La
identificacin de los anticuerpos se hace por medio de un ensayo
inmunoenzimtico, revelado por la visualizacin de bandas correspondientes a
los diferentes Ags virales. En la Tabla 4 estn descritos los perfiles de bandas
normalmente visualizadas en el Western blot.

Adems del Wb, existe el examen de Inmunoblot (Ib) cuyo principio


metodolgico es muy semejante al del Wb, sin embargo, los antgenos fijados
en las tiras de nitrocelulosa son de origen recombinante. Los resultados son
semejantes a los obtenidos por el Wb, con la ventaja de que presentan una
proporcin menor de resultados indeterminados.
La Tabla 5 resume los criterios adoptados para interpretacin de los

34
35

resultados de Wb anti-HTLV., segn la reactividad encontrada en los diferentes


Ag virales.

Tabla 4
Protenas del HTLV usadas en el criterio de interpretacin del examen
de Western blot
Protenas virales Genes Caractersticas
gp46 Env protena de superficie del
envoltorio viral
rgp46 Env protena recombinante
derivada de la gp 46
gp21 Env protena transmembrana
del envoltorio viral
gd21 pol Protena recombinante
conteniendo el epitope
inmunodominante de la gp
21
p24 Gag protena del cpside viral
p19 Gag protena de la matriz viral

Tabla 5
Criterios de interpretacin del Western blot anti-HTLV
Resultado Bandas encontradas
Positivo para HTLV-I p19 y/ p24 + gd 21 + rgp 46-I
Positivo para HTLV-II P19 y/ p24 + gd21 + rgp 46-II
Positivo para HTLV-I P19 y/ p24 + gd 21 + rgp 46-I + rgp 46-II
y HTLV-II*
Positivo para HTLV P19 y/ p24 + gd 21 ou gp46 (nativa o recombinante)
(no tipificado)
Indeterminado Cualquier combinacin de bandas que no se describen
arriba
Negativo Ninguna reactividad

Nota: Protenas de gag: p19 y p 24


Protenas transmembrana: gd 21
Protenas de env: rgp 46-I, rgp 46-II
* Si no es posible realizar pruebas de biologa molecular la doble infeccin puede ser
diagnosticada cuando el estndar de bandas presentado persistiese, an despus de la dilucin
del suero 1/10, 1/100 y 1/1000.

35
36

Diagnstico Molecular

Las tcnicas de biologa molecular, para diagnstico confirmatorio y


diferencial de la infeccin por los HTLV-I y HTLV-II, se fundamentan
primariamente en la deteccin del cido nucleico viral en la forma de DNA
proviral. El HTLV no presenta viremia plasmtica (presencia de RNA viral
circulante en grandes cantidades en el plasma o suero). Esta caracterstica
significa que la bsqueda del DNA proviral, obtenido de clulas mononucleares
de sangre perifrica, sea el mtodo de eleccin y el ms adecuado para el
diagnstico molecular del HTLV. De esta manera, es necesario colectar una
muestra de sangre total, ya que el uso de plasma o suero no es apropiado en
esta etapa.

La elevada especificidad y sensibilidad de la metodologa son el


resultado:
(i) del uso de iniciadores (primers) especficos a una determinada
regin genmica del virus y,
(ii) de la amplificacin exponencial del cido nucleico, lo que
permite la deteccin del material genmico viral, aunque est
presente en pequeas cantidades. Entre los mtodos que se
basan en la amplificacin genmica se destacan la PCR
(Reaccin en Cadena de la Polimerasa) y la nested PCR.
El diagnstico molecular de la infeccin por el HTLV contribuye en las
siguientes situaciones:
(i) para la resolucin de los niveles indeterminados del Western blot;
(ii) para la discriminacin entre las infecciones y coinfeccin por el HTLV-I y
HTLV-II;
(iii) para el diagnstico precoz de la transmisin vertical.
No existen exmenes comerciales para realizar la tcnica de la PCR para
HTLV, por lo tanto los laboratorios que realizan este examen se basan en
tecnologa propia (in house). Los mtodos moleculares aunque presenten una
alta sensibilidad y especificidad para el diagnstico diferencial de la infeccin

36
37

por el HTLV, estn sujetos a factores, enumerados a continuacin, que pueden


interferir en la resolucin de la tcnica, acarreando errores diagnsticos.
(i) iniciadores inadecuados;
(ii) cantidad y cualidad del DNA meta extrado;
(iii) ausencia de estandarizacin de la metodologa;
(iv) resultados falso-positivos debidos a la contaminacin por
producto de PCR, y
(v) presencia de inhibidores de amplificacin en la muestra.

Algoritmo para el Diagnstico Laboratorial de la Infeccin por el HTLV


Con el objetivo de realizar el diagnstico laboratorial de la infeccin por
el HTLV, se recomienda el cumplimiento de los procedimientos secuenciados en
la Figura 5, agrupados en tres etapas:
- Etapa I Tamizaje serolgico.
- Etapa II Confirmacin serolgica por medio de la realizacin del
examen de Western blot para HTLV-I/II.
- Etapa III Confirmacin de la infeccin por el HTLV I/II, por medio de
la realizacin de la PCR.
Todos los conjuntos de diagnstico serolgico utilizados
obligatoriamente debern estar registrados en el Ministerio de Salud.

Etapa I Tamizaje Serolgico

A) para las muestras no reactivas su resultado ser definido como


Muestra Negativa para HTLV I/II;
B) las muestras reactivas o no conclusivas deben ser reanalizadas en
duplicata, utilizando el mismo conjunto de diagnstico.

En el reanlisis en duplicada,

A) de las muestras con dos resultados no reactivos, su resultado ser


definido como Muestra Negativa para HTLV I/II;

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B) las muestras cuyo resultado inicial del tamizaje fue reactivo o no


conclusivo, y que presenten los resultados reactivo/reactivo,
reactivo/no reactivo, no reactivo/reactivo, reactivo/no conclusivo, no
conclusivo/reactivo, no conclusivo/no conclusivo, no conclusivo/no
reactivo, no reactivo/no conclusivo, debern ser sometidas al
examen de Western blot.

Las etapas subsiguientes (II y III) se destinan a la confirmacin del


diagnstico.

Etapa II Confirmacin Serolgica por medio de la realizacin


del examen de Western blot para HTLV-I/II.

Para interpretacin del examen de Western blot, debern observarse los


criterios ya descritos en la Tabla 5:

A) Para las muestras negativas en el examen de Western blot su


resultado ser definido como Muestra Negativa para HTLV-I/HTLV-
II;
B) Para las muestras positivas en el examen de Western blot su
resultado ser definido como Positiva para HTLV-I o HTLV-II,
Positiva no tipificada o Positiva para HTLV I/II. En estos dos
ltimos casos, se recomienda que la muestra sea sometida a la PCR;
C) Para las muestras indeterminadas en el examen de Western blot su
resultado ser definido como Indeterminada para HTLV. En este
caso, se recomienda realizar la PCR.

Etapa III Confirmacin de la infeccin por el HTLV I/II, a


travs de la realizacin de la PCR

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A) Para las muestras indeterminadas en el examen de Western blot y


negativas en la PCR su resultado ser definido como Muestra
negativa para HTLV-I/II;
B) Para las muestras indeterminadas en el examen de Western blot y
positivas en la PCR su resultado ser definido como Muestra positiva
para HTLV-I y/o HTLV-II;
C) Para las muestras cuyo resultado fue positivo no tipificado en el
examen de Western blot y negativas en la PCR, su resultado ser
definido como Muestra negativa para HTLV-I/II;
D) Para las muestras cuyo resultado fue positivo no tipificado en el
examen western blot y positivas en la PCR, su resultado ser definido
como Muestra positiva para HTLV-I y/o HTLV-II;
E) Las muestras positivas para HTLV-I y HTLV-II, podrn ser sometidas
a la PCR para la discriminacin del virus causador de la infeccin. En
este caso, podremos tener los siguientes resultados:

Muestras positivas para HTLV-I;


Muestras positivas para HTLV-II, y
Muestras positivas para HTLV-I y HTLV-II, caracterizando,
en este caso, una doble infeccin.

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Figura 5. Algoritmo para el diagnstico laboratorial de infeccin por el HTLV
Anlisis de Tamizaje

(+ / I ) (-)
Muestra no reactiva

Muestra negativa para


HTLV I / II

Reanalizar en Duplicada

(+/+) (+/-) (-/+) (+/ I) ( I /+) ( I / I ) (-/-)


(-/ I ) ( I /-) Muestra no reactiva
Muestra reactiva o no
conclusiva
Muestra negativa para
HTLV I / II

Western blot

Positivo para Positivo no tipificado Indeterminada para Positivo Negativo para


HTLV-I y HTLV-II HTLV para HTLV-I/HTLV-II
HTLV-I
HTLV-II
PCR PCR PCR

Positivo Positivo Positivo Positivo Negativo Positivo Negativo


para para para para para para para
HTLV-I HTLV-II HTLV-I y HTLV-I HTLV-I / HTLV-I HTLV-I /
HTLV-II y/o HTLV-II y/o HTLV-II
(doble HTLV-II
HTLV-II
infeccin)

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