Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
2
i ponere=a pune. Astfel, supozitoarele, din punct de vedere terapeutic, sunt
destinate s fie plasate sub corp, n interiorul rectului. Supozitoarele sunt
considerate forme solide, dar pot fi incluse i n categoria formelor semisolide,
cu toate c ele prezint o consisten mai tare, n comparatie cu unguentele. Din
punct de vedere al sistemului fizic, supozitoarele sunt dispersii de substane
medicamentoase incorporate ntr-un mediu de dispersie inert, format dintr-o baz
semirigid sau rigid.
3
Vrsta i starea pacientului ;
Modul de eliberare a substanei medicamentoase ;
Aciunea dorit : efect local sau sistemic, etc.
Forma de torpil este cea mai recomandat, din punct de vedere al facilitii
de aplicare, n condiiile anatomo-fiziologice. nvingerea presiunii muchilor
rectali de ctre prima treime, mai voluminoasa a supozitorului torpil va nlatura
riscul ruperii i eliminrii acestuia. Prin caracteristicile sale, forma de torpil
favorizeaz ptrunderea supozitorului i reinerea sa n partea inferioara a
rectului, n primii 2-3cm, unde absorbia substanei active are loc prin venele
hemoroidale inferioare i medii, care se vars n vena cava i n circulaia
general, cu evitarea barierei hepatice.
Cele dou tipuri de supozitoare, sub presiunea sfincterului anal, pot fi expulzate
imediat dup administrare. n literatura farmaceutic sunt prezentate i alte tipuri
4
de supozitoare, care nu prezint structura compact a supozitoarelor clasice i
anume : supozitoare stratificate, acoperite i liofilizate.
5
n mod traditional, supozitoarele sunt administrate :
Supozitoarele rectale destinate unei aciuni locale, sunt mult mai frecvent
utilizate pentru a combate constipaia sau durerea, iritaia, inflamaia i pruritul.
Astfel, supozitoarele antihemoroidale conin frecvent un numr de substane
medicamentoase care includ : anestezice locale, vasoconstrictoare, astringente,
analgezice, emoliente, calmante i ageni protectori. Supozitoarele cu glicerin
utilizate ca laxative acioneaz prin iritarea local a mucoasei rectale, datorit
efectului de deshidratare asupra acesteia.
6
medicamentului prin ficat i se protejeaz astfel substanele sensibile la
aciunea enzimelor hepatice. Se asigura o aciune farmacodinamic superioar
administrrii orale ;
Calea de administrare alternative cii orale, n caz de :
- Vomismente ;
- Obstrucii ale tractului gastro-intestinal ;
- Afeciuni ale tunului digestive superior ;
- Stri de boal avansat ;
- Com ;
- Administrare avantajoas pentru aduli i copiii care sunt incapabili sau
refractari la administrarea de medicamente pe cale oral ;
- Se recurge la formularea ca supozitoare pentru unele substane active
candidate la abuz sau sinucidere .
Alegerea din considerente farmaceutico-tehnologice i fiziologice :
- Se urmrete o aciune local ;
- Substana medicamentoas este inactivat sau distrus de pH, aciunea
enzimatic a secreiilor gastrice sau intestinale;
- Substana medicamentoas este distrus sau sufer un efect de
biotransformare puternic sub influena hepatic first pass effect; astfel se evit
bariera hepatic dup absorbia rectal ;
- Substanele medicamentoase au caracteristici organoleptice dezagreabile
sau/i aciune iritant pentru stomac i nu pot fi administrate pe cale oral,
deoarece produc sensibilizri i bolnavul refuz medicamentul ;
- Favorizeaz absorbia substanei active datorit proprietii de a se topi la
temperatura corpului( 37 grade), trecnd mai repede n stare fluid sau se
dizolv n lichidul rectal ;
- Administrarea parenteral este traumatizant ;
Administrarea de durat n cazul bolilor cronice : hipertensiune, diabet, astm,
anemie, SIDA .
7
Administrarea antibioticelor este limitat ;
Unele substane active prezint dificulti n tehnologia de preparare, datorit
formrii amestecurilor eutectice ntre substanele active sau ntre acestea i
excipieni ;
De asemenea includerea unei cantiti mari de lichid ngreuneaz tehnologia
de preparare i modific absorbia ;
Mrimea i viteza absorbiei substanei medicamentoase n unele cazuri este
mai redus dect pe cale oral ;
Nu se pot administra n terapia pediatric la sugari, la care mucoasa rectal
este foarte sensibil i permite o absorbie mrit a substanei active, care
conduce la o aciune energic, uneori toxic ;
Nu se pot administra n caz de leziuni rectale, fisuri anale ; n acest caz
mucoasa rectal nu mai are rolul de membran de absorbie selectiv ; se
produce o absorbie exagerat a substanei active care trece brusc n circulaia
sangvin i pot s apar fenomene toxice ;
Administrarea de supozitoare este contraindicat n caz de alterri ale
mucoasei rectale : sfinctere relaxate, noduli hemoroidali ;
Debutul aciunii terapeutice este mai tardiv dect pe alte ci ;
Fluidificarea rapid a excipientului i eliminarea medicamentului, fr a se
realiza o absorbie total a substanei active.
Modul de preparare :
- supozitoare monolit clasice ;
- supozitoare acoperite ;
- supozitoare stratificate ;
- supozitoare liofilizate ;
- supozitoare fracionabile ;
Tipul bazei de supozitoare :
- supozitoare cu baze liofile ;
- supozitoare cu baze hidrofile ;
- supozitoare cu baze auto-emulsionabile ;
Tehnologia de preparare :
- supozitoare obinute prin modelare ;
- supozitoare obinute prin presare i modelare ;
- supozitoare obinute prin presare n forme ;
- supozitoare obinute prin topire i turnare n tipare-ambalaje ;
- supozitoare obinute prin comprimare ;
- supozitoare obinute prin liofilizare ;
Rolul pe care l au :
- supozitoare medicamentoase : conin diferite substane active cu aciune
local sau sistemic ;
- supozitoare cu rol mecanic: sunt tot supozitoare cu aciune local : cuprind
supozitoarele cu glicerin, ce au aciune laxativ i purgativ, exercitat de
glicerin, prin aciunea direct de contact, n intestinul subire ; glicerina
datorit proprietilor higroscopice, acioneaz prin osmoz, atrage lichidul n
interiorul ampulei rectale, prin exudarea abundent a mucoasei intestinale i
determin refluxul de defecare ;
- supozitoare nutritive : cu alimente asimilabile ca peptone. Se utilizeaz n
cazul n care tractul gastrointestinal este incapabil s asimileze alimente :
cantitile absorbite sunt minime, dar suficiente pentru ntreinerea vieii ;
9
- supozitoare pentru diagnostic : n scop radiologic pentru examinarea rectului ;
Aciunea farmacologic :
- supozitoare cu aciune local sau topic, destinate tratamentului afeciunilor
mucoasei rectale utilizate pentru efectul lor : antimicrobian, antihemoroidal,
antiparazitar, antipruriginos, hemostatic, anestezic, antiinflamator, sicativ,
cicatrizant, antihemoragic, laxative, prurgativ etc ;
- supozitoare cu aciune general (sistemic): trebuie s elibereze substana
medicamentoas de form rapid i s se absoarb rapid.Se va ine seam c
ampula rectal conine aproximativ 3 ml lichid apos vscos, cu pH=7,2-7,4 i
o capacitate tampon nesemnificativ ; ph-ul va fi determinat de substana
activ eliberat local. Au aciune n principal: analgezic, antipiretic,
antiasmatic, bronholitic, antiinflamatoare, cardiovascular, sedativ,
hipnotic, antidiabetic,etc.
10
partea superioara sau pelvian, cu o lungime de 12-14cm, care se lrgete
pentru a forma ampula rectal sau pars ampullaris recti, care poate lua
dimensiuni considerabile, prin acumularea de materii fecale ;
partea terminal, lung de 5-6cm, numit pars analis, segmentul inferior
perineal sau anal ;
Structura rectului este puin diferit de cea a colonului, astfel se gsesc la acest
nivel patru tunici care sunt de la exterior spre interior :
11
Rectul este irigat de trei tipuri de vene hemoroidale :
Ampula rectal are i o bogat reea de vase limfatice care cuprinde trei grupe de
canale :
CAPITOLUL II
13
alegerea substanelor medicamentoase, a bazei de supozitoare, a adjuvanilor
i a metodei de preparare ;
dispersarea substanei medicamentoase n baza de supozitoare i realizarea
supozitoarelor ;
asigurarea stabilitii fizico-chimice i microbiologice a supozitoarelor n
timp ;
realizarea caracterelor subiective ;
inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic .
14
proprietile superficiale ale particulelor : acestea intervin n transferul
particulelor dintr-o faz n alta, care are loc cnd substana activ este adus
n contact cu baza de supozitoare.
proprietile dimensionale : mrimea particulelor are importan n cazul
supozitoarelor tip suspensie. Granulometria influeneaz parametrii fizici si
terapeutici ai supozitoarelor. Se pot lua n considerare indicaiile date de FRX
n monografia de generaliti Suspensiones : 90% din particule s prezinte
un diametru de cel mult 50 m, pentru 10%, de cel mult 180 m.
cantitatea de solid : aceasta influeneaz de asemenea omogenitatea
supozitoarelor. Dac numrul particuleleor crete, poate determina creterea
vitezei de formare a aglomeratelor.
densitatea : dac exist o diferen semnificativ ntre densitatea substanei
active i a excipientului, obinerea unei forme omogene este dificil. Aceasta
poate fi rezolvat fie prin reducerea mrimii particulelor de substan activ
fie prin adugarea unor ageni vscozifiani la bazele hidrofile.
16
Gemuri de macromolecule naturale :
- gelatina ;
- alginatul de sodiu ;
- agar-agar ;
Substane sintetice : polietilenglicoli ;
Baze hidrodispersabile : baze lipidice sau hidrofile cu adaos de surfactani,
numite i baze autoemulsionabile.
Untul de cacao
17
chimic, untul de cacao este un amestec de trigliceride ale acizilor grai saturai i
nesaturai.
Este practic insolubil n ap, foarte puin solubil n alcool, dup topire este
miscibil cu substane grase i uleiuri. Deoarece este o compoziie complex de
trigliceride, untul de cacao nu are punct de topire fix, ci un interval. Aceste
gliceride formeaz ntre moleculele lor asocieri variabile, cu forme cristaline
diferite, cu puncte de topire variate, fenomen numit polimorfism. nclzit i
pstreaz starea lichid sub punctul de topire pn la 25 0C. De aceast
proprietate trebuie s se in seama la obinerea preparatelor prin topire i
turnare. Untul de cacao nclzit peste 350C, sufer o modificare n structura
cristalin, transformndu-se n forme cu puncte de topire i solidificare diferite :
, , care sunt instabile i trec numai parial n forma stabil , care are
punctul de topire 34-350C i punctul de solidificare 310C. Untul de cacao topit la
temperaturi mai mari de 350C , dup rcire prezint amestecuri de forme cu
puncte de topire sczute. Dup un timp de 3-4 zile revine la forma stabil.
Pentru evitarea ridicrii temperaturii, topirea se face pe baia de ap iar
temperatura se controleaz cu termometrul. Untul de cacao se conserv n
recipiente bine nchise sau se ambaleaz n hartie pergaminat sub form de
blocuri, ferit de lumin , la loc rcoros.
18
Pstrat la aer, cu timpul devine albicios i rncezete. Rzuit i mrunit se
conserv mai greu, deci rzuirea se face numai pentru o cantitate care se
folosete n cteva zile. n practica farmaceutic la prepararea supozitoarelor cu
unt de cacao se adaug i ali excipieni, ca de exemplu lanolin, cetaceu, alcool
cetilic, lactoz, cu scopul de a-i mri consistena, plasticitatea i de a ajuta la
omogenizarea substanelor ncorporate.
19
- filmul gras topit, care nvelete substana medicamentoas, ntrzie absorbia ;
- instabilitate chimic : tendin de autooxidare ;
- prin asocierea unor cantiti mari de pulberi devine sfrmicios; se poate
corecta prin adaos de plasticizani ( ulei de ricin, ulei de floarea-soarleui,
lanolina) ;
- astzi, are un pre de cost crescut.
Astfel, se cunosc :
- Copraolul : este un produs solid, obinut din uleiul de cocos prin eliminarea
produilor uor fuzibili. Are punct de topire 34-37 00C, poate emulsiona pana
la 40% ap; prezint contracie de volum prin solidificare, ceea ce permite o
detaare facil a supozitoarelor din forme .
- Masele de supozitoare Cebes : sunt obinute tot din uleiul de cocos, care
conine gliceride ale acizilor grai, n special ale acidului stearic.
- Uleiul de arahide hidrogenat: produs cu aspect ceros, insolubil n ap, cu
punct de topire 34-380 C, n funcie de sortiment. Aceste baze de supozitoare
nu-i micoreaz punctul de topire prin asociere cu camfor sau clorhidrat.
20
Prezint o absorbie mai rapid prin mucoasa rectal i trec n circulaia
sangvin fr a fi hidrolizate.
- Anolen : este o baz de supozitoare format dintr-un amestec de ulei de
arahide hidrogenat, ulei de rapi i stearat de propilenglicol.
- Ulei de migdale hidrogenat : produsul are punctul de topire 34-350 C, dar
are o diferen de 100 C ntre punctul de topire i cel de solidificare. n masa
de supozitoare se pot dispersa 20%camfor, 14% fenol, 17%mentol, 25%
clorhidrat , fr a se modifica punctul de topire.
- Supostal : bazele de supozitoare sunt formate dintr-un amestec de grsimi
vegetale hidrogenate, acizi grai nesaturai hidrogenai, oxicolesteraol, alcool
etilic i miristic. Se utilizeaz trei forme : N, Es i O. Forma N are punctul de
topire 37-37,50C, cea Es are punctul de topire 38,5-39 0C, iar Supostal O
( pentru dispersarea de uleiuri i balsamuri), are punctul de topire 57-620C.
- Uleiul de floarea soarelui hidrogenat : mase de supozitoare de culoare alb,
solide, fr miros, cu gust gras, solubile n solveni organici, compatibile cu
diferite substane medicamentoase precum chimioterapice, antibiotice,
corticosteroizi.
Gliceride semisintetice
21
consisten tare. Sunt solubile n eter, cloroform, benzen, insolubile n alcool,
greu solubile n ulei de parafin. Se prepar urmtoarele tipuri : H, W, S, E,
ES ;
- Masele Estarinum , sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai
din uleiul de cocos i uleiul de palmier. ncorporeaz pn la 15% ap ca
emulsie A/U. Este o mas alb-glbuie, onctuoas la pipit. La temperatura
corpului se nmoaie. Practic insolubil n ap, solubil n alcool absolut la
cald, eter, benzen, cloroform ;
- Masele Suppocire ( Gattefosse), reprezint excipieni identici cu masele
Witepsol i Estarinum, avnd la baz, ca materie prim ulei de palmier
hidrogenat. Sunt mase de culoare alb-glbuie, fr miros, solubile n solveni
organici;
- Massupol, este o mas constituit dintr-un amestec de trigliceride, mai ales
ale acidului lauric, la care se asocieaz monostearatul de glicerol cu rol de
emulgator A/U. ncorporeaz o cantitate apreciabil de ap, nu rncezete, nu
prezint fenomenul de supratopire i are o vitez ridicat de solidificare;
- Masele Lasupol, sunt excipieni sintetici constituii n principal din esterul
cetilic al acidului ftalic ;
- Supponal, are la baz gliceride ale acidului stearic. Se prezint sub forma
unei pulberi granuloase, glbuie , cu punct de topire ntre 34-3500 C i punct
de solidificare 300C.
- Emulgin AP, realizat n ara noastr, este constiituit dintr-un amestec de
esteri pariali i integrali ai glicerolului cu acizi grai, provenii din oxidarea
parafinelor. Este o mas solid, glbuie, cu miros slab caracteristic, solubil n
solveni organici i uleiuri.
22
Aceste baze sunt reprezentate de geluri hidrosolubile , care la temperatura
camerei au o consisten solid, iar la temperatura corpului se fluidific. Ca
substane formatoare de geluri se folosesc : gelatina, spunurile n asociere cu
glicerina, agar-agarul i alginatul de sodiu. Glicerina are rol de plasticizant,
imprim maselor de supozitoare flexibilitate i rezisten la rupere. Dintre
substanele sintetice se utilizeaz polietilenglicolii.
gelatina de tip A, de tip catatonic, care rezult prin hidroliza acid i are un
punct izoelectric la pH de 7-8,3 ;
gelatina de tip B, de tip anionic, care rezult prin hidroliza alcalin i are
punct izoelectric la pH de 4,7-5.
24
Dintre dezavantajele se enumer:
25
sunt incolore sau alb-glbui, uor opalescente, cu miros caracteristic de spun,
higroscopice.
Polietilenglicoli
26
posibilitatea realizrii unor formulri foarte diferite privind punctul de topire
i solubilitatea ;
27
incompatibilitate cu multe substane ( halogeni, fenoli, tanin, rezorcina,
chinina, balsam Peru, barbiturice, penicilina, etc) ;
datorit higroscopicitii , produc iritarea mucoasei rectale i stare de
disconfort ;
Acest neajuns se poate ameliora prin acoperirea cu o pelicul de alcool cetilic
sau stearic, adugarea de substane anestezice locale i recomandarea de a se
umecta cu ap nainte de administrare. n general, masele de supozitoare pe baz
de PEG-uri sunt rar utilizate, dar ele pot fi utilizate pentru administrarea de
substane medicamentoase puin solubile n ap, dar cu solubilitate mare n ulei
( lipofile), ca indometacinul.
CAPITOLUL III
PREPARAREA SUPOZITOARELOR
28
Supozitoarele reprezint o form farmaceutic ce se prepar prin diferite metode,
n funcie de numrul de doze necesare i scopul terapeutic urmrit.
prepararea n farmacie ;
fabricarea n industrie, cu respectarea regulilor generale indicate n FR X, n
monografia Suppositoria, n Reguli de bun practic farmaceutic,
Reguli de bun practic de fabricare sau Fia de fabricaie a produsului.
29
CAPITOLUL III. 1. METODA DE PREPARARE PRIN MODELAREA
MANUAL
verificarea reetei ;
verificarea dozelor terapeutice maxime ;
alegerea ustensilelor, eventual selectarea unor substane auxiliare, care nu
sunt prescrise n formulare ; alegerea recipientului de condiionare;
calcularea cantitilor necesare de substane active i a bazei de supozitoare ;
cntrirea i pulverizarea substanelor medicamentoase ; mrunirea untului
de cacao ;
dispersarea substanelor cu untul de caco, malaxarea amestecului ;
transformarea masei plastice, moi, ntr-un bol, apoi ntr-un cilindru
( magdaleon) ;
divizarea magdaleonului n numrul de doze i modelarea manual a fiecrui
supozitor ;
acoperirea( conspergarea) fiecrui supozitor cu o pulbere inert ;
controlul organoleptic ;
condiionarea, aplicarea etichetei, ambalarea ;
transcrierea formulei n condica de receptur ;
30
pstrarea i eliberarea supozitoarelor pacientului.
31
pulverizeaz fin, n mojar. Untul de caco se mrunete prin radere pe o rztoare
din plastomer sau metal inoxidabil i se cntrete cantitatea necesar ; astfel se
amestec mai uor i se poate malaxa mai bine.
33
Substanele pulverizate sunt amestecate ntr-un mojar cu masa de
supozitoare, cel mai frcvent untul de cacao, fin divizat. Amestecul este introdus
ntr-un corp cilindric, unde va fi supus la o presiune puternic, prin presare.
Pistonul este deplasat cu ajutorul volanului i comprim masa, pe care o
foreaz s treac n alveolele tiparelor. Tiparele se deschid, se scot
supozitoarele, iar n pres se introduce o nou cantitate de amestec. Alte prese,
acionate tot cu un volan i
34
uniforme, dar este foarte lent; adeseori se obin supozitoare casante, puin
omogene, cu greutate dificil de controlat, din cauza includerii aerului.
35
Operaia de cntrire se efectueaz conform regulilor ; substanele solide
insolubile se pulverizeaz i dac este necear, se cern, nainte de cntrire.
(180m) ;
36
Pregtirea formelor de turnare a masei de supozitoare n farmacie, prin
aceast metod masa de supozitoare ce conine substane active este fluidificat
n vederea turnrii n tipare sau forme metalice orin n tipare-ambalaje din
plastomer opac. Tiparele metalice sunt fabricate din plci, blocuri metalice,
prevzute cu escavaii, care se deschid prin suprapunere i formeaz alveolele, ce
au orificiul deschis la partea superioar, prin care se toarn amestecul fluid.
37
Amestecul omogen se agit continuu pentru a evita sedimentarea, pn
vscozitatea devine mare, dar este nc fluid pentru a putea curge n alveole. Se
umple fiecare cavitate a matriei, pe rnd, masa se toarn n fir subire pentru a
evita golurile de aer.Acest procedeu se numete turnare individual. Pentru a
asigura umplerea complet, n alveole se toarn un exces de mas fluid, necesar
contragerii.
38
CAPITOLUL IV
39
Formularea, fabricarea, condiionarea i depozitarea trebuie s asigure calitatea
acestora , n raport cu efectul su local sau sistemic, stabilitatea fizic i absena
contaminrii microbiene.Calitatea supozitoarelor trebuie s se menin pe toat
durata de valabilitate. Controlul formelor farmaceutice ncepe cu studiul
caracterelor macroscopice, pentru a observa eventualele schimbri percepute la
nivel vizual, olfactiv i tactil.
40
prezena sau absena de particule strine sau a unui exudat : ap,
glicerin, etc.
mirosul : Supozitoarele trebuie s prezinte mirosul componentelor. Nu
trebuie s se perceap miros de rnced, care denot autooxidarea bazelor
grase de tip gliceridic. Controlul mirosului permite evitarea confuziilor la
fabricarea supozitoarelor ( eucaliptol, guaiacol, gomenol, creozot) n acelai
spaiu de lucru.
Acest examen fizic are ca scop determinarea mrimii, formei i omogenitii
repartiiei substanelor solide suspendate sau a picturilor de soluie n
supozitoarele de tip emulsie; verificarea absenei picturilor anormale n
suspensie sau a bulelor de aer. FR X stabilete greutatea supozitoarelor la 2-3
grame pentru aduli i 1-2 grame pentru copii. Se cntaresc 20 de supozitoare i
se calculeaz masa medie. Aceleai supozitoare se cntresc individual. Fa de
masa medie calculat, masa individual poate s prezinte abaterile procentuale
prevzute n urmtorul tabel :
1. Pn la 2 g 10%
2. 2g pn la 5g 7,5%
3. 5g i mai mult de 5g 5%
41
de asemenea, p.t. este important pentru etapa de formulare, condiionnd
cedarea substanei active ;
este important comportarea formei farmaceutice n timpul topirii, care
intereseaz din punct de vedere tehnologic, dar si din punct de vedere al
cedrii substanei active din baza de supozitoare, a difuziei prin membrana
rectal, a absorbiei substanei active i a modului de aciune al supozitoarelor
42
Consistena este definit ca i n cazul unguentelor, ca proprietatea
supozitoarelor de a se opune la deformrile provocate de forele exterioare.
Determinarea acestui parametru ofer indicaii privind caracterele reologice ale
supozitoarelor ca: rigiditatea, duritatea, plasticitatea, permeabilitatea. Aceste
caractere influeneaz administrarea supozitoarelor n rect, capacitatea de etalare,
dup topire, pe mucoasa rectal, adeziunea de mucoasa rectal i
biodisponibilitatea ( difuziunea i absorbia substanei active la locul de
aplicare). Determinarea plasticitii se efectueaz cu ajutorul plastometrelor, care
determin mrimea sarcinii n g/cm, care modific structura supozitoarelor.
Reologia proprie a excipientului gras influeneaz cinetica de eliberare a
substanei active i determinarea sa experimental ofer indicaii privind
capacitatea de extensibilitate a supozitorului, care va depinde de vscozitatea
excipienilor utilizai.
CAPITOLUL V
43
INDOMETACINUL- ACIUNE TERAPEUTIC, REACII
ADVERSE
44
Este necesar monitorizarea atent a pacienilor din aceast grup de
vrsta. Se vor utiliza doze mai mici, deoarece eliminarea medicamentului este
sczut prin insuficien funcional hepatic i renal. Exist risc crescut de
reacii adverse la nivelul sistemului nervos central, n special stare confuziv.
Este crescut riscul reaciilor toxice gastro-intestinale.
45
reacii alergice: erupii cutanate, prurit, eritem multiform, dermatit
exfoliativ, sindrom Steven Johnsons, necroliz toxic epidermic (rareori),
astm bronic, edem Quinke, oc anafilactic (rareori).
tulburrile sistemului nervos central, apar mai ales la dozele mari; uneori ele
impun ntreruperea tratamentului.
46
47