Terapia cu inhibitori ai factorului de necroz tumoral

Factorul de necroz tumoral (TNF) are multiple efecte proinflamatoare i joac un rol-cheie
n artrita reumatoid (AR)
Inhibiia TNF cu anticorpi monoclonali sau receptor solubil TNFR2 duce la ameliorarea
rapid i semnificativ n activitatea AR. Efectul clinic se observ n cteva sptmni a
terapiei de iniiere, cu criteriile ACR20 prezente la 50% - 70% pacieni. n cadrul acestor
terapii se observ mbuntirea calitii vieii, statutului functional i progresiei structurale
Terapia anti-TNF pare mai efectiv n combinaie cu metotrexatul dect ca monoterapie
Terapia anti-TNF este, la fel, un avantaj pentru cei cu artrit juvenil, artrit psoriazic,
psoriasis i spondilita anchilozant
Efectele adverse grave sunt rare, dar includ infecii grave, tuberculoz, sindroame
demielinizante, risc crescut de maladii maligne i lupus indus medicamentos.

INTRODUCERE

Agenii biologici, inta crora este factorul de necroz tumoral (TNF), au modificat semnificativ
paradigma tratamentului numeroaselor boli inflamatorii i au validat inechivoc TNF ca o int
molecular pentru terapie. Succesul clinic i impactul inhibitorilor TNF (anticorpi monoclonali,
fragmente Fab de anticorpi sau receptorul solubil TNFp75) au ntreinut dezvoltarea altor
modulatori i molecule biologice a citokinelor proinflamatorii. Inhibiia TNF este, n general,
bine tolerat i e capabil de ameliorarea unei varieti de dereglri inflamatorii, desi gama
fenotipic corespunztoare acestor boli pare s se divid n dou maniere de abordare
biologic diferit a inhibiiei TNF disponibile actual, astfel c dozele de etanercept effective n
artrita reumatoid i alte forme de artrit inflamatorie nu sunt efective n afeciuni
granulomatoase, aa ca maladia inflamatorie intestinal (boala Crohn, colita ulceroas).

Dei TNF joac un important rol reglator n aprarea organismului gazd, producia amplificat
i neregulat a acestei citokine mediaz rspunsul inflamator, care condiioneaz maladii ca
artrita reumatoid (AR), spondilita anchilozant (SA), boala Crohn, artrita psoriazic (APs),
psoriazis i alte maladii inflamatorii. Numeroase studii au documentat excesul de producere a
TNF local i sistemic i o cretere reciproc a receptorilor TNF (TNFRs) n aceste boli. Produsele
secundare a evenimentelor proinflamatoare, mediate de TNF, la fel, sunt evidente. Niveluri
excesive de alte citokine proinflamatoare, creterea producerii oxidului nitric, colagenaza,
prostaglandine, creterea expresiei moleculelor de adeziune i evidenierea sinovitei erozive
spontane pot fi identificate att n bolile inflamatorii umane, ct i la oareci transgenici cu
supraexpresia genei TNF. Verificarea definitiv a unui rol primar pentru TNF n aceste boli a
venit de la studiile clinice prin care s-a demonstrat ameliorarea impresionant a bolii la
utilizarea inhibitori TNF.

Inhibiia TNF n AR, APs i SA scad considerabil activitatea bolii, cresc calitatea vieii i
micoreaz progresia radiografic a leziunilor articulaiilor periferice. Cinci ageni biologici, care
inhib TNF au fost aprobai pentru utilizare n AR: etanercept, un dimer solubil TNFR2

Mecanismul de aciune

TNF i TNFR sunt membri ai unei familii de molecule (inclusiv Fas ligand/Fas, CD40 ligand/CD40)
care posed funcii reglatorii cruciale, incluznd activarea celular i apoptoza. TNF este o int
terapeutic atractiv, datorit expresiei sale abundente n articulaia afectat n AR i
abundena efectelor proinflamatoare, care includ reglarea altor mediatori proinflamatori.
TNF- este sintetizat intracelular sub forma de precursor transmembranar de 26 kDa, care este
clivat de o metaloproteinaz specific, enzima de conversie a TNF-, fiind produs forma
solubil, activ biologic, TNF. TNF- i ,strns nrudit cu el - TNF- (cunoscut i ca limfotoxina-)
se leag n aceeai msur de TNFR1(p55, CD120a) i TNFR2 (p75, CD120b), receptori prezeni
pe diferite tipuri de celule. TNFR are un domeniu extracelular care poate fi clivat i eliberat sub
form de TNFR solubil i funcioneaz ca un inhibitor natural.

Receptorii TNFR se deosebesc de proprietile lor de ligand i de semnalizare. Aceste diferene

reflect deosebirile n funciile lor primare. Prezena ambilor receptori pe aproape toate tipurile
de celule (excepie eritrocitele), accentueaz gama larg de efecte biologice a TNF.

n timp ce TNFR1 este, constitutiv, expresat pe toate tipurile de celule, TNFR2 este indus i
expresat n cantiti mari pe celulele hematopoietice i endoteliale. Dei legarea TNF de
receptorul su iniiaz o cascad de evenimente biologice complexe, TNF-, att cel legat de
celule, ct i cel circulant poate s se lege, n acelai timp, de receptorii TNFR, servind drept
antagonist natural TNF. Domeniul extracelular al receptorilor TNFR celulari poate fi clivat (n
special ntr-un mediu inflamator) i circul n form solubil, negndu-se cu TNF i fiind
excretai, n final, de rinichi. Legarea TNFR1 i TNFR2 de TNF- pare a fi similar, principala
diferen fiind n cinetica disociat. Astfel, chiar dac legarea de TNFR1 este static i aproape
ireversibil (datorit disocierii lente), legarea de TNFR2 este mult mai dinamic, datorit
disocierii mai rapide. Se pare c activitatea fiziologic a TNF solubil este pe larg mediat prin
receptorul TNFR1, pe cnd TNFR2 este implicat n trecerea ligandului. Legarea TNF- de
receptorul su poate iniia multiple ci de semnalizare, inclusiv activarea factorilor de
transcripie (factorul nuclear k), proteinkinazelor (c-Jun-N-terminalkinaza[JNK], p38 MAP
kinaza) i proteaze (caspaze), care au un impact marcat asupra raspunsului imun i inflamator.

TNF- mediaz inflamaia prin promovarea activrii celulare i migrarea leucocitelor n focarul
de inflamaie. Proprietile biologice afectate de TNF sunt enumerate n tabelul 63.2. TNF-
este sintetizat primar de ctre monocite i macrofage, dar poate, de asemenea, s fie sintetizat
de alte tipuri de celule (limfocite B, limfocite T, mastocite, fibroblati). TNF- contribuie n
continuare la patogeneza AR prin inducia citokinelor proinflamatoare, aa ca IL-1 i IL-6,
sporete migrarea leucocitelor prin creterea permeabilitii endoteliului i expresiei
moleculelor de adeziune de ctre celulele endoteliale i leucocite, activeaz neutrofilele i
eozinofilele, induce sinteza reactanilor de faz acut i induce producerea enzimelor care
dezintegreaz esuturile (matrix-metaloproteinaze) de ctre sinoviocite i/sau condrocite.

Dei toi inhibitorii biologici ai TNF au n comun multe efecte biologice, clinice i adverse, exist
diferene ntre ei, n spatele farmacocineticii lor. Anticorpii monoclonali infliximab,
adalimumab, golimumab i certolizumab au specificitate pentru TNF-; etanerceptul se leag i
de TNF- i de limfotoxina-. Infliximabul, adalimumabul i golimumabul sunt anticorpi IgG1, iar
etanercept conine o poriune de IgG1; certolizumabul este un Fab fragment pegilat, cruia i
lipsete fragmentul Fc. Pe lng proprietatea comun de a inhiba TNF, toi cinci ageni se leag
de TNF cu afinitate foarte mare, i toi trei anticorpii monoclonali, virtual, se aseamn dup
abilitatea de a neutraliza TNF solubil i transmembranar. Inducerea lizei celulare ntr-o linie de
celule care expreseaz n exces TNF- a fost demonstrat n studii in-vitro a infliximabului i
adalimumabului.