Contenido

Relacin entre la Apolipoprotena E y el

Alzheimer ......................................................... 1
Qu es la Apolipoprotena E? ......................... 2
Cmo se manifiesta la enfermedad de
Alzheimer en relacin a la APOE? ................... 3
Polimorfismo del gen de la APOE.................... 4
Conclusin ........................................................ 6
Bibliografa ....................................................... 7
Universidad de Guayaquil
Facultad de Ciencias Mdicas
Bioqumica I

Relacin entre la Apolipoprotena E y el Alzheimer

Actualmente, el gen APOE (localizado en el

cromosoma 19) es el nico gen identificado
que est relacionado con la enfermedad de
Alzheimer de inicio tardo aunque su relacin
con la ocurrencia del Alzheimer tardo es dbil.
APOE a nivel molecular ayuda a la sntesis de
la apolipoprotena E, que es un portador de
colesterol en el cerebro, ayudando en la agregacin amiloide y la limpieza de depsitos
del parnquima del cerebro. En ausencia de la funcin de este gen, se producen depsitos
excesivos de beta-amiloide en el cerebro, que es uno de los hallazgos en pacientes con
Alzheimer de inicio tardo. Existen diferentes formas, o alelos, de APOE, siendo las 3
ms comunes APOE 2, APOE 3 y APOE 4. Los 5 genotipos comunes son 2/3, 3/3,
2/4, 3/4 y 4/4. (Shivani Garg, 2015)

Los fragmentos truncados del C-terminal de la apoE tambin estimulan la fosforilacin

de Tau (protenas del sistema nervioso asociadas a microtbulos que permiten su
ensamblaje y estabilidad) y las formas hiperfosforiladas de esta protena contribuyen a la
formacin de ovillos neurofibrilares caractersticos de la Enfermedad de Alzheimer (EA).
Adems, la apoE4 tambin contribuye a la neuropatologa de la EA modulando la sntesis
y la eliminacin del pptido -amiloide. Por todas estas razones, la apoE puede ser una
diana contra la que dirigir acciones teraputicas para contrarrestar la EA y otros procesos
neurodegenerativos. Se buscan molculas pequeas correctoras de estructura, que
bloqueen la interaccin entre dominios de la apoE4 y eliminen sus efectos dainos. Otros
abordajes buscan inhibidores de proteasas, para impedir la formacin de los fragmentos
neurotxicos de la apoE4, y protectores mitocondriales,
para proteger a la mitocondria de los efectos dainos de
los fragmentos de la apoE4. (Ara S. Khachaturian,
Archives of General Psychiatry, Apolipoprotein E 4
count affects age at onset of Alzheimer disease, but not
lifetime susceptibility, 2014)

Christofer George Barrera Reyes

Grupo #4 1
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Bioqumica I

Qu es la Apolipoprotena E?
La apolipoprotena E es una protena de 43 kDa que transporta
lipoprotenas, vitaminas liposolubles y colesterol hacia el sistema linftico y luego a
la sangre. Es sintetizada principalmente en el hgado, aunque se ha encontrado tambin
en otros tejidos, como el cerebro, rin y el bazo. En el sistema nervioso, los tipos de
clulas que no son neuronas, mayormente los astrocitos y la microgla, son los principales
productores de APOE, mientras que muchas neuronas tienden a expresar los receptores
de la APOE. De esos receptores, hasta ahora se han identificado siete de ellos
entre mamferos, los cuales son parte de una familia de genes de receptores de
lipoprotenas de baja densidad y gozan de conservacin evolucionaria.

APOE est formada por 299 aminocidos organizados en 2 dominios independientes: el N-

terminal y el C-terminal conectados por una regin bisagra que es flexible. La regin que
interacta con los receptores de APOE est en el domino N-terminal, mientras que la regin
de unin a lpidos est en el dominio C-terminal Las 3 isoformas APOE2, APOE3 y APOE4
difieren nicamente en las posiciones 112 y 158, pero estas diferencias afectan a la estructura
de la protena y a su unin a lpidos y a receptores. APOE2 transporta lpidos menos
eficientemente y su presencia se asocia con la hiperlipoproteinemia de tipo III. APOE4 se
une preferencialmente a lipoprotenas de gran tamao y est asociada con un moderado
aumento en el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. La presencia de Arginina en la
posicin 2 afecta la conformacin de la Arginina 61 (en el domino N-terminal) que en esta
isoforma interacta con el Glutmico 255 del dominio C-terminal. Este tipo de interaccin
entre los dominios N y C terminal parece afectar a la estabilidad de la molcula que queda
en un estado inestable denominado molten globule que podra influir en la patogenia del
Alzheimer. (Alzheimer Disease and APOE-4: Overview, Clinical Implications, 2017)

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Grupo #4 2
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Cmo se manifiesta el Alzheimer en relacin a la APOE?
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa ms
frecuente de trastorno mental en la vejez. Algunas
formas de la EA siguen un patrn familiar autosmico
dominante, con manifestacin precoz, normalmente en
la cuarta dcada de la vida. La mayora de estas formas
familiares se deben a mutaciones en el gen de la
protena precursora amiloide (APP), de la presenilina 1 (PS1) o de la presenilina 2 (PS2).
En las formas tardas de la EA ha sido hallada una asociacin con el alelo APOE-4 de la
apolipoprotena E. Recientemente, se ha descrito el papel de otros marcadores genticos
en la forma tarda de la EA, entre ellos varios polimorfismos en la regin promotora del
gen APOE. La EA se caracteriza por la presencia en la corteza cerebral de husos
neurofibrilares intraneuronales y de placas seniles en el espacio interneuronal. El
componente fundamental de las placas es la protena beta-amiloide, cuya deposicin tiene
un efecto neurotxico causante de la muerte neuronal y la prdida de las sinapsis, lo que
da lugar a la aparicin de los sntomas clnicos caractersticos de la enfermedad. Garda,
H., Toledo, 2017)

El gen APOE se halla en el cromosoma 19 y tiene tres alelos, E2, E3 y E4, que difieren
entre s en los aminocidos de las posiciones 112 y 158. La frecuencia de portadores del
alelo E4 es significativamente mayor en los pacientes con EA que en la poblacin control.
Segn algunos autores, entre los portadores del alelo APOE-4 los sntomas de la
enfermedad apareceran primero en las mujeres que en los varones. Aunque el mecanismo
por el que el alelo APOE-4 est asociado al desarrollo
de la EA es desconocido, se han aislado fragmentos de
ApoE en las placas seniles, por lo que esta protena (y
en particular su forma E4) podra contribuir a la
deposicin del material amiloide. En este sentido se ha
descrito una mayor expresin de la ApoE en el cerebro
de los pacientes portadores del alelo APOE-4
comparados con los homozigotos APOE-33. (Ricardo
de la Vega Cotarelo, A, 2017)

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Polimorfismo del gen de la APOE

El polimorfismo gentico hace referencia a
la existencia en una poblacin de
mltiples alelos de un gen. Es decir, un
polimorfismo es una variacin en la
secuencia de un lugar determinado
del ADN entre los individuos de una
poblacin. Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y
que producen cambios importantes en la estructura de la protena o en el mecanismo de
regulacin de la expresin, pueden traducirse en diferentes fenotipos (por ejemplo, el
color de los ojos). Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no
se llaman polimorfismos, sino ms bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda
considerarse un polimorfismo, la variacin debe aparecer en al menos el 1% de la
poblacin. (Apolipoprotena A. Apoprotena A. Apo A. Tuotromedico.com, 2016)

El gen que codifica la apo E se sita en el cromosoma 19 y es polimrfico, habindose

descrito tres alelos codominantes en la poblacin, *2, *3 y *4, que dan lugar a seis
posibles genotipos, *2/*2, *2/*3, *2/*4, *3/*3, *3/*4 y *4/*4, que codifican tres
isoformas comunes de la protena. Los portadores del alelo *4 presentan valores de
colesterol ms elevados que los *3, y stos, a su vez, mayores que los *2. Dada la menor
frecuencia del alelo *4 en la poblacin del sur de Europa, incluida Espaa3-6, la
distribucin geogrfica de los alelos de apo E ha sido considerada como un factor
predictivo significativo de las variaciones interpoblacionales en la concentracin de
colesterol. (Gerald Fonsy, 2014)

Inicialmente, la caracterizacin fenotpica de las

diferentes isoformas de Apo E, se basaba en la
separacin de estas molculas del plasma sanguneo con
base en su carga neta utilizando la tcnica del
isoelectroenfoque (IEF) y visualizadas con tinciones
para protenas. El procedimiento de identificacin de
los isotipos se simplific con la transferencia de las
protenas a membranas de nitrocelulosa despus del IEF

Christofer George Barrera Reyes

Grupo #4 4
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y la visualizacin de las mismas por inmunotransferencia (immuno-blotting). Los
mtodos de fenotipificacin por IEF, tienen la desventaja de poseer bajo poder
discriminatorio y poca confiabilidad, haciendo que no se puedan distinguir variantes de
apo E que tengan la misma carga neta. (Alzheimer and Neurological Diseases Center of
Investigation, 2015)

Posteriormente y con la aparicin de tcnicas moleculares como la reaccin en cadena de

lapolimerasa (PCR - Polimerase Chain Reaction), se logr el anlisis genotpico de Apo
E. Se han diseado estrategias para desarrollar la PCR e identificar el polimorfismo de
Apo E, de tal manera que amplifique secuencias que contengan tanto las variantes en
secuencia de E2 como el E4, correspondiendo a los residuos 112 y 158. Para identificar
los genotipos mayores (E2, E3, E4) se utiliza la amplificacin por PCR de los fragmentos
especficos y el tratamiento de mismos con enzimas de restriccin especficas, seguida
por la electroforesis en gel de agarosa (PAGE). La visualizacin de los fragmentos de
ADN se realiza con tincin con bromuro de etidio o nitrato de plata. La Tabla 1 muestra
una serie de mutaciones menos frecuentes que representan nuevos genotipos de Apo E y
que han sido identificados por anlisis de secuencia. (Arthur West, Zack Montana, Jasper
Loyd, Zuckurlin Weaver, 2014)

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Conclusin
Apo E es una protena de gran importancia en la regulacin metablica de las
lipoprotenas as como en el transporte de lpidos desde diferentes tejidos y dentro de
stos. El elaborado sistema de almacenamiento, liberacin y reutilizacin del colesterol
dependen de una regulacin coordinada entre la sntesis de Apo E y la expresin de los
receptores de LDL celulares. El polimorfismo gentico en Apo E resulta de la
combinacin de diferentes alelos que codifican protenas que presentan sustitucin en un
nico aminocido, cambio que define a nivel celular y molecular el papel de esta protena
en el metabolismo normal y anormal de las lipoprotenas. De esta manera, la
hipercolesterolemia tipo III que es asociada a aterosclerosis prematura, es efecto
secundario de la presencia de una variante de Apo E, la cual no se une en forma normal
al receptor celular de lipoprotenas y produce un metabolismo irregular y disminuido de
las mismas. El origen tnico es un factor determinante en la proporcin de los genotipos.
Es as como en la poblacin afro-americana, 4 se presenta con mayor frecuencia que en
la poblacin caucsica e hispnica, y el alelo 2 se presenta en una proporcin
inusualmente baja en nativos americanos, vindose con mayor frecuencia casos de
hipercolesterolemia tipo III en este grupo. Finalmente, los factores ambientales, el estilo
de vida y los hbitos alimenticios pueden tener efecto sobre la predisposicin a la
hiercolesterolemia resultante de la presencia del alelo 4. La disminucin en el contenido
de colesterol consumido en la dieta, puede llevar a pacientes con alelos 4 que presentan
niveles altos de colesterol total, a decrementos sustanciales de estos niveles e incluso a
niveles normales.

Christofer George Barrera Reyes

Grupo #4 6
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Bibliografa
Alzheimer Disease and APOE-4: Overview, Clinical Implications. (2017).
Emedicine.medscape.com. Retrieved 2 February 2017, from
http://emedicine.medscape.com/article/1787482-overview
(2017). Retrieved 2 February 2017, from
http://www.scielo.org.co/pdf/rcca/v10n4/10n4a3.pdf
Ricardo de la Vega Cotarelo, A. (2017). APOE-e4 y Alzheimer. Hipocampo.org.
Retrieved 2 February 2017, from
http://www.hipocampo.org/articulos/articulo0152.asp
Salud, P., A, A., Laboratorio, A., A, A., Cardiovasculares, E., A, A., & A, A.
(2017). Apolipoprotena A. Apoprotena A. Apo A. Tuotromedico.com. Retrieved
2 February 2017, from
http://www.tuotromedico.com/temas/apolipoproteina_a.htm
Ara S. Khachaturian, Archives of General Psychiatry, Apolipoprotein E 4 count
affects age at onset of Alzheimer disease, but not lifetime susceptibility, 2014
Alzheimer Disease and APOE-4: Overview, Clinical Implications. (2017).
Emedicine.medscape.com. Retrieved 2 February 2017, from
http://emedicine.medscape.com/article/1787482-overview
Apolipoprotenas. (2017). Biomodel.uah.es. Retrieved 2 February 2017, from
http://biomodel.uah.es/model2/lip/apoproteinas.htm
Garda, H., Toledo, J., Gonzlez, M., Prieto, E., Cuellar, L., & Cabaleiro, L. et al.
(2017). Apolipoprotena A-I y lipoprotenas de alta densidad: Estructura y rol en
la homeostasis del colesterol celular. Scielo.org.ar. Retrieved 2 February 2017,
from http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-
29572013000200010

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Grupo #4 7