CURSUL NR.

4
BOLILE TESUTULUI CONJUCTIV (II)
SINONIME :
BOLILE TESUTULUI CONJUCTIV
BOLILE DE COLAGEN
CONECTIVITELE ( diffuse connective tissue diseases)
1.LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC : LES (systemic lupus erythematosus : SLE )
2. SCLERODERMIA ( scleroderma : Scl)
3. POLIMIOZITA (PM)
4. DERMATOMIOZITA (DM)
5. ARTRITA REUMATOIDA (RA)
6. SINDROMUL Sjgren:
6.1 primar
6.2. secundar : de obicei asociat cu fiecare din cele cinci boli de colagen
OVERLAP SINDROM :
boala de colagen (conectivita) cu simptomatologie intricata (PR, SS, LES)
prezent la 25% din pacienti

SCLERODERMIA
1. sinonime, definitie
Sinonime : scleroza sistemica (SS)
Definitie : boala generalizata a tesutului conjuctiv caracterizata clinic prin :
Ingrosarea si fibroza pielii (SCLERODERMA: scleros = dur, derma = piele)
Afectarea organelor interne : inima, plaman, rinichi, tract gastro-intestinal

2. clasificare
SCLERODERMA: scleros = dur, derma = piele
Sclerodermia localizata : nu este asociata de regula cu afectarea altor organe
Morpheea
Lineara
In lovitura de sabie
Scleroza sistemica (SSc) : asociata aproape intotdeauna cu afectarea altor organe
Localizata : boala cutanata limitata (distal de coate si /sau genunchi)
Difuza : boala cutanata difuza (poate fi afectata si pielea trunchiului)
Fata poate fi afectata in ambele tipuri de boala
3. epidemiologie
Incidenta : 18 20 pacienti /milion/an
Prevalenta : 100.000 cazuri in USA
Varsta debutului : 30-50 ani, dar poate debuta la orice varsta
F/B : 3-4/1
4. etiologie
Etiologie : necunoscuta
Factorii de risc :
Genetici
Factorii de mediu
Factorii de risc :
Genetici :
RR al rudelor de gradul I crescut pentru SS (RR =13) sau alte boli autoimune (LES,PR)
Asociere slaba cu genele HLA
Factorii de mediu :
Infectiosi : CMV
Noninfectiosi : produse petroliere (toluen, tricloretilen), clorura de polivinil , L-triptofan, silicon,
medicamente ( bleomicina, pentazocina, cocaina, unele anorexigene

1
 5. patogenie
Patogenie : trei procese patogenice esentiale
(1) activarea SI prin inflamatie (prezenta in fazele precoce ale bolii) si autoimunitate
(2) vasculopatia obliterativa a vaselor mici
(3) fibroza (acumulare patologica de colagen) progresiva a pielii si a altor organe
(1) activarea SI prin inflamatie (prezenta in fazele precoce ale bolii) si autoimunitate
Susceptibilitate genetica : asocierea cu alte boli autoimune la acelasi individ (sindrom overlap) sau la
rudele sale
Prezenta autoanticorpilor : anti-topoizomeraza (proteina implicata in mitoza), anti- proteine centromerice,
ANA (>95%)
Autoimunitatea altereaza functia celulei endoteliale si reactivitatea vasculara
Factorii trigger necunoscuti
Factori trigger posibili : factori serici citotoxici (radicalii de oxigen?), enzime proteolitice (?),
autoanticorpi anti celula endoteliala (?),virusuri vasculotrope (?), citokinele inflamatorii (?), factorii de
mediu (?)
SCLERODERMIA
5. patogenie (4)
Limfocitele T: infiltrate limfocitare perivasculare in fazele precoce ale bolii (CD4 in piele, CD8 in
plaman)
Prezenta infiltratelor cu celule T cu profil secretor de tip TH2 si actiune profibrotica: IL4, IL5 ,
IL13, IL6
Activarea monocitelo/macrofagelor cu secretia de citokine proinflamatorii (IL1,TNFalfa) si profibrotice (
IL6, TGF-beta)
Limfocitele B :
Productie de autoanticorpi, IL6
Afectarea /lezarea endoteliului vascular la o gazda predispusa este momentul initial in patogeneza
SS
(2) vasculopatia obliterativa
Cresterea reactivitatii vasculare prin injuria endoteliului vascular cu dereglarea productiei de
substante vasodilatatoare (prostaciclina, oxidul nitric) si vasoconstrictoare (endotelina-1)
Agregare plachetara : tromboze intravasculare , eliberare de substante vasoconstrictoare
(tromboxan)
Remodelare vasculara : proliferarea intimei si a mediei, fibroza adventicei
Ingustarea lumenului vascular :
Vasoconstrictie, ischemie de reperfuzie
Remodelare vasculara : proliferarea intimei, fibroza adventicei
Tromboze intravasculare
Obliterare vasculara si hipoxie tisulara
Endotelina -1 eliberata de celulele endoteliale activate :
cel mai puternic vasoconstrictor
promoveaza adeziunea leucocitelor si proliferarea celulelor musculaturii netede vasculare
activarea fibroblastilor
(3) fibroza progresiva viscerala si vasculara in multiple organe
Fibroza : rezultatul final al inflamatiei cronice, autoimunitatii, afectarii vasculare si a hipoxiei.
Este caracterizata prin :
Inlocuirea tesutului normal cu tesut conjuctiv dens
Activarea si proliferarea unui fenotip anormal de fibroblasti (fenotip sclerodermic),
caracterizat prin cresterea persistenta a sintezei de colagen si a matricei extracelulare, secretia de
citokine profibrotice si rezistenta la semnale inhibitorii (ex. ITF gama)

6. Morfopatologie
Leziunile morfopatologice caracteristice sunt :
Vasculopatie obliterativa a arterelor mici si a arteriolelor caracterizata prin proliferarea intimei si
ingustarea lumenului: inima, plamanul, rinichii, tractul intestinal

2
 Fibroza interstitiala a organelor tinta : piele, plaman, tract gastrointestinal, inima, teaca tendoanelor,
tesutul perifascicular al muschilor scheletici, unele organe endocrine (tiroida) care are drept consecinta
Inlocuirea parenchimului cu un tesut conjuctiv omogen, distrugerea arhitecturii,
disfunctiionalitate, insuficienta de organ
Leziunile morfopatologice sunt prezente in:
Piele
Tractul GI : gura, esofag, stomac, intestin
Plaman
Rinichi
Inima
Alte organe :sinoviala, tecile tendoanelor, muschi, glanda tiroida, glandele salivare
7. manifestari clinice
Manifestari ale vasculopatiei vaselor mici :
Sindromul Raynau
Telangiectasia
Hipertensiunea arteriala pulmonara
Criza renala sclerodermica
Manifestari ale procesului de fibroza :
Ingrosarea pielii
Boala pulmonara parenchimatoasa
Dismotilitatea tractului gastrointestinal
Manifestari clinice la debut :
Sindromul Raynaud (mai ales in formele cutanate limitate)
Prurit si dureri ale tegumentelor
Tumefierea difuza a mainilor, ingrosarea tegumentelor sau artrita in formele de boala cu afectare difuza
Ocazional , afectarea viscerala : simptome esofagiene (disfagie, pirozis) sau pulmonare (dispnee)
Manifestari clinice :
Sindromul Raynaud secundar SS :
Vasculopatie obliterativa a vaselor mici ale membrelor + vasospasm indus de frig
Principala forma de debut in SS localizata (poate precede celelalte simptome/semne cu luni sau
ani)
Evolutie fazica : paloare (vasospasm), cianoza (staza venoasa), roseata (hiperemia si revenirea
fluxului sanguin)
Leziuni ireversibile : ulcere digitale, suprafetele de extensie a IPP, MCP, stiloida ulnara, cot
(ischemie + microtrumatism), gangrena (nu sunt prezente in sindromul Raynaud primar)
Poate precede alte manifestari clinice cu luni sau ani
Manifestari clinice : modificari ale pielii ( ingrosarea tegumentelor)
Pruritul si durerea tegumentelor pot fi primele manifestari cutanate
edeme cu sau fara godeu ale degetelor, mainilor, antebratelor, fetei, gambe, picioare (faza edematoasa)
piele ingrosata si dura la degete, maini, fata +/- antebrate, brate, piept, membre inferioare, abdomen (faza
indurativa)
telangiectazii (dilatatia vaselor din derm)
calcinoza (calcificari cutanate sau subcutanate din hidroxiapatita)
cicatrici ale pulpei degetelor, ulceratii, gangrene, mumificare, amputare
Manifestari clinice : tractul gastrointestinal (prin dismotilitate determinata de atrofia si fibroza musculaturii netede
sau vasculopatie/GAVE : gastric antral vascular ectasia)
Gura : ingrosarea tegumentului perioral, reducerea aperturii orale, carii dentare xerostomia
Esofag : reflux, stricturi, metaplazia Barrett
Stomac : gastropareza (satietate precoce), gastrita, ectazii vasculare antrale
Intestinul subtire : hipomotilitate (borborigme, flatulenta), staza, suprapopulare bacteriana (diaree,
malabsorbtie), pseudo-obstructie, pneumomatoza
Colonul : hipomotilitate, pseudo-obstructie, pseudo-diverticuli
Anus si rect : incompetenta sfincteriana
Ficat : ciroza biliara primitiva

3
 Manifestari clinice pulmonare :
Fibroza pulmonara : dispnee, tuse seaca, modificari Rx, disfunctie ventilatorie restrictiva, HRCT(85% din
pacientii cu SS), DLCO, lavajul bronhoalveolar
Hipertensiunea pulmonara:DLCO (scadere izolata), ECO, cateterismul cordului drept
Prin afectare:
pulmonara : fibroza, vasculopatie sclerodermica
cardiaca : disfunctie diastolica, boala valvulara, ICC
Manifestarile musculoscheletale :
Sinovite non-erooziva
Tenosinovite
Contractura articulara prin ingrosarea tegumentului
Miopatie: slabiciune musculara proximala discreta, CK normal, fara raspuns la GS
Miozita :
Osteoliza si rezorbtia osului prin ischemie cronica
Sindrom de canal carpian in faza edematoasa a bolii
Manifestari cardiace :
Boala cardiaca simptomatica este relativ rara
Cauzata de zone de fibroza segmentare ale miocardului sau zone de necroza prin ischemie de reperfuzie
Manifestari : tulburari de ritm sau de conducere, insuficienta cardiaca, pericardita
Manifestari renale : criza renala sclerodermica
HTA severa, AVC, ICC
Retentie azotata, proteinurie, hematurie microscopica
Anemie, trombocitopenie (angiopatie microscopica)
Complicatie a SSc difuza dupa corticoterapie (doze mari), CsA
Raspuns bun la IEC
Principala cauza de deces in SSc

8. manifestari biologice
Anti Topoisomerase-I : SSc difuza, fibroza pulmonara, afectarea cardiaca, criza renala sclerodermica
Anti proteine ale centromerului : SS localizata, ischemia degetelor, calcinoza, HTP izolata
U3-RNP : dcSSc, PAH, ILD, scleroderma renal crisis, myositis
Th/T0 : lcSSc, ILD, PAH
PM/Scl : lcSSc, Calcinosis, myositis
U1-RNP : MCTD, PAH
RNA polymerase III : dcSSc Extensive skin, scleroderm
FAN :
SCLERODERMIA

9. diagnostic
Criterii de clasificare ale ACR (American College of Rheumatology) /1980
Criteriu major :
Piele ingrosata proximal de articulatiile MPF
Criterii minore :
Sclerodactilia
Modificari ischemice permanente ale degetelor (loss of fi nger pad substance, digital pitting scars,
or digital ulcers),
Fibroza pulmonara bibazala
Specificitate 98% si sensibilitatea 97%.
SSc sine scleroderma

10. forme particulare de SSc

Scleroderma sine sclerosis (fara ingrosarea pielii) este rar intalnita si caracterizata prin :
Fenomen Raynaud
Simptome GI

4
 Autoanticorpi
Telangiectazie
Risc crescut de hipertensiune pulmonara in perioadele tardive ale bolii

10. particularitati ale SSc difuze

Afectare cutanata difuza : afectare simetrica distala a membrelor (degetele, mainile, antebratele ) , a fetei si /sau
gatului asociata cu afectarea proximala a membrelor (trunchi, brate, coapse )
Debut rapid al bolii care coincide sau este urmata de aparitia fenomenului Raynaud
Afectare viscerala importanta : plaman, inima, GI sau rinichi
Absenta anticorpilor anticentromer
Evolutie variabila a bolii dar de regula prognostic prost cu supravietuire de 40% to 60% la 10 ani

10. particularitati ale SSc limitate

Afectare cutanata simetrica limitata la extremitatile distale ( sub coate/genunchi) si fata si/sau gat.
Aparitia si progresia bolii dupa luni sau ani de la debutul fenomenului Raynaud.
Boala viscerala tardiva si mai putin severa.
Dezvoltare tardiva a hipertensiunii pulmonare.
Prezenta anticorpilor anticentromer.
Prognostic relativ bun cu supravietuire >70% la 10 ani.

Tratament
Hipertensiunea pulmonara :
Bosentan
Sildenafil
inhaled Iloprost
iv Epoprostenol
sc Trepostinil
Raynaud fenomen :
Blocanti de calciu
Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei fl uoxetine (Prozac; Symbyax; Sarafem)
Iloprost intermittent intravenous
Bosentan
Sildenafil
Manifestari tegumentare, musculare si articulare
D penicilamina
MTX
Criza sclerodernica renala :
ACE inhibitor in doze maximale
dializa
Boala interstitiala pulmonara
ciclofosfamida

MIOPATII INFLAMATORII IDIOPATICE

DEFINITIE
Miopatiile inflamatorii idiopatice (Idiopathic inflammatory myopathies : IIM) sunt un grup de boli heterogene
caracterizate prin inflamatia muschilor striati si a pielii.
CARACTERISTICI GENERALE
IIM se caracterizeaza prin :
Durere si slabiciune musculara cu localizare proximala cu sau fara manifestari cutanate
Cresterea enzimelor musculare, modificari ale biopsiei musculare, EMG, RMN care asigura diagnosticul
CLASIFICARE
Miopatiile inflamatorii idiopatice :
Polimiozita
Dermatomiozita

5
 Miozita asociata altor boli colagen vasculare : LES,
Miozita asociata neoplaziilor
Dermatomiozita cu debut juvenil
Miozita cu incluzii corpusculare

MIOPATII INFLAMATORII DE CAUZA PRECIZABILA

Infectioase
Bacteriene : stafilococ, streptococ, Borrelia, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma
pneumoniae, Salmonella
Virale : virusurile gripale, hepatice, HIV
Altele : toxoplasma, trichineloza, malaria
Toxice :
Cocaina heroina
Etanol
Medicamente : statine, d-penicilamina, cimetidina, colchicina, clorochina
L-tryptophan
MIOPATII INFLAMATORII IDIOPATICE
ETIOPATOGENIE
Etiologie neprecizata, patogenie neelucidata : expunerea la anumiti factori de mediu poate declansa boala la o
persoana predispusa genetic
Factorii genetici :
gene ale CMH
Factorii de mediu :
Infectiosi :streptococ, virusul gripal, Borelia, etc
Noninfectiosi : ulatravioletele, exercitiul fizic, stresul psihoemotional, implantul de silicoane,
medicamente, vaccinuri
MANIFESTARI CLINICE
Manifestari sistemice (constitutionale):
Febra
Astenie, fatigabilitate
Scadere ponderala (asociata cu disfagia esofagiana sau neoplazie asociata)
Manifestari musculare :
Debut insidios
Distributie simetrica, predominant proximala (in special centurile)
Dureroasa (mialgii)
Afectarea muschilor striati ai faringelui: disfagie, regurgitarea nazala a lichidelor, disfonie, raguseala
Manifestari cutanate :
Fotosensibilitate
Rash heliotrop
Papule Gottron
Fenomen Raynaud
mechanics hands
Manifestari articuare :
Artralgii sau artrite
Apar in fazele precoce ale bolii
Au de regula distributie reumatoida si evolutie usoara
Afectarea articulatiilor degetelor este mai frecventa in overlap sindrom sau DM cu debut juvenil
Manifestari viscerale :
Plamanul : boala pulmonara interstitiala este cea mai frecventa manifestare extramusculara
Inima : afectare frecventa dar rareori simptomatica
GI : disfagie, regurgitatii nazale, raguseala, disfonie prin afectareamusculaturii striate a faringelui (cel mai
frecvent muschiul cricofaringeal)
Neoplazii :

6
 Risc crescut de aparitie aunei neoplazii mai ales in primii 3ani de boala (Fifty-nine percent of the 198
patients developed a malignancy after the diagnosis of DM was made and the most common cancers were
ovarian, lung, pancreatic, stomach, colorectal, and non- Hodgkins lymphoma).
DM ca manifestare neoplazica in cancere ovariene, pulmonare, pancreatice, stomac si colon, limfoame
non-Hodgkin

INVESTIGATII
ENZIMELE MUSCULARE SERICE :
CK
ALDOLAZA
LDH
TGO, TGP
CK-MB
ELECTROMIOGRAFIA (EMG):
Metoda de diagnostic sensibila dar nespecifica evidentiind semnele clasice de inflamatie
Potentiale de fibrilatie
Descarcari repetitive complexe
Unde ascutite pozitive
Potentiale ale unitatii de complex motor cu amplitudine mica si durata scurta
Este utila si la selectarea locului de biopsie
BIOPSIA MUSCULARA :
Este standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului
Biopsia nomala nu exclude diagnosticul (ex distributia parcelara a bolii)
Cele mai caracteristice modificari sunt :
Semnele de degenerare si regenerare a fibrei musculare : hipertrofie a fibrelor musculare sau
atrofie cu inlocuirea fibrei cu fibroza sau grasimi
invazia cu limfocite CD8+ T a fibrelor musculare care nu sunt necrozate : infiltrat inflamator cu
celule mononucleare
RMN :
Documenteaza prezenta miozitei sau a perioadelor de reactivare (deosebeste forma cronica activa de cea
inactiva)
Este o metoda non-invaziva de selectie a locului de biopsie
PLAMAN :
HRCT (high resolution CT)
DLCO
Spirograma
INIMA :
EKG
Scintigrafie cu technitium- 99m pyrophosphate
TRACT GI :
Examen baritat
Manometrie
AUTOANTICORPII :
ANA : 90% din pacienti
AntiJo 1 (anticorpi anti histidyl- tRNA synthetase ) : 20% din pacienti
DNA-dc (in asociere cu LES)
Scl-70 (in asociere cu SSc)
U1RNP (boala mixta de tesut conjuctiv)
Ro/SSa : la 10% din pacienti asociati de regula cu anti Jo1
Pentru depistarea neoplaziilor :
CT torace, abdomen, pelvis
Mamografie , examan ginecologic
CA-125
Colonoscopie

7
EVOLUTIE, PROGNOSTIC
Evolutie clinica variabila :
Boala scurta urmata de remisie clinica
Evolutie ondulanta cu exacerbari si remisiuni
Boala activa persistenta care necesita terapie imunosupresiva cronica
Non-responder la orice tratament
ANTISYNTHETASE SYNDROME
febra
mechanics hands,
Raynauds phenomenon,
infl ammatory arthritis,
ILD, and
myositis.
Patients with an antisynthetase autoantibody may not manifest all features of the syndrome and some will never
develop myositis.
Factori de prognostic prost :
Varsta innaintata
Neoplazii asociate
Initierea tardiva a corticoterapiei
Disfagie faringeala cu pneumonii de aspiratie
Boala pulmonara interstitiala
Complicatii ale tratamentului

TRATAMENT
Corticosteroizii :
Doza initiala : echivalentul a 60mg prednison in doze divizate
Puls terapie cu doze mari : in caz de miozita severa sau manifestari extramusculare (boala pulmonara)
amenintatoare de viata
Dupa normalizarea CK (1-3 luni), doza unica cu scadere de 25-20% la fiecare 3-4 saptamani
Doza de intretinere : 5-10mg/zi
Medicatie imunosupresoare :
Lipsa de raspuns la GS, raspuns partial sau necesar cronic de GS in doze mari
Medicatie imunosupresoare : MTX, AZA, ciclosporina, ciclofosfamida (boala pulmonara)