HISTORIA DE LA CLOZAPINA

En su desarrollo histrico, la clozapina ha presentado algunas caractersticas

peculiares: por sus caractersticas bioqumicas debera ser un frmaco
antidepresivo, en lugar de ser un antipsictico; desde el punto de vista cronolgico
fue un frmaco antipsictico de primera generacin; al mismo tiempo, por sus
caractersticas y actividad antipsictica es el primero de los antipsicticos de
segunda generacin; su comercializacin, en diferentes pocas, ha pasado por
problemas que han frenado su utilizacin.

En la historia de la clozapina existen tres periodos bien diferenciados: el primero,

se inicia con su sntesis qumica en 1959 y su utilizacin clnica como
antipsictico; en el segundo periodo, la presentacin de casos de agranulocitosis,
desde 1977, provoc la retirada del producto en muchos pases; el tercero se
corresponde con la publicacin del ensayo clnico multicntrico (U.S. Clozaril
Multicenter Trial) en 1988, y su reutilizacin clnica, y llega hasta la actualidad.

Primer periodo

La sntesis de la clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-piperacinil)-5H-

dibenzo[b,e][1,4]diazepina, con el nombre provisional de "W 108 LX 100-129 HF-
1854", tuvo lugar en 1958, durante las investigaciones desarrolladas por la firma
Wander Laboratories (Berna, Suiza), con nuevas molculas dotadas de actividad
psicofarmacolgica. De esta forma, la clozapina fue una de las, aproximadamente,
1.900 molculas de la familia de las dibenzoxazepinas sintetizadas por el grupo
del doctor F. Hnziker, a semejanza de la recientemente introducida imipramina.
En las pruebas de experimentacin animal, el perfil farmacolgico de la clozapina
pareca estar ms prximo como antipsictico a la clorpromazina que a la
imipramina como antidepresivo, por lo que se decidi ensayarla en pacientes
psicticos.

Tras ser patentada en 1960, el primer ensayo clnico con clozapina se inici en
1961 en la University Psychiatric Clinic de Berna (Suiza). Las bajas dosis que se
utilizaron fueron las responsables del fracaso del estudio. A pesar de estos
resultados, al ao siguiente se inici un nuevo estudio en Austria por parte de
Gross y Langner. En este nuevo intento de evaluar la eficacia de la clozapina, se
incluyeron treinta y cuatro pacientes psicticos, la mayor parte de ellos
esquizofrnicos. Fueron tratados durante seis meses, y se emplearon dosis mucho
mayores. Los resultados de este segundo ensayo fueron definitivos, ya que
veinticuatro de los pacientes obtuvieron una respuesta buena o muy buena e
incluso siete de ellos pudieron reintegrarse a sus actividades laborales.
Consecuencia directa de los antedichos resultados fue la autorizacin para su
comercializacin, inicialmente en Suiza en 1962 y ms tarde en otros treinta y
cuatro pases. Diez aos ms tarde, 2.900 pacientes haban sido tratados con
clozapina.

Segundo periodo

Un hecho que no deja de ser curioso es que desde el ao 1962 al 1972

nicamente se reportaron cuatro casos de agranulocitosis, con un solo caso de
muerte, incidencia similar a la de otros antipsicticos. Sin embargo, tres aos
despus, en 1975, y al poco tiempo de su introduccin en Finlandia, se reportaron
en este pas diecisis casos de agranulocitosis, con ocho muertes. Este hecho
motiv la retirada del producto en muchos pases o su utilizacin restringida en
otros.

A pesar de los severos efectos secundarios observados y de su retirada de la

teraputica, los clnicos plantearon su reutilizacin, basndose en su eficacia en
ensayos clnicos. Se demostr que era especialmente eficaz en pacientes con
afectacin grave que no respondan al tratamiento con los antipsicticos
convencionales. Tambin influyeron las propiedades farmacolgicas diferentes de
la clozapina y la ausencia de efectos extrapiramidales si se comparaba con los
otros antipsicticos de la poca.

Tercer periodo

En 1988, el grupo del profesor John M. Kane public el estudio (U.S. Clozaril
Multicenter Trial) que puede considerarse ya como histrico y que posibilit la
reintroduccin de la clozapina en EE.UU. (febrero de 1990) y en el Reino Unido
(enero de 1990). En este ensayo multicntrico, doble-ciego, se reclut a pacientes
esquizofrnicos resistentes al tratamiento convencional consistente en dosis
elevadas de haloperidol. En total se incluyeron 268 pacientes, procedentes de
diecisis centros. Los resultados evidenciaron que la clozapina era ms eficaz que
la clorpromazina, no slo en el alivio de la sintomatologa positiva, sino tambin de
la negativa (trastornos afectivos, inhibicin emocional y retraso psicomotor), con
un porcentaje de mejora del 30%, al cabo de seis semanas, comparado con un
4% de los pacientes tratados con clorpromazina.

Aproximadamente un ao despus de la publicacin de este estudio, las

autoridades sanitarias del Reino Unido concedieron a Sandoz Pharmaceutical
(propietario de Wander Laboratories desde 1972) la autorizacin para el
tratamiento con clozapina en pacientes con trastorno esquizofrnico resistentes al
tratamiento convencional. Como condicin, los pacientes deberan estar
registrados en un programa especial de seguimiento, basado en un estricto control
del recuento de leucocitos, con el objetivo de detectar precozmente la posible
aparicin de trastornos hematolgicos.

Tras la fusin de las empresas qumicas suizas Ciba-Geigy y Sandoz,

posteriormente, se produjo la separacin en 1997 del departamento farmacutico,
y se constituy Novartis Farmacutica, que se hizo cargo de la comercializacin
de la clozapina hasta la actualidad.