PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

TEMA 2: PRINCIPIOS DE PSICOFARMACOLOGA

DROGAS Y RECEPTORES.

Receptores: molculas grandes (generalmente protenas) en los que interactan los

ligandos (sustancias qumicas endgenas), como los neurotransmisores y las
neurohormonas. Es donde la mayora de las drogas ejercen sus acciones.

Ligandos reversibles: la unin o fijacin es temporal. El ligando se disocia (separa) del

receptor.

Ligandos irreversibles: no se separan del receptor.

Agonistas: compuestos con afinidad (capacidad para contactar o unirse a un receptor),

y con actividad intrnseca (activan al receptor). Tanto los ligandos endgenos como las
drogas pueden ser agonistas.
Agonista indirecto: sustancia exgena que no tiene una unin directa con el receptor
sino que se unen a otros sitios (de ese receptor 1) haciendo que aumente la cantidad de
ligando disponible para el receptor.

En general, no hay una relacin lineal entre la dosis de la droga y el efecto (respuesta
biolgica) de la misma. Un agonista con una actividad intrnseca alta suele producir un
efecto mximo con una activacin de receptores relativamente baja. Un agonista con
una actividad intrnseca baja puede no producir una respuesta biolgica mxima
comparada con sustancias con actividad intrnseca alta.

Para un mismo tipo de receptor, puede haber ligandos con una afinidad baja, media o
alta, y lo mismo respecto a la actividad intrnseca.
La respuesta biolgica ser el resultado de una combinacin adecuada de estas dos
propiedades de los ligandos. Ambas propiedades (afinidad y actividad intrnseca)
varan con:

a) La ordenacin de los tomos en la(s) molcula(s) del ligando.

b) La posicin de las cargas elctricas negativas y positivas en la(s) molcula(s) del
ligando.
c) La concentracin de ligando.
d) El n de receptores que no estn ocupados.

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA.

Relacin dosis-respuesta: la respuesta biolgica producida por una droga depende de

la concentracin de la misma que, a su vez, depende de la dosis administrada.

Este tipo de relaciones se obtiene administrando diferentes dosis de una droga a

distintos grupos de la poblacin que se quiera estudiar y posteriormente pueden
obtenerse dos tipos de funciones:
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Un receptor puede tener distintos sitios de unin para distintas sustancias.

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1. una que describa el grado o la magnitud de una respuesta dada.

2. otra que describa el porcentaje de individuos que muestran un efecto
determinado. Una vez establecida la relacin dosis-respuesta de una sustancia
dada, su utilidad es la de predecir cul ser la respuesta biolgica probable de
un sujeto individual de la poblacin tras la administracin de una dosis
particular. Cuando los grupos elegidos para elaborar esta relacin son lo
suficientemente grandes, la funcin adopta la forma de una curva de Gauss. Ej.,
varias dosis de anfetamina sobre la actividad locomotora en roedores de
laboratorio. La actividad locomotora aumentar segn se incremente la dosis,
hasta llegar a un punto en el que dicho incremento no aumente la respuesta,
sino lo contrario. Esto indica que los individuos de una poblacin no responden
igual a los efectos inducidos por una determinada dosis de una droga dada.

Las mismas dosis de una droga pueden originar diferentes curvas dosis-respuesta,
segn sea la respuesta en estudio. Ej., efecto de las mismas dosis de anfetamina sobre
la estereotipia en roedores. Conducta caracterizada por comportamientos repetitivos o
compulsivos como mover la cabeza hacia delante y hacia atrs o morder objetos
inexistentes. La estereotipia aumenta a medida que aumenta la dosis de anfetamina
hasta un punto en que alcanza una meseta (que indica una saturacin de receptores).
Una vez en este punto, aunque se administre el doble de la dosis se produce un efecto
muy similar.

Hay dosis que no tienen un efecto apreciable. A partir de cierta dosis comienzan a
destacarse los efectos, sera la dosis umbral (dosis mnimamente efectiva).
Por otra parte, la dosis a la que se alcanza la respuesta mxima, no siempre es la dosis
ms alta.

Dosis media efectiva (ED50): dosis a la que la droga produce efectos en el 50% de los
individuos. Existen varios ED50 para la misma droga, ej., una benzodiacepina puede
tener una ED50 para sus acciones sedantes y otra para sus efectos convulsivantes.

Dosis letal media (LD50): dosis que causa la muerte en un 50% de los individuos de la
poblacin. Teraputicamente se espera que esta dosis sea considerablemente mayor
que la ED50.

ndice teraputico: sirve para deducir el margen de seguridad de una droga. Se expresa
como:

LD 50

= ndice teraputico

ED 50

Para que una droga sea considerada segura, su ndice teraputico debe estar
alrededor de 100.

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Aunque hay sustancias que tienen un ndice teraputico alto, pueden tener efectos
secundarios importantes que reducen su margen de seguridad.
Una droga puede tener un ndice teraputico mayor que otra, pero al mismo tiempo
puede tener ciertas propiedades que hagan que los sujetos se la autoadministren en
mayores cantidades que puedan ser letales (ej., drogas que producen euforia).

La ED y LD de cualquier droga vara en un rango de un 1% (LD1 ED1) a 100%.

Ej., alcohol, LD1= 0.35% en sangre y LD= 0.5%. Si los individuos de una poblacin
consumieran alcohol hasta un 0.35% de alcohol en sangre, 1 de cada 100 morira. Si el
nivel en sangre llegara a 0.50%, la mitad de esa poblacin morira.
En la mayora de los pases una intoxicacin alcohlica superior a un 0.1% est
penalizada.

Potencia: una droga ser ms potente cuanto menor sea la dosis necesaria para
producir un efecto. Ej., las dosis necesarias de herona para conseguir analgesia son
ms bajas que las de morfina y considerablemente ms bajas que las de aspirina. La
herona es ms potente que las otras dos.

Eficacia: la herona y la morfina adems de ser ms potentes que la aspirina, tambin

alcanzan un mximo efecto analgsico. Son ms eficaces que la aspirina.

La potencia, desde un punto de vista clnico, tiene una importancia relativa. Ej., an
siendo la herona ms potente que la morfina, ambas tienen son igualmente eficaces.
No obstante, si la potencia est asociada con efectos perniciosos s puede ser un factor
a tener en cuenta. Hay drogas sintticas que son extremadamente potentes, an a
dosis pequeas pueden ser letales, ej., el fentanilo (agonista de la morfina), que se
emplea como analgsico, tiene derivados como el alfa-metil fentanilo que son de 3.000
a 5.000 veces ms potentes que la herona. Si pequeas dosis de esta sustancia se
venden mezcladas con herona, se convierten en dosis letales.

INTERACCIONES ENTRE DROGAS.

El consumo de varias sustancias al mismo tiempo puede crear complicaciones porque

interaccionan entre ellas. Las interacciones entre drogas pueden ser de tres tipos:

Interaccin aditiva: las acciones de dos o ms frmacos tomados al mismo tiempo

se combinan, de manera que se suman para dar lugar a un efecto determinado.
Este efecto se puede conseguir con una dosis doble de cada uno de los dos
separadamente. Ej., cuando la aspirina y el paracetamol se toman juntos, sus
efectos analgsicos se suman y esos efectos podran obtenerse con una dosis doble
de cada frmaco administrado solo.
Interaccin sinrgica: cuando una droga potencia (incrementa) el efecto de otra. El
efecto resultante es mayor del que se obtendra con una dosis de las drogas solas
que es superior a la simple suma de sus efectos por separado. Ej., combinacin de
alcohol y diacepn (valium). Ambas son depresoras del SNC, administradas juntas
pueden generar una depresin considerable de dicho sistema, hasta el punto de

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causar afectacin de funciones vitales como respiracin y latido cardaco. Esta

mezcla puede ser letal.
Antagonismo: la respuesta a una droga puede reducirse o anularse en presencia de
otra droga. Dos tipos:

Antagonismo farmacolgico: unin de una droga con un receptor por el

que tiene afinidad, pero con muy poca o ninguna actividad intrnseca
(no activa al receptor). Como consecuencia de la unin del antagonista
con el receptor, un agonista no puede unirse a ese sitio (el receptor)
para activarlo. El efecto resultante es un bloqueo de la posible actividad
del receptor.

- Antagonismo competitivo: se producir en el caso de que

habiendo cierta competitividad por el receptor entre el agonista
y el antagonista, ste ltimo se pueda disociar del receptor. Un
agonista puede alcanzar an en presencia del antagonista la
mxima eficacia, si hay una concentracin del agonista suficiente
como para desplazar al antagonista. Ej., naloxona o la naltrexona
sobre los receptores de la morfina o herona.
- Antagonismo no competitivo: cuando el antagonista no es
desplazable del receptor. Se dar una reduccin de la potencia
del agonista y tambin una reduccin de su eficacia, porque
todos los receptores estn ocupados por el antagonista o porque
el antagonista ha modificado la estructura del receptor
impidiendo que el agonista pueda ejercer su accin
(generalmente es este mecanismo el que bloquea la actividad de
los agonistas). Ej., receptores complejos como el del GABA (sobre
el que acta el diacepn), que tiene varios sitios de unin a los
que se fijan diversos ligandos que modulan su accin inhibidora
en el SN. Uno de ellos es el sitio de unin para la picrotoxina, que
es un agonista no competitivo, porque se une a un sitio distinto
de el del propio GABA dentro del mismo receptor, pero impide
que el agonista endgeno (el GABA) ejerza sus efectos por una
modificacin estructural de todo el complejo receptor.

El resultado en ambos casos es una disminucin de la potencia del

agonista.

Antagonismo fisiolgico: diferentes drogas actan sobre distintas clases de

receptores con efectos contrapuestos. Ej., una puede activar el SN y otra inhibirlo,
como cuando se toman estimulantes (caf, t, etc.) despus de una abundante
ingestin de alcohol.

Adems de los efectos aditivos, antagonistas y sinrgicos, las drogas interactan a

veces de modos inexplicables, por lo que pueden darse reacciones no esperadas.
Cuantas ms drogas sean tomadas, ms situaciones complejas y no deseadas pueden
producirse. En este tipo de reacciones influyen las respuestas idiosincrsicas de las

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drogas. Efectos no esperados por no ser habituales. Ej., a veces la anfetamina

(estimulante) produce somnolencia independientemente de la dosis ingerida. En
ocasiones, los alimentos y los aditivos de los mismos pueden interactuar con los
efectos de las drogas.

FACTORES FARMACOCINTICOS EN LOS EFECTOS DE LAS DROGAS.

Farmacocintica: estudio de todos aquellos factores que influyen en la concentracin y

distribucin de las drogas en el cuerpo. Estudia los procesos implicados en el
movimiento de las drogas, en lo que se refiere a su absorcin, distribucin,
acumulacin en zonas localizadas, metabolismo y excrecin del cuerpo.

ABSORCIN DE LAS DROGAS.

Las drogas psicoactivas actan en el sistema nervioso y, en la mayora de los casos,

sobre receptores ms o menos especficos.

Uno de los factores ms importantes en la absorcin de las drogas es la concentracin

a ambos lados de cada membrana que atraviesan. Cuando ms grande sea la diferencia
de concentracin en uno u otro lado de las membranas biolgicas, ms fcil es la
difusin desde el lugar ms concentrado al menos concentrado. La capacidad de
disolucin en lpidos es un elemento importante en la habilidad de una droga para
pasar por difusin a travs de las membranas biolgicas. Para que las drogas puedan
ser transportadas por el torrente sanguneo tambin tienen que ser algo solubles en
agua. Las drogas psicoactivas son solubles en agua y en lpidos en su mayora.

VAS DE ADMINISTRACIN.

La concentracin de las drogas y su acumulacin en el sitio de accin dependen de su

nivel en sangre lo cual depende de la va de administracin.

Administracin oral: la ms segura y barata. Despus de la ingestin oral es difcil

estimar la cantidad de droga que alcanza el sitio de accin por las siguientes
razones:

1. La droga tiene que entrar en la circulacin sangunea despus de pasar a

travs del estmago y de los intestinos sin ser destruida o modificada a
una forma inactiva. Una vez que ha pasado al torrente sanguneo, debe
difundirse al sitio de accin y tener la concentracin suficiente para
ejercer efectos.
2. La presencia de alimentos en el intestino puede interferir con el paso de
las drogas a travs del revestimiento del intestino e impedir sus
acciones. Ej., los antibiticos con tetraciclina no deben administrarse
con leche y sus derivados. La tetraciclina se une al calcio de la leche y
pierde sus propiedades teraputicas.
3. El hgado puede metabolizar algunas drogas ingeridas oralmente antes
de que alcancen algn tejido para ejercer sus efectos. Es el principal

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rgano en la desintoxicacin del cuerpo, quitando toxinas y convirtiendo

las drogas en formas inactivas que son excretadas.

Administracin intravenosa: las drogas alcanzan rpido sus efectos y con mayor
intensidad y menor dosis necesaria. Las impurezas presentes en la droga pueden
irritar las venas y la administracin repetida en la misma vena conducir a su
oclusin o colapso. Las drogas inyectadas deben de ir necesariamente en solucin
acuosa o en microsuspensin. Adems del SIDA, esta va genera muchas reacciones
alrgicas, alteraciones cardiovasculares y otros efectos secundarios.

Inhalacin: a causa de la gran cantidad de capilares que hay en los pulmones, las
drogas alcanzan rpidamente el torrente circulatorio con lo que ejercen pronto sus
efectos y con mayor intensidad que por va oral. Problemas asociados: irritacin de
la mucosa pulmonar que puede causar neumona y, a largo plazo, cncer. La droga,
tiene que ser continuamente inhalada para mantener una concentracin deseada.

Intraperitoneal: va ms empleada en los animales de experimentacin. La droga es

depositada en el peritoneo, desde donde es absorbida por el intestino y de aqu al
torrente sanguneo. Es ms rpida y uniforme que la administracin oral.

DISTRIBUCIN DE LAS DROGAS EN EL CUERPO.

Debido a la unin o a la disolucin en lpidos, la mayora de las drogas se acumulan en

tejidos diferentes y no siempre en sus lugares de accin. En esos sitios de acumulacin
se producen con frecuencia cuadros txicos, como en el hgado y en el rin. Esos
lugares tambin funcionan como depsitos de droga, donde se verifica de continuo un
intercambio entre la droga en estado libre y la unida a protenas en un equilibrio
dinmico.

En el torrente circulatorio las drogas se unen a protenas. La unin de las drogas a las
protenas del plasma enmascara el efecto de muchas drogas porque puede convertirlas
en inactivas, de manera que pueden ejercer sus acciones slo cuando estn libres de
las protenas. A menudo, el complejo droga-protena es demasiado grande para
atravesar las paredes de los vasos sanguneos, por lo que la droga no puede pasar a
efectuar su accin en los tejidos diana correspondientes.

La entrada de las drogas en sangre depende de su liposolubilidad. Sustancias solubles

en lpidos como el pentotal, el tetrahidrocannabinol o la metanfetamina entran y se
distribuyen rpidamente por todo el sistema circulatorio general. Debido a esa
propiedad, atraviesan con facilidad las membranas biolgicas, llegan al cerebro y
actan con mucha rapidez.

A veces, la carga elctrica total de las drogas facilita o dificulta su paso a travs de las
membranas biolgicas. Esto es as porque adems de receptores, hay poros, tambin
de naturaleza proteica, en las membranas de las neuronas. Los poros son canales que
permiten o no el paso de molculas a travs de ellos. Normalmente los poros no dejan
pasar a las drogas. Debido a que regulan la concentracin inica dentro y fuera de las

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neuronas, influyen en la capacidad de penetracin de las drogas a travs de las

membranas, dependiendo de la carga elctrica de estas sustancias.

La entrada de las drogas psicoactivas en el SNC y en el lquido cefalorraqudeo, necesita

de mecanismos especiales debido a la barrera hematoenceflica. Esta barrera es el
resultado de la conjuncin especializada de capilares sanguneos cerebrales, astrocitos
(clulas nerviosas con funciones de soporte y nutricin) y neuronas. La verdadera
barrera es la que forman las clulas endoteliales de los capilares sanguneos
cerebrales. Estas clulas estn muy juntas y no tienen casi poros, a diferencia de lo que
ocurre en otros tejidos del cuerpo. Adems, los capilares sanguneos cerebrales estn
rodeados por extensiones membranosas de los astrocitos que los cubren en su
totalidad, formando una primera lnea protectora. Para que una droga pueda actuar
en el SNC debe ser:

1) Una molcula pequea (algo inusual en las drogas psicoactivas)

2) Liposoluble
3) Capaz de ser transportada por sistemas de transporte activo desarrollados en
los capilares sanguneos y en los astrocitos.

Sistemas de transporte activo: estn constituidos por protenas a las que se unen las
drogas y, mediante un proceso que requiere aporte energtico, pasan a las sustancias
dentro y fuera de las neuronas. Se realiza en contra de un gradiente de concentracin
(las sustancias van de una zona poco concentrada a otra muy concentrada).

Difusin facilitada: mecanismo transportador que no requiere energa para llevarse a

cabo. Se basan en protenas transportadoras. Se hace siempre a favor de un gradiente
de concentracin.

Las propiedades cido-base de las drogas es otro de los factores que limita la entrada
de drogas en el SNC. Aquellas drogas que son qumicamente cidos dbiles estn muy
ionizadas en la disolucin que constituye el plasma sanguneo, lo cual hace que sean
poco solubles en lpidos y mal penetradoras en el cerebro.

Las drogas psicoactivas pasan fcilmente a travs de la barrera placentaria. Un 35% de

mujeres embarazadas consumen drogas psicoactivas, las cuales pasan por difusin a la
placenta, acumulndose en cantidades considerables en el feto en el desarrollo. La
barrera hematoenceflica est menos desarrollada, y hay menos protenas plasmticas
que pueden unirse a las drogas e inactivarlas. La exposicin de las drogas al cerebro de
un feto o un neonato tiene efectos ms rpidos y generales comparados con los del
cerebro de adultos.

METABOLISMO DE LAS DROGAS.

Metabolismo o biotransformacin: lo ms comn es que las drogas sean

metabolizadas antes de ser eliminadas, pero en ocasiones son excretadas casi sin
alteraciones metablicas. Es el caso de la Amanita Muscaria, hongo con
propiedades alucingenas que se elimina por la orina.

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El cambio qumico que conlleva la metabolizacin no significa inactivacin, las drogas

pueden ser ms activas, menos activas o no sufrir alteraciones en su actividad
intrnseca.

Catabolismo (descomposicin): las drogas se descomponen en sustancias

qumicamente menos complejas, son catabolizadas.
Anabolismo (sntesis de molculas ms complejas): las drogas son transformadas
en otras ms complejas, son anabolizadas.

Una misma sustancia puede ser transformada de las tres formas indicadas. Ej., codena,
se puede metabolizar como:

a) Un compuesto inactivo, la codena glucornida;

b) Un compuesto ms activo, la morfina;
c) Un compuesto igualmente activo, la norcodena.

Antes de que una droga sea eliminada completamente del organismo puede sufrir los
siguientes cambios metablicos:

1. Divisin en una o dos sustancias ms simples.

2. Oxidacin. Combinacin con el oxgeno del torrente circulatorio o
transformacin de la molcula en electropositiva por prdida de uno o dos
electrones o por prdida de hidrgenos.
3. Reduccin. Por la combinacin con el hidrgeno o el cambio de la droga como
electronegativa por la ganancia de uno o dos electrones.
4. Conjugacin. Combinacin de la droga con cido glucornico o sulfrico.

Casi todos los tejidos del cuerpo son capaces de llevar a cabo alguno de estos procesos
metablicos, pero los ms activos son el hgado, los riones y los intestinos. La
eliminacin ms importante de drogas se produce por la orina, lo cual exige que las
drogas y sus metabolitos sean modificados, para que sean solubles en agua. Lo mismo
ocurre cuando son excretadas por las heces o por transpiracin.

Cuando la va de administracin es oral, las drogas sufren una primera metabolizacin

en el hgado, antes de pasar al torrente circulatorio general. Razn por la que la
concentracin de drogas que se distribuye por el cuerpo y llega al cerebro es menor de
la ingerida. Ej., el alcohol ingerido oralmente es un 60% ms bajo cuando llega al
cerebro que el alcohol recibido por va endovenosa.
La mayora de las drogas son metabolizadas en primer lugar en el hgado, aunque
algunas como el alcohol lo hacen principalmente en las porciones ms superiores del
tracto gastrointestinal.
Sistema enzimtico microsomal heptico: complejo enzimtico localizado en el
interior de las clulas del hgado. Se encarga del catabolismo de la mayora de las
sustancias, incluidas las drogas.

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La tasa a las que las clulas hepticas metabolizan las drogas es proporcional, en
general, a la concentracin de la droga. Excepcin: el alcohol se metaboliza a una tasa
constante, independientemente de la cantidad ingerida.

Induccin enzimtica: la tasa de metabolizacin se aumenta. Ocurre con algunas

drogas y con la ingesta repetida de las mismas. Ej., el alcohol, los barbitricos,
opiceos y algunos depresores del SN aumentan la actividad enzimtica en el hgado,
lo cual se traduce en una mayor y ms rpida eliminacin de estas drogas del cuerpo. El
consumo crnico de estas drogas puede producir una induccin enzimtica
importante. En el caso del alcohol, el aumento en los niveles enzimticos es de un 30%,
y los barbitricos elevan estos niveles hasta 5 veces ms de los normales.

Debido a que las enzimas metabolizan todo tipo de sustancias (no son especficas), la
elevacin del n de enzimas producida por una droga puede acelerar la tasa de
metabolismo de otra. Ej., el tabaco produce un aumento del 40% en la tasa de
eliminacin del cuerpo (aclaramiento) del haloperidol, droga que es antagonista de la
dopamina, porque el consumo de tabaco a largo plazo produce un incremento del
sistema enzimtico microsomal heptico.

El efecto global de un aumento en los niveles enzimticos en el hgado, es el de una

reduccin de la concentracin de la droga en el cuerpo, lo cual genera tolerancia. El
consumo prolongado de una droga produce una induccin enzimtica que puede
afectar al rpido desarrollo de tolerancia a otra droga de una clase farmacolgica
distinta.
Algunas sustancias pueden inhibir el metabolismo de ciertas drogas. Ej., el disulfiramo
(Antabus) es una sustancia que se emplea para el tratamiento del alcoholismo. Se une
a los sitios activos del complejo enzimtico microsomal heptico e impide la
metabolizacin del alcohol. Uno de los primeros pasos en el metabolismo del alcohol
es la formacin de acetaldehido, que es txico. Normalmente, el acetaldehido se
metaboliza a cido actico, que no es txico. El disulfiram se une a la enzima que
transforma el acetaldehido en cido actico. Si en un tratamiento previo con
disulfiramo se consume alcohol, los niveles de acetaldehido se elevarn, ya que no se
cataboliza a cido actico. Se producirn naseas y malestar general que evitar que el
alcohlico siga tomando esta droga.

El consumo de una droga puede reducir el catabolismo de otra. Cuando ambas

comparten la misma va metablica. Ej., cuando se toman barbitricos habiendo
ingerido previamente alcohol. Debido a que las enzimas hepticas estn dedicadas
primero a la catabolizacin del alcohol, en el cerebro habr mayores niveles de
barbitricos de los que habra si no se hubiese consumido alcohol.

FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO DE LAS DROGAS.

Hay diferencias en el modo en que se metabolizan las drogas en las diferentes especies.
Tambin hay diferencias entre razas e intra razas en humanos en el nivel de enzimas
del sistema microsomal heptico y en la tasa de metabolizacin de drogas. La variacin
puede ser de hasta un 50% y probablemente es debida a factores genticos.

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Otros factores:

1. La edad. Se va perdiendo capacidad para producir enzimas metabolizadotas de

drogas, lo cual hace ms susceptible a las personas mayores a los efectos
txicos. El feto en desarrollo y los nios sufren en mayor grado la toxicidad de
las drogas, porque el sistema enzimtico del hgado an no est formado en su
totalidad (no tienen al completo las enzimas de dicho sistema hasta el ao o los
dos aos).
2. El sexo. Diferencias relacionadas con el tamao del cuerpo y las hormonas
sexuales. Aunque hay ms similitudes entre el hombre y la mujer en la tasa de
catabolismo de las drogas, algunos estudios han demostrado que el
aclaramiento del diacepn es mucho ms rpido en el hombre que en la mujer.
Posiblemente, las mujeres tienen una tendencia a acumular mayores niveles de
esta droga y mayor riesgo potencial de toxicidad.

Los niveles hormonales durante el ciclo menstrual tambin influyen en el metabolismo

de las drogas. Ej., para una misma dosis de alcohol, los niveles en sangre son
significativamente mayores en mujeres, antes de la ovulacin y despus de la
menstruacin, que en hombres. Se ha demostrado que los anticonceptivos orales
reducen el nivel de enzimas del sistema heptico.

Estado de nutricin y salud del cuerpo. Las dietas ricas en hidratos de carbono
disminuyen la concentracin de alcohol en sangre y aumentan su tasa de aclaramiento.
Al principio de la ingesta (cuando se tiene hambre) la tasa de metabolizacin del
alcohol es mayor que en los estadios finales.
Deficiencias nutritivas y enfermedades como la cirrosis o la hepatitis, causan un gran
deterioro de la tasa metablica de las drogas debido al no adecuado funcionamiento
de las enzimas del sistema microsomal heptico. Ello explica el fenmeno de la
sensibilizacin o tolerancia inversa que aparece en alcohlicos. Pequeas dosis de
alcohol son suficientes para que la persona se embriague. Esa cantidad de alcohol no
es metabolizada o en muy escasa proporcin y llega al cerebro casi en su totalidad.
Otras drogas, como los psicoestimulantes, afectan al sistema cardiovascular. Con
frecuencia los cocainmanos mueren como consecuencia de fallos cardiacos.

EXCRECIN DE LAS DROGAS.

La eliminacin de las drogas y de sus metabolitos se realiza fundamentalmente por los

riones. Aquellos metabolitos que son muy solubles en agua no se reabsorben y se
eliminan por las heces. A causa de la solubilidad en lpidos, la mayora de las drogas
psicoactivas son eliminadas lentamente. La tasa de excrecin de los metabolitos
(productos del metabolismo) depende de:

1. Su liposolubilidad.
2. Cmo son secretadas en la orina por las clulas de los riones. Por transporte
activo o difusin pasiva.
3. El pH de la orina.

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4. Su propio pH.

El pH de cualquier disolucin indica la cantidad de iones de hidrgeno, lo cual da idea

del grado de acidez o basicidad. Ej., un aumento del pH de la orina aumenta la
eliminacin de las drogas que son cidos dbiles y disminuye la de las bases dbiles
como la morfina. Un aumento de la acidez facilita la excrecin de anfetamina y
nicotina.

Tambin se elimina una pequea porcin de las drogas por la transpiracin y la

respiracin. Ej., cerca del 1% del alcohol es exhalado.

En el feto, la eliminacin de las drogas es ms lenta. Entre los 5 y los 10 aos la

capacidad de excrecin es mxima. Se estabiliza entre los 10 y los 40, despus declina
gradualmente.

EFECTOS DE LAS DROGAS SOBRE EL DESARROLLO.

Durante el desarrollo, la fisiologa de la madre cambia a medida que el feto se va

desarrollando. La madre puede hacerse ms susceptible a los efectos txicos de las
drogas.

Casi todas las drogas psicoactivas pasan con gran facilidad la placenta y pueden
acumularse en cantidades apreciables en el cerebro en desarrollo del feto. El feto tiene
un flujo cerebral sanguneo mayor, un menor desarrollo de la barrera
hematoenceflica, menos protenas plasmticas que se unen a las drogas para
inactivarlas, menos niveles enzimticos del sistema microsomal heptico y una
excrecin ms lenta. Como consecuencia, las drogas pueden causar:

Efectos teratognicos que producen anomalas del desarrollo. Pueden ser:

- Inmediatos, dando lugar a abortos, malformaciones o un desarrollo

menor. Y
- A largo plazo: alteraciones en la proliferacin, migracin y
diferenciacin celular o en los niveles de neurotransmisores, que
tengan repercusiones en el comportamiento.

En animales y humanos, el alcohol y los opiceos tienen propiedades teratgenas las

cuales se traducen en dficits motores y del aprendizaje y retraso mental.

CARACTERSTICAS GENERALES DE LA CONDUCTA ADICTIVA.

Las conductas de bsqueda y autoadministracin son la va final comn de una larga

serie de factores y procesos a la que llegan todos los drogadictos.

Hasta hace pocos aos, se pensaba que la drogadiccin se defina por los sndromes de
abstinencia, y se asuma que la exposicin prolongada a las drogas produca una

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adaptacin de las clulas nerviosas (independientemente de que la droga fuera

recibida pasivamente o autoadministrada).

Hoy se sabe que los efectos de las drogas en los organismos no son los mismos cuando
stas son administradas pasivamente por la accin de un investigador que cuando se
las autoadministra el propio sujeto, y que los procesos de aprendizaje son de capital
importancia en la drogadiccin. Este nuevo enfoque considera que las conductas de
bsqueda y autoadministracin de drogas son el principal factor comn en todos los
drogadictos.

Hoy se estudian los efectos agudos y crnicos de las drogas sobre los mecanismos
cerebrales del refuerzo junto a los correlatos neurales de las conductas aprendidas. La
conducta mantenida por drogas que actan como reforzadores puede ser analizada
tambin con patrones de conductas aprendidas y mantenidas por reforzadores que no
son drogas.

Son cuatro los factores principales que activan y mantienen las conductas de bsqueda
y autoadministracin de drogas:

1) Los efectos de las drogas como reforzadores positivos.

2) Los efectos de las drogas como estmulos discriminativos internos.
3) Los efectos aversivos de las drogas.
4) Los estmulos ambientales condicionados con los efectos de las drogas.

Los tres primeros facilitan las conductas de bsqueda y autoadministracin, el ltimo

debilita el desarrollo y mantenimiento de las mismas.

EFECTOS DE LAS DROGAS COMO REFORZADORES POSITIVOS.

Las drogas funcionan como reforzadores positivos ms que son reforzadores positivos
porque sus efectos dependen de mltiples variables. La dosis de la droga, las condiciones
de acceso a ella y la historia individual previa, son elementos importantes en la
efectividad del reforzamiento.

Reforzadores positivos: aquellos estmulos que incrementan la frecuencia de la conducta

que conduce a su presentacin. La capacidad para funcionar como reforzador positivo es
la primera y mnima caracterstica que debe tener una droga para mantener las conductas
de bsqueda y autoadministracin. En los estudios de autoadministracin, la droga es el
reforzador positivo de la conducta en lugar de la comida. En la mayora de este tipo de
experimentos, tras la presin de la palanca, los animales reciben la droga por la activacin
de una bomba automtica que dispensa la droga a travs de un catter implantado en la
vena yugular.

Todas aquellas drogas que se autoadministran los humanos, son autoadministradas por
los animales, y las drogas que no son adictivas en humanos tampoco lo son en los
animales. Excepciones: cannabinoides naturales (algunos cannabinoides sintticos que

12
 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

son ms potentes s son autoadministrados), y el LSD, droga que los animales no se

autoadministran.

EFECTOS DE LAS DROGAS COMO ESTMULOS DISCRIMINATIVOS.

Las drogas deben funcionar tambin como estmulos discriminativos para mantener la
conducta de autoadministracin. En los estudios con animales en los que se emplean
reforzadores naturales y estmulos ambientales asociados, un sujeto es enseado para
obtener comida tras presionar una palanca. Si se enciende una luz solamente para sealar
los perodos en los que la presin de palanca produce comida y se apaga cuando la
presin de palanca no produce comida, se observa que tras este entrenamiento habr
una mayor tasa de respuestas cuando la luz est encendida. La luz ha adquirido
propiedades de estmulo discriminativo o de estmulo sealizador para iniciar una
actividad

En los estudios de discriminacin con drogas, los efectos de estas sustancias funcionan
como estmulos discriminativos que sealan cmo pueden obtenerse reforzadores
naturales (p.e. comida). Los animales se entrenan a presionar una o dos palancas para
recibir comida despus de haber sido inyectados con una droga y a presionar una tercera
palanca para comida despus de haber sido inyectados con el disolvente de la droga (que
se llama vehculo y normalmente es suero salino isotnico). Cuando el animal ha
aprendido a discriminar, presiona la palanca adecuada en funcin de que haya recibido la
droga o vehculo. La precisin en la discriminacin suele ser muy alta en la mayora de los
experimentos, y los sujetos entrenados son muy tiles para determinar posteriormente si
una droga desconocida es identificada por el animal como semejante o dismil a la droga
empleada durante el entrenamiento.

Casi todas las drogas adictivas tienen efectos discriminativos, entre las que se incluyen
los:

psicoestimulantes, hipnticos y sedativos, opioides, LSD, tetrahidrocannabinoles,

etanol y nicotina.

Los sujetos son tambin capaces de discriminar efectos aversivos. Ej., cuando se trata
crnicamente a animales con morfina y despus se les inyecta naltrexona (un antagonista
de los opioides), los sujetos discriminan los efectos aversivos de la naltrexona, que
provoca un sndrome de abstinencia.

Aunque los efectos discriminativos de las drogas no son por s mismos suficientes para el
mantenimiento de la conducta de autoadministracin, son importantes por:

1. Porque se piensa que una de las razones por las que los humanos abusan de las
drogas es para sentir sus efectos subjetivos caractersticos. Los estudios de
discriminacin de drogas son los mejores modelos animales actualmente
disponibles para estimar los efectos subjetivos de las drogas en humanos. Ej., las
drogas que producen efectos discriminativos similares a los de la morfina en

13
 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

animales son tambin las drogas que producen efectos subjetivos similares a la
morfina en humanos.
2. Los efectos discriminativos de las drogas pueden promover la conducta de
bsqueda de la droga directamente, ya que esa conducta ha sido asociada
previamente con los efectos subjetivos de la sustancia. Ej., en los estudios de
autoadministracin normalmente se establece primero que una droga acta como
reforzador positivo. Posteriormente, se extingue esa conducta de
autoadministracin no proporcionando la droga al animal sino su vehculo.
Despus de extinguida la conducta, si se administra pasivamente una droga de la
misma clase farmacolgica que la estudiada previamente, el animal adquiere de
nuevo la conducta de autoadministracin. Otro ej., personas que han dejado de
fumar y toman un solo cigarrillo despus de mucho tiempo: un porcentaje muy
alto de sujetos vuelve a retomar su conducta de autoadministracin de nicotina.
3. La abstinencia despus de la administracin crnica de varias drogas de abuso
produce efectos discriminativos claros. Ej., la retirada de benzodiacepinas,
morfina, nicotina o alcohol produce efectos discriminativos similares a los
estmulos ansiognicos.

Por todo ello, se piensa que la capacidad para percibir e identificar las caractersticas
subjetivas de las drogas y los sndromes de abstinencia correspondientes pueden
estimular la adquisicin y el mantenimiento de conductas de autoadministracin. Los
sujetos son capaces de discriminar los efectos y la potencia de las drogas que les son
administradas, de modo que cuando prueban nuevas drogas que producen similares
efectos a los ya experimentados, estas sustancias mantienen ahora la conducta de
autoadministracin o la reinstauran, caso de haber sido extinguida.

EFECTOS AVERSIVOS DE LAS DROGAS.

Hay muchas drogas adictivas que tienen componentes aversivos en sus propiedades y
estas acciones pueden contrarrestar la tendencia hacia su consumo.

Desde un punto de vista conductual, los efectos aversivos de las drogas operan a travs de
dos procesos principales:

Reforzamiento negativo: (con estmulos aversivos), el sujeto es colocado en una

situacin con una palanca cuya presin impedir o terminar la presentacin de un
shock elctrico u otro estmulo nocivo. El animal es entrenado a apretar la palanca
para que el shock elctrico no se produzca o para que se acabe. Con el entrenamiento,
el nmero de respuestas en la palanca se ir incrementando. En esta situacin, el
shock es definido como estmulo aversivo porque su aparicin provoca un aumento
de las respuestas que impiden o eliminan su presentacin debido al fenmeno del
reforzamiento negativo. Ej., en estudios de autoadministracin intravenosa de
nicotina, los animales presionan para evitar ese estmulo aversivo (por va
endovenosa, la nicotina acta, a veces, como estmulo nocivo).
Castigo: (con estmulos aversivos), el sujeto es entrenado con reforzadores positivos
hasta obtener una buena lnea base en una situacin similar a la ya descrita. Despus,
la presin de la palanca resulta en la presentacin breve de un shock elctrico y del

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 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

reforzador positivo (por ejemplo, comida). La presencia del shock elctrico produce
una reduccin de la conducta de presin de palanca y esta reduccin define al shock
elctrico como estmulo aversivo.

Una droga puede actuar como reforzador positivo, negativo o como estmulo de castigo
segn las situaciones y condiciones en que es administrada.

Se considera que generalmente un sujeto suele ir tomando la cantidad de droga que es

ptima para su organismo en cada momento, la cual ser el resultado de un balance
continuo entre los efectos aversivos y positivos que produce la sustancia consumida.

ESTMULOS AMBIENTALES CONDICIONADOS CON LOS EFECTOS DE LAS DROGAS.

Los estmulos ambientales parecen asociarse con los efectos de las drogas mediante
procesos de condicionamiento clsico.

Hay miles de estmulos que pueden ser asociados con los efectos de las drogas: olores,
sonidos, la gente y sensaciones que aparecen durante el consumo de la droga y que
predicen los efectos de la misma. Los estmulos condicionados son capaces por s mismos
de producir la sintomatologa del sndrome de retirada o de los efectos placenteros. Esta
capacidad vara con cada paciente y con cada tipo de droga. Es ms comn que en el caso
de dependientes de herona los estmulos condicionados produzcan sintomatologa de la
abstinencia, mientras que en el caso de la cocana los estmulos condicionados evoquen
sensaciones placenteras.

Es tal la fuerza de los estmulos condicionados que, a medida que progresa la

dependencia, las personas van estrechando su repertorio conductual y tienden a hacer las
cosas de una manera estereotipada, siempre de la misma forma y con la misma gente,
curiosamente igual que los pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos.

En relacin con las recadas, hoy da no hay problema en desintoxicar y recuperar

fsicamente a un paciente, cualquiera que sea su adiccin. Sin embargo, a menudo el
porcentaje de recadas definitivas a los cinco aos es muy alto y a los diez es abrumador.
Se piensa que este fracaso en el mantenimiento de una abstinencia duradera es debido a
los cambios cerebrales que han podido producirse en la persona y a la influencia
poderosa de los muchos estmulos condicionados con los efectos positivos de las drogas.
Ej., en los fumadores, la textura del cigarro, el sabor y el humo ejercen poderosos efectos
reforzantes condicionados sobre el consumo de tabaco, posiblemente por los miles de
emparejamientos previos entre esos estmulos y el estmulo incondicionado primario, la
nicotina.

Cuando se mide el flujo sanguneo empleando la metodologa de Tomografa de Emisin

de Positrones se observa que los estmulos asociados al consumo de cocana generan un
aumento significativo del flujo sanguneo en reas del sistema lmbico como la amgdala
o la corteza cingulada. Esos aumentos no se producen cuando se presentan al sujeto
estmulos neutros ni en los pacientes control.

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 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

Estudiando el metabolismo de la glucosa cuando el sujeto tiene en su cuerpo cocana se

ha comprobado que se produce un disminucin muy significativa del metabolismo
cerebral en numerosas regiones cerebrales (entre las que destacan el estriado dorsal, la
amgdala y la corteza) y que esa bajada metablica no vuelve a niveles normales an
despus de cuatro meses de abstinencia, especialmente en la corteza. Resultados
similares se obtienen en la corteza de pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos.

La persistencia de la conducta de bsqueda de drogas durante largos perodos de tiempo

puede explicarse por el fenmeno del condicionamiento de segundo orden, que parece
darse en la mayora de las drogas, incluidas los opiceos, la cocana y la nicotina. Este tipo
de condicionamiento puede estudiarse experimentalmente en el laboratorio. Ej., se
puede entrenar a monos para presionar una palanca para obtener inyecciones de morfina
al tiempo que se empareja con el encendido de una luz roja. Cuando se hace que la
morfina no est presente en la jeringa, los animales presionan con altas frecuencias por
efecto del condicionamiento. La luz roja, en este caso, se ha convertido un reforzador
secundario (la morfina es el primario). En ensayos posteriores, la presin de la palanca
produce solamente breves estmulos visuales de la luz roja que, en ocasiones, son
emparejadas con la administracin de la droga. Los monos presionan miles de veces la
palanca durante largos perodos de tiempo, an cuando el nico "refuerzo" es la
iluminacin ocasional de la luz roja durante 2 segundos. Tal comportamiento puede
ocurrir durante muchas horas sin que haya presentacin del reforzador primario que, a
veces, slo se administra una vez al da al final de la sesin.

Los estmulos ambientales condicionados parece que estn tambin implicados en el

desarrollo de la tolerancia y sensibilizacin a los efectos de varias drogas (como
opiceos, alcohol, anfetamina y cocana).
La tolerancia y la sensibilizacin pueden ser especficas para cada situacin. Aparecen una
tolerancia y sensibilizacin mayores cuando la droga es administrada siempre en el mismo
entorno.

EFECTOS DE LAS DROGAS SOBRE EL COMPORTAMIENTO.

La farmacologa conductual se nutre de conocimientos que provienen del anlisis

experimental de la conducta y de la farmacologa experimental. El concepto clave es que
el organismo est relacionndose en una interaccin mutua con el ambiente en el que se
desarrolla la conducta. La interaccin dinmica del organismo con su ambiente puede
modificar a la conducta del mismo y puede tambin afectar a la accin de las drogas.
Desde esta perspectiva se intenta conocer los mecanismos conductuales y ambientales
que median en los efectos de las drogas sobre el comportamiento.

La farmacologa conductual, se ha basado en tres procedimientos para el estudio de los

efectos de las drogas sobre la conducta:

1. Mtodos para la investigacin de conductas no condicionadas. Como conductas

no condicionadas se consideran aquellos comportamientos que implican
actividades para las que los sujetos no requieren ningn entrenamiento previo o
un condicionamiento especfico. Ej., actividad locomotora, la esterotipia, la ingesta

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 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

de comida y bebida, comportamientos sexual y maternal, agresin, ... etc. todas

aquellas conductas que forman parte del repertorio habitual de una especie y que
son espontneas y naturales en el entorno ambiental del sujeto.
2. Condicionamiento clsico. Depende de los acontecimientos que anteceden a las
respuestas. No genera conductas nuevas. Despus del entrenamiento, la misma
respuesta o una muy similar, se manifiesta con un conjunto de estmulos mayor
que antes del condicionamiento no tenan la propiedad de producir esa respuesta.
3. Condicionamiento operante. Es regulado por las consecuencias de la conducta
ms que por los antecedentes de la misma. Las conductas operantes son emitidas
en ausencia de cualquier estmulo identificable y solamente dependen de las
consecuencias que siguen a su emisin. Las conductas operantes se establecen, se
mantienen y se modifican por acontecimientos consecuentes a su manifestacin.
Es capaz de establecer respuestas nuevas. Esto puede llevarse a cabo por un
proceso de moldeamiento o de aproximacin sucesiva. Con frecuencia, la
conducta que resulta del moldeamiento no se parece a la inicial. Aunque algunas
conductas puedan parecer completamente nuevas, es probable que sean el
producto final de un proceso de continua modificacin. En el caso de las drogas
psicoactivas, hay teoras que apuntan a que este tipo de transformaciones pueden
tener lugar hasta la progresiva diferenciacin y establecimiento de la conducta
adictiva. El proceso de moldeamiento se realiza en los grupos sociales de
pertenencia. Dos procesos empricos se deducen de este tipo de
condicionamiento, el de reforzamiento y el de castigo. Estos procesos son
descriptivos de las relaciones entre la conducta y sus consecuencias y no son
explicativos. Las propiedades reforzantes o de castigo de las drogas y otros
estmulos dependen de las condiciones en que son presentados y no es una
cualidad en s misma de los estmulos. En una condicin pueden actuar como
reforzantes positivos y en otras como estmulos de castigo.

Uno de los factores ms importantes en la determinacin de un estmulo como reforzante

o como castigo es el modo en que es expuesto al organismo respondente.
Programas de reforzamiento: instruccin ordenada para la iniciacin y terminacin de la
presentacin de un estmulo, ya sea discriminativo o reforzante, en relacin con las
respuestas y de acuerdo con una pauta temporal.

En la mayora de los estudios con procedimientos de condicionamiento operante, la

variable dependiente principal es la frecuencia de respuesta. En funcin del nmero de
respuestas y del tiempo en que pueden ser emitidas, es posible elaborar diferentes tipos
de programas de reforzamiento:

- Programa de razn: se establece que el animal ejecute un n determinado de

respuestas.
- Programa de intervalo: se establece que el animal debe esperar a que transcurra un
cierto intervalo de tiempo antes de que pueda responder

El n de respuestas (razn) como el intervalo de tiempo puede ser fijo o variable.

Combinando ambos programas pueden hacerse programas de reforzamiento mltiple,

17
 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

que suelen tener dos componentes (ej., razn fija-intervalo fijo; razn variable-intervalo
fijoetc.).

La experimentacin con programas de reforzamiento ha permitido establecer de forma

reproducible aspectos de las acciones de las drogas sobre el comportamiento. Este tipo de
experiencias ha proporcionado un mayor conocimiento de cmo las drogas afectan al
comportamiento y, aunque las situaciones de laboratorio son una simulacin reducida de
lo que ocurre en ambientes naturales, muchas de las conclusiones obtenidas con estas
metodologa pueden explicar lo que ocurre en condiciones reales.

APORTACION DEL ANALISIS EXPERIMENTAL DE LA CONDUCTA AL ESTUDIO DE LA

DROGADICCION

El enfoque farmacolgico tradicional ha resaltado la funcin preponderante de la

tolerancia y la necesidad de aliviar la sintomatologa del sndrome de abstinencia como
los factores esenciales en el mantenimiento de la drogadiccin. La adquisicin de
tolerancia obligara a incrementar la dosis de droga que acentuara el sndrome de
retirada. No todas las drogas producen sndrome de retirada y que, a veces, incluso las
drogas que producen sndrome de abstinencia se toman de forma tan poco continuada y
en dosis tan pequeas, que hace improbable la aparicin de este sndrome. En el caso de
algunas drogas como el alcohol, los sujetos que se la autoadministran (ya sean animales
o humanos) caen en perodos voluntarios de abstinencia, aunque tengan la droga
disponible todo el tiempo. A menudo se ha explicado la drogodependencia en trminos
de disfunciones psicolgicas y/o de la personalidad, asumiendo que hay una cierta
personalidad prodrogadicta, aunque an no ha sido identificada como tal.

La aportacin fundamental de la psicologa experimental al estudio de la drogadiccin ha

sido la demostracin de que las drogas funcionan como reforzadores positivos. Los
animales se autoadministran la mayora de las drogas que producen dependencia en los
humanos (psicoestimulantes, opiceos, barbitricos, benzodiacepinas, alcohol, nicotina y
los disolventes voltiles). Otras drogas psicoactivas que no crean dependencia en
humanos, no son autoadministradas por los animales (supresores del apetito, los
antidepresivos y los antagonistas de los narcticos). Excepcin: los alucingenos y
cannabinoides naturales que no son autoadministrados espontneamente por los
animales (si hay una autoadministracin previa de otra droga, los cannabinoides s son
autoadministrados tras la sustitucin de la droga inicial y algunos cannabinoides sintticos
tambin son autoadministrados).

Los efectos reforzantes de las drogas se manifiestan en los animales de laboratorio sin
necesidad de producir ninguna disfuncin "emocional" a travs de modificaciones
genticas o ambientales. Los animales se autoadministran drogas libremente sin que
tampoco sea preciso ninguna induccin experimental de tipo "psicopatolgico", tales
como creacin de condiciones ambientales adversas o estresantes. No es necesaria una
historia previa de tolerancia o de sndrome de abstinencia para la autoadministracin de
drogas en animales.

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 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

En contraste con la idea de que la drogadiccin estaba determinada por los fenmenos de
tolerancia y sndrome de abstinencia, el enfoque actual resalta la importancia de la
conducta de bsqueda y posterior autoadministracin de drogas como el factor comn a
todo tipo de drogodependencia. Actualmente se estudian los efectos agudos y crnicos
de las drogas sobre los posibles circuitos neurales del refuerzo y de las conductas
aprendidas. Hoy se admite que el efecto de las drogas de abuso se ejerce principalmente
a travs de la activacin de los sustratos neurales de los reforzadores naturales, que son
tambin los correlatos neurales de muchas conductas aprendidas.

Tres de los modelos ms empleados actualmente para el estudio de la neurobiologa de la

drogodependencia:

La autoestimulacin elctrica intracraneal:

Metodologa establecida por Olds y Milner.

Los animales reciben pequeas descargas elctricas en el cerebro a travs de electrodos

implantados en zonas cerebrales determinadas tras la ejecucin de una tarea
(normalmente, apretar una palanca). Los sujetos se autoestimulan con apreciables
diferencias entre regiones cerebrales. Las ms altas frecuencias de autoestimulacin
elctrica intracraneal en animales se producen en regiones que comprenden el haz
medial del cerebro anterior y, dentro de las regiones atravesadas por este haz, el
hipotlamo lateral es una de las zonas donde se produce ms autoestimulacin.

Diferentes procedimientos:

El primero, se basa en medir fundamentalmente la frecuencia de presiones de

palanca. La presin de la palanca se traduce en la dispensacin de una corriente
elctrica. A medida que aumenta la intensidad de la corriente, aumenta el nmero
de presiones de palanca hasta alcanzar un cierto nivel asinttico. A partir de este
nivel, intensidades ms altas producen una disminucin de la frecuencia de
respuestas, dando una curva en forma de U invertida para la frecuencia de
respuestas en funcin de la intensidad de la corriente. Para probar los efectos
reforzantes de las drogas con este mtodo, se entrena a los animales a
autoestimularse a una intensidad menor de la mxima y si la frecuencia de
respuestas se incrementa cuando se administra la droga, se considera que esa
sustancia tienen efectos reforzantes positivos. Si la frecuencia de respuestas
disminuye, se considera que la droga no tiene efectos reforzantes y son ms bien
aversivos. Este mtodo tiene la limitacin de que no permite deslindar bien los
efectos de la droga sobre el reforzamiento en s, de los efectos de la droga sobre la
frecuencia de respuestas en s misma. Por ello, se han desarrollado
procedimientos que miden el valor reforzante de las drogas por la intensidad del
umbral de estimulacin.
Algunos de estos mtodos emplean dos palancas. La presin de una de ellas hace
que animal reciba corriente elctrica en su cerebro con una intensidad
decreciente en funcin del tiempo. La presin de la otra palanca reajusta la
intensidad a su mximo nivel. Cuando el animal conoce cul es el efecto de

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 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

presionar una u otra palanca, el umbral viene dado por el mnimo de intensidad
de corriente que hace que el animal presione la palanca que reajusta la intensidad
de corriente al mximo.
Los sujetos son entrenados a presionar la palanca para recibir autoestimulacin a
intensidades de corrientes variables. Cuando el animal no presiona a una cierta
intensidad, se define el umbral de reforzamiento a esa intensidad. Se considera
que la droga es reforzante si baja el umbral de reforzamiento. Se supone que la
droga ha activado circuitos cerebrales de refuerzo, lo cual hace que la intensidad
necesaria para que la autoestimulacin sea reforzante para el animal sea menor.

La mayora de las drogas de abuso bajan el umbral mnimo de autoestimulacin en

animales.
Hay autores que cuestionan la validez de las medidas de la autoestimulacin elctrica
intracraneal como indicadoras de reforzamiento debido a que:

a) hay muchas regiones en el cerebro que sustentan autoestimulacin elctrica

intracraneal que no tienen relacin aparente con el haz medial del cerebro
anterior.
b) la autoestimulacin produce una activacin general del cerebro que puede ser un
proceso distinto del reforzamiento en s.

No obstante, este procedimiento sigue siendo empleado en investigacin bsica.

La autoadministracin intravenosa de drogas:

James Weeks estableci la metodologa de la autoadministracin intravenosa de drogas.

Su aportacin permiti el establecimiento de procedimientos de condicionamiento
operante que demostraban que las drogas actuaban como reforzadores positivos.
Implant catteres de forma permanente en la vena yugular de ratas de laboratorio y las
conect en una caja de condicionamiento operante a una bomba para dispensar
inyecciones de forma automtica. Cuando los animales operaban algn dispositivo dentro
de la caja (p.e. apretaban una palanca), reciban una inyeccin de morfina a travs del
catter. El nmero de presiones de palanca aument y los sujetos se autoinyectaban
cantidades apreciables de morfina. Esta tcnica super los problemas debidos al sabor de
las sustancias farmacolgicas y al retraso en la contingencia del refuerzo de la
autoadministracin oral, y permiti el empleo de respuestas operantes claramente
definidas y de programas de reforzamiento.

La ruta intravenosa de autoadministracin es la que ms se ha empleado y se emplea

actualmente, aunque se han desarrollado otras variantes con propsitos muy especficos,
como autoadministracin intragstrica, subcutnea y por inhalacin. Hay otras dos
modalidades:

Autoadministracin oral: ingesta de drogas a travs de un dispositivo que libera

pequeos volmenes de la sustancia en cuestin, cuando el animal realiza la
conducta requerida. Se ha empleado para estudiar los efectos del alcohol,
barbitricos y benzodiacepinas.

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 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

Autoadministracin intracraneal: los animales son capaces de autoadministrarse

pequeas dosis de drogas directamente en reas cerebrales especficas. Tiene
grandes problemas tcnicos que no son fciles de superar en la actualidad.

La variable ms importante que regula la frecuencia de autoadministracin es la dosis.

Llegados a cierta dosis mnima, valores pequeos de esa dosis producirn altas
frecuencias de autoadministracin. Despus de cada autoinyeccin hay una pausa post-
refuerzo que est relacionada directamente con la dosis. Cuando la unidad de dosis
aumenta, el intervalo entre inyecciones tambin aumenta, con el resultado final de que el
nmero de infusiones a lo largo de la sesin disminuye. Si la sesin dura solamente unas
horas al da los animales se autoadministran varias inyecciones en los primeros minutos y
despus espacian el resto de las inyecciones. En el caso de algunas drogas como la
cocana, el intervalo entre inyecciones es regular, en el caso de otras como la morfina el
patrn de intervalo es ms irregular. La regularidad est controlada por el aclaramiento
en sangre (las drogas de accin corta producirn respuestas ms regulares) y por la
capacidad del animal para discriminar los efectos internos de la droga.
Los sujetos muestran una alta frecuencia de autoadministracin en los primeros das del
procedimiento (fase de adquisicin) y progresivamente alcanzan una frecuencia ms
estable. Los animales tienen que aprender no slo a realizar una conducta operante para
obtener la infusin de droga, sino tambin a que frecuencias de autoadministracin muy
altas producen efectos aversivos (txicos). Puede que el animal se ajuste a una frecuencia
de autoadministracin que sea un balance entre los efectos reforzantes y aversivos de la
droga. Ej., cuando el animal tiene una frecuencia de autoinyecciones estable a una
concentracin dada, si se aumenta esa concentracin al doble, el sujeto reduce la
frecuencia de autoadministracin aproximadamente a la mitad. Si se reduce la
concentracin a la mitad, el animal aumenta su nmero de inyecciones aproximadamente
al doble, de modo que mantiene siempre un nivel similar de concentracin de droga en su
organismo.

El condicionamiento preferencial al sitio:

En la versin ms simple de este procedimiento, los animales experimentan dos o ms

entornos neutrales emparejados espacial y temporalmente con diferentes estmulos
incondicionados (p.e. una droga y suero salino). Posteriormente, los sujetos son
expuestos a ambos entornos y el tiempo que permanecen en uno u otro ambiente es
indicativo del valor reforzante o aversivo de los estmulos incondicionados. Los animales
pasan ms tiempo en entornos asociados con efectos reforzantes de las drogas y menos
tiempo en ambientes asociados con efectos aversivos. Cuando esto ocurre, se considera
que los estmulos ambientales previamente neutrales han adquirido propiedades como
reforzantes positivos. Posiblemente, esos estmulos ambientales previamente neutrales
han adquirido propiedades como reforzadores positivos secundarios por su asociacin
con los efectos reforzantes positivos de la droga.

El procedimiento habitual de este tipo de estudios dura 8 das. El da 1 se establece la

lnea base, permitiendo que los sujetos se muevan libremente de uno a otro entorno. En
los das 2, 4 y 6 los animales se les inyecta la droga y se exponen a uno solo de los
entornos. Se hace lo mismo con suero salino los das 3, 5 y 7, exponiendo a los sujetos a

21
 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

slo uno del (o de los) otro/s entorno/s. El octavo da se deja que los sujetos se muevan
libremente de uno a otro ambiente y elijan el que crean oportuno de acuerdo con los
efectos percibidos de la droga.

Olds y Milner observaron que cuando estimulaban a ratas de laboratorio con electrodos
implantados en el hipotlamo lateral en un rincn de la situacin experimental, los
animales pasaban posteriormente ms tiempo en ese rincn que en otras partes del
entorno. Cuando se repeta la estimulacin cambiando la asociacin espacial, los sujetos
volvan a mostrar preferencia por el entorno donde haban sido estimulados
elctricamente.

Los animales son capaces de asociar seales del entorno con estmulos reforzantes
positivos o con estmulos aversivos y que, en base a esta asociacin, pueden exhibir
preferencia o aversin. Los numerosos experimentos realizados con este procedimiento
han ido haciendo ver que en el condicionamiento preferencial al sitio no hay simplemente
una medida de las propiedades reforzantes de las drogas, si no que ms bien existe una
interaccin compleja entre procesos condicionados e incondicionados que requieren un
control muy preciso de los estmulos implicados en esta prueba. Las variables ms crticas
en el condicionamiento preferencial al sitio son:

1) El grado de novedad de la situacin experimental:

Cuando se administran psicoestimulantes, la preferencia por un lugar que muestran los

animales no es slo consecuencia de las propiedades reforzantes positivas de esas drogas,
sino tambin de las propiedades psicomotoras de las mismas que producen un mayor
nivel de exploracin, aumentando as el grado de familiaridad con la situacin
experimental durante el entrenamiento (das 2, 4, 6). En el da de la prueba sin droga (da
8), el grado de familiaridad influir en la eleccin de los animales, de modo que tendern
a estar ms tiempo en el entorno ms familiar (menos novedoso) y a evitar el menos
familiar (ms novedoso).

Las curvas de dosis-respuestas de la actividad locomotora producida por anfetamina,

cocana, apomorfina o metilfenidato son similares a las obtenidas con estas mismas
drogas en el condicionamiento preferencial al sitio. En general, las drogas que producen
preferencia por un sitio son activadores psicomotores mientras que las que producen
aversin son depresores psicomotores.

2) Las propiedades mnmicas de las drogas:

Las sustancias que tienen capacidad de aumentar la formacin de memoria incrementan

la preferencia por un lugar medida con el procedimiento del condicionamiento
preferencial al sitio. White y Carr estudiaron los efectos de la sacarosa y de la sacarina en
el condicionamiento preferencial al sitio. La sacarosa tiene propiedades reforzantes
positivas y mnmicas y la sacarina solamente tiene propiedades reforzantes positivas.
Cuando se ofrece a ratas de laboratorio ambas sustancias, los animales ingieren
cantidades similares de las dos soluciones, lo cual sugiere que tienen un valor reforzante
parecido. Sin embargo, los sujetos desarrollaban preferencia condicionada si se

22
 PSICOBIOLOGA DE LA DROGADICCIN

emparejaba un entorno con sacarosa, pero no cuando la asociacin se haca con sacarina.
Demostraron que la ausencia de condicionamiento preferencial en el caso de la sacarina
era debido a su falta de propiedades para favorecer la memoria. Cuando a los animales
sometidos a este procedimiento se les dio de forma no contingente dos sustancias que
aumentan la memoria, glucosa o anfetamina, s fueron capaces de asociar los efectos
reforzantes de la sacarina con un entorno determinado.

La manifestacin o no de una preferencia por un lugar puede ser el reflejo de mltiples

procesos que no estn relacionados directamente con el reforzamiento. Es posible que la
incapacidad de otras sustancias para producir condicionamiento preferencial al sitio sea
debido a una falta de propiedades mnmicas ms que de propiedades reforzantes.

3) Aprendizaje dependiente del estado:

Otra dificultad interpretativa proviene de que en este procedimiento los animales son
entrenados a experimentar la asociacin de estmulos de un entorno en un estado del
organismo que est bajo los efectos de una droga, mientras que es probado en un estado
libre de droga. Se ha argumentado que la incapacidad para manifestar una preferencia
por un sitio puede ser el resultado de un fenmeno de aprendizaje de estado, puesto que
el entrenamiento y la prueba en el condicionamiento preferencial al sitio se realizan bajo
diferentes estados del organismo. Para obviar este problema se necesita probar la
preferencia de los animales en las condiciones de "droga", o emplear dos grupos de
animales.
En general, hay pocos falsos positivos y pocos falsos negativos en el condicionamiento
preferencial al sitio pero, de entre ellos:

Pentobarbital: es un falso positivo porque produce aversin condicionada en este

test, mientras que ha demostrado tener propiedades reforzantes positivas o tener
efectos neutrales en otros paradigmas conductuales.
Fenciclidina y etanol: son falsos negativos porque estas drogas son reforzantes
positivas en varios procedimientos conductuales del refuerzo y se ha encontrado
de forma repetida que no muestran preferencia en esta prueba.

Est bastante documentado en la literatura que el sistema mesocortico lmbico

dopaminrgico es de capital importancia en la mediacin de las propiedades reforzantes
de la cocana evaluadas por su autoadministracin en animales y en humanos. Sin
embargo, el bloqueo o la destruccin de este sistema dopaminrgico no cambia
significativamente la preferencia condicionada producida por la cocana.

Respecto de la fiabilidad, hay tambin divergencias importantes en los hallazgos de unos y

otros laboratorios. Ej., la naloxona produce efectos aversivos condicionados en este test
en unos trabajos, pero no en otros; el haloperidol altera la preferencia el lugar de
opiceos en un estudio, pero no tiene efecto en otro.

Para una adecuada interpretacin de los datos, deben ser controladas las variables crticas
que apuntamos anteriormente y, en concreto:

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a) Los animales deben de ser sometidos al entrenamiento y a la prueba de forma

que sea controlado el aprendizaje dependiente del estado.
b) Es necesario el control de los efectos mnmicos, administrando sustancias que
aumentan la memoria de forma no contingente cuando no se detecte preferencia
espacial.
c) Debe habituarse lo suficientemente a los animales para que no se produzcan
efectos de familiaridad y novedad en los entornos asociados con los estmulos
incondicionados.
d) Se deben estudiar las propiedades motoras de las drogas probadas para poder
controlar posibles efectos que aumenten o disminuyan el nivel de exploracin del
entorno.

Hasta ahora este tipo de controles no se ha realizado en su totalidad. Los resultados

obtenidos con esta metodologa como medidas de las propiedades reforzantes positivas
de las drogas deben tomarse con cautela. Actualmente, hay consenso en que este modelo
debe utilizarse fundamentalmente como un complemento de otros paradigmas
aceptados para el estudio del reforzamiento, como la estimulacin elctrica intracraneal o
la autoadministracin de drogas.

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