Sunteți pe pagina 1din 27

RECEPTORI CUPLAI CU

PROTEINA G: AGONITI,
ANTAGONITI, PARIALI
AGONITI I AGONITI INVERI

Rezident:
COOFRE AURA
VIOLETA
RECEPTORI CUPLAI CU
PROTEINA G
inta molecular a >50% din medicamentele aprobate;
Cea mai mare familie de proteine membranare (>800
membri);
Modulai de stimuli: senzoriali, hormonali, chimici,
fotonici;
Mediaz un spectru larg de funcii fiziologice n
organism;
Multe dintre medicamentele psihotrope acioneaz la
nivelul RCPG, determinnd fie aciuni terapeutice, fie
efecte adverse;
RCPG- 4 ELEMENTE CHEIE:

1. LIGANDUL (neurotransmitor= NT), mesagerul primar;


2. RECEPTORUL specific NT, ce parine familiei
receptorilor serpentin (RCPG au n comun o regiune
transmembranar, format din 7 segmente ce traverseaz
membrana plasmatic;
3. PROTEINA G: capabil s se fixeze att la Rc serpentin,
ct i la nivelul enzimei responsabile de sinteza
mesagerului secundar;
4. SISTEMUL ENZIMATIC, care determin formarea
mesagerului secundar.
STRUCTURA
PROTEINELE G

Sunt heterotrimeri, compui din subunitile , i .


Subunitatea conine situsul de legare pentru GTP/ GDP;
Proteinele GTP-dependente se caracterizeaz prin
capacitatea de a se activa prin nlocuirea GDP cu GTP, de
la nivelul situsului pentru nucleotide;
Subunitile au secvene i greuti moleculare diferite,
care sunt n principal responsabile de proprietile diferite
ale proteinelor G;
s (stimuleaz adenilat ciclaza), i (inhib adenilat
ciclaza), q (stimuleaz fosfolipaza C).
ACTIVAREA RCPG
1. Fixarea NT-ligand la situsul specific de pe RCPG;
2. Cuplarea Rc cu subunitatea s i nlocuirea GDP cu
GTP la nivelul proteinei G;
3. Fixarea enzimei responsabil de formarea mesagerului
secund la nivelul complexului NT-Rc-Protein G;
4. Formarea mesagerului secund.
n cazul RCPG de la nivel cerebral, enzima este
reprezentat de ADENILAT CICLAZ, iar mesagerul
secund de cAMP.
inta final a RCPG este modificarea expresiei genice,
prin aciunea la nivelul factorului de transcripie CREB.
ACTIVAREA RCPG
AGONITII

Produc o modificare a conformaiei RCPG, care


stimuleaz maximal formarea de mesager secundar.
n general agonitii sunt reprezentai de
neurotransmitori, dar i unele medicamente pot avea
aceeai aciune.

Exist 2 modaliti de stimulare a RCPG:


direct: ligandul se leag la nivelul situsului pentru NT i
activeaz transducia semnalului, ntocmai ca NT;
indirect: prin creterea cantitii de NT, prin blocarea
mecanismelor de degradare a NT (inhibiia SERT, NET,
DAT, GAT1, IMAO)
AGONITII
ACTIVITATE CONSTITUTIV

Absena agonitilor nu nseamn obligatoriu inhibiia


transduciei semnalului;

Tranducia se produce, dar la o intensitate foarte mic =


activitate constitutiv (intrinsec);

Aceast activitate constitutiv se produce n zonele cu


densitate mare a receptorilor.
ACTIVITATE CONSTITUTIV

canale ionice
ligand dependente

Factori de
transcripie
Enzime reglatorii

Canale ionice
voltaj dependente
ANTAGONITI

Blocheaz aciunea tuturor liganzilor din spectrul


agonitilor;
De fapt, antagonitii produc o modificare a structurii
RCPG, pe care i aduc la acelai status cu absena
agonitilor sau activitatea constitutiv;
n prezena unui agonist, agonist parial sau agonist invers,
un antagonist va bloca aciunea acestora, dar nu are aciune
per se, de aceea se mai numesc i liganzi silenioi sau
neutri;
n practica psihiatric clinic, numrul de antagoniti ai
RCPG, l depete pe cel al agonitilor.
ANTAGONITI
AGONITII PARIALI

Un agonist parial produce o activare submaximal,


comparativ cu agonitii puri, chiar dac ocup toi
receptorii disponibili.
Nu pot produce o activare maximal a receptorilor,
indiferent de concentraia parial- agonistului.
Se mai numesc i stabilizatori- au capacitatea de a
realiza un echilibru al extremelor: cresc activitatea NT
deficient sau scad activitatea NT n exces.
Un agonist parial poate aprea:
Ca un agonist- n absena full-agonistului;
Ca un antagonist- n prezena agonistului.
AGONITI PARIALI
AGONITI PARIALI
AGONITI INVERI

Aciunea lor determin o modificare conformaional a


RCPG, care i inactiveaz complet.

Agonitii pariali scad transducia semnalului intracelular


sub nivelul activitii constitutive.

Dac agonitii cresc tranducia intracelular a semnalului


comparativ cu nivelul de baz (activitatea constitutiv),
agonitii inveri scad transducia intracelular, sub nivelul
de baz.
AGONITI INVERI
SPECTRUL AGONITILOR
RECEPTORI CUPLAI CU PROTEINA G- INTA
DIRECT DE ACIUNE A MEDICAIEI PSIHOTROPE
RECEPTORI CUPLAI CU PROTEINA G- INTA
INDIRECT DE ACIUNE A MEDICAIEI PSIHOTROPE
-arestinele
Au dublu rol n ciclul de via al RCPG:

Iniial, s-a crezut c familia -arestinelor este implicat


doar n procesul de desensibilizare a RCPG activai,
urmat de reciclarea sau degradarea acestora.

n ultimii ani, s-a demonstrat rolul -arestinelor n


activarea multor ci de semnalizare prin RCPG,
indepedent de cele induse de proteinele G.
RCPG orfani

Sunt receptori pentru care nu s-a reuit nc identificarea


liganzilor endogeni.

Farmacologie invers= strategie de deorfanizare a RCPG


---> clonarea i supraexprimarea receptorilor orfani --->
ncercarea de detectare a liganzilor cu afinitate mare (ex:
kisspeptina, ghrelina, orexina).
Bibliografie
1. Stahl SM : Stahls Essential Psychopharmacology, 4th edn. Cambridge:
Cambridge University Press (2013) .
2. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC : Molecular Neuropharmacology: a
Foundation for Clinical Neuroscience, 2nd edn. New York, NY: McGraw-Hill
Medical (2009) .
3. Meyer JS, Quenzer LF : Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior.
Sunderland, MA: Sinauer Associates (2005) .
4. Dupuis N, Laschet C, Franssen D et al., Activation of the orphan G protein-
coupled receptor GPR27 by surrogate ligands promotes -arrestin 2 recruitment.
Mol Pharmacol (2017).
5. Huang Y, Todd N, Thathiah A. The role of GPCRs in neurodegenerative diseases:
avenues for therapeutic intervention. Curr Opin Pharmacol. (2017).
6. Schoneberg, T, et al., Structural basis of G protein-coupled receptor function.
Mol. Cell. Endocrinol., 151, 181-193 (1999).
7. LeVine, H, 3rd., Structural features of heterotrimeric G protein-coupled receptors
and their modulatory proteins. Mol. Neurobiol., 19, 111-149 (1999).
8. Morris, AJ, et al., Physiological regulation of G protein-linked signaling. Physiol.
Rev., 79, 1373-1430 (1999).