Sunteți pe pagina 1din 46

CAPITOLUL I

SUPOZITOARE. GENERALITI. DEFINIIE

Supozitoarele reprezint una dintre cele mai vechi forme farmaceutice,


care a suferit transformri n timp, privind substanele medicamentoase utilizate,
excipienii folosii i tipul de aciune farmacologic: erau cunoscute n Egiptul
Antic i Mesopotamia. Primele referiri se ntlnesc n Papirusul lui Ebers ( 1500
.e.n.), n Teba. Egiptenii din antichitate, medicii indieni i mesopotamieni
utilizau supozitoarele rectale nu numai ca laxative, ct i n tratamentul durerii,
n flatulen i n afeciunile cardiace. Acestea erau constituite din seu sau ln
nmuiat n grsime, n care se adugau diferite substane. Ele aveau o mrime
diferite i puteau umple ntregul rect. Masele de baza erau : rini, miere, buci
de ceap, iar ca matri de baz se foloseau: lna, mtasea sau pnza.

Supozitoarele sunt preparate solide unidoz. Forma, volumul i consistena


lor sunt adaptate administrrii pe cale rectal. Ele conin una sau mai multe
substane active dispersate ntr-o baz adecvat, care poate fi solubil sau
dispersabil n ap sau se poate topi la temperatura corpului. Dac este necesar,
se pot aduga excipieni ca : diluani, adsorbani, surfactani, lubrifiani,
conservani antimicrobieni i colorani autorizai.

O definiie asemntoare este dat i n FRX : supozitoarele sunt


preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe
substane active ; sunt destinate administrrii pe cale rectal, vaginal sau
uretral ( Suppositoria , FRX), care grupeaz mpreun cele trei forme
farmaceutice : supozitoare, ovule i bujiuri.

Denumirea de supozitor provine din cuvntul latin supponere, care


nseamn a plasa sub, a pune dedesubt, care deriv din termenii latini : sub=sub

2
i ponere=a pune. Astfel, supozitoarele, din punct de vedere terapeutic, sunt
destinate s fie plasate sub corp, n interiorul rectului. Supozitoarele sunt
considerate forme solide, dar pot fi incluse i n categoria formelor semisolide,
cu toate c ele prezint o consisten mai tare, n comparatie cu unguentele. Din
punct de vedere al sistemului fizic, supozitoarele sunt dispersii de substane
medicamentoase incorporate ntr-un mediu de dispersie inert, format dintr-o baz
semirigid sau rigid.

Ca i n cazul unguentelor, baza de supozitoare este o substan auxiliar,


un carrier, compus din unul sau mai muli excipieni, n care se disperseaz
substana sau substanele active. Baza de supozitoare poate fi natural,
semisintetic sau sintetic i trebuie s prezinte o temperatur de topire apropiat
de temperatura rectului.

Dispersia substanei active n baza de supozitoare poate conduce la:

Un sistem de dispersie omogen, i n acest caz formele farmaceutice sunt


numite supozitoare tip soluie ;
Un sistem dispers eterogen, bi- sau polifazic : supozitoare tip emulsie,
supozitoare tip suspensie , supozitoare polifazice (mixte).

n cadrul acestor dispersii, componentele asociate nu trebuie s


interacioneze. n mediul de dispersie, baza de supozitoare, se pot dispersa
diferite substane medicamentoase : solide(pulberi), moi sau cantiti mici de
lichide.

Supozitoarele se prepar ntr-o varietate de forme i mase pentru a rspunde


exigenelor tratamentului, n funcie de :

Natura i concentraia substanei medicamentoase ;


Locul de administrare ( la diferite niveluri , n rect);

3
Vrsta i starea pacientului ;
Modul de eliberare a substanei medicamentoase ;
Aciunea dorit : efect local sau sistemic, etc.

Supozitoarele rectale au form cilindrico-conic sau de torpil, cu urmtoarele


caracteristici :

Diametrul bazei de 7-12mm ;


Lungimea de 20-30mm ;
Masa de 2-3g pentru aduli i 1-2 g pentru copii ( FRX).

Forma de torpil este cea mai recomandat, din punct de vedere al facilitii
de aplicare, n condiiile anatomo-fiziologice. nvingerea presiunii muchilor
rectali de ctre prima treime, mai voluminoasa a supozitorului torpil va nlatura
riscul ruperii i eliminrii acestuia. Prin caracteristicile sale, forma de torpil
favorizeaz ptrunderea supozitorului i reinerea sa n partea inferioara a
rectului, n primii 2-3cm, unde absorbia substanei active are loc prin venele
hemoroidale inferioare i medii, care se vars n vena cava i n circulaia
general, cu evitarea barierei hepatice.

Cele dou tipuri de supozitoare, sub presiunea sfincterului anal, pot fi expulzate
imediat dup administrare. n literatura farmaceutic sunt prezentate i alte tipuri
4
de supozitoare, care nu prezint structura compact a supozitoarelor clasice i
anume : supozitoare stratificate, acoperite i liofilizate.

n ultimii ani asistm la o reevaluare a acestei forme farmaceutice, n


special n Europa. Din totalul formelor farmaceutice, supozitoarele reprezint
aproximativ 8% n Frana, 5% n Germania, iar n unele centre din SUA abia 1%.
Pacienii din Anglia i SUA consider c au o form de aplicare ocant. n
prezent se constat o dominaie a supozitoarelor cu aciune sistemic, pe baz de:
tranchilizate, antireumatice, antialgice, cu aciune asupra inimii i a circulaiei
sangvine, fa de cele cu aciune locala. n Frana surprinde numrul mare de
supozitoare care conin hormoni i vitamine, ct i cele pentru combaterea tusei
i gripei. La noi n ar este fabricat un numr mare de supozitoare att cu aciune
local, ct i sistemic. Supozitoarele se prepar prin modelare, turnare n forme
sau presare. Substanele active se dizolv, se emulsioneaz sau, dup o prealabil
pulverizare, se supend n baza de supozitoare.

n funcie de caracteristicile substanelor active i de efectul terapeutic urmrit,


se folosesc :

Baze de supozitoare liposolubile untul de cacao, grsimi semisintetice


neutre ;
Baze de supozitoare hidrosolubile ca masa gelatinoas, amestecul de
polietilenglicoli etc.
Dozele terapeutice maxime pentru substanele puternic active i toxice sunt la
fel cu acelea folosite n cazul preparatelor farmaceutice administrate intern. Dup
administrare, prin introducerea n rect, baza de supozitoare se topete, se nmoaie
sau se dizolv n mucusul rectal, distribuie substana activ i o transport n
esuturile regiunii rectale.

5
n mod traditional, supozitoarele sunt administrate :

Pentru aciune local, cu intenia de a rmne n interiorul cavitii rectale;


Dar pot fi destinate absorbiei substanei active, n vedea unei acini
sistemice.

Supozitoarele rectale destinate unei aciuni locale, sunt mult mai frecvent
utilizate pentru a combate constipaia sau durerea, iritaia, inflamaia i pruritul.
Astfel, supozitoarele antihemoroidale conin frecvent un numr de substane
medicamentoase care includ : anestezice locale, vasoconstrictoare, astringente,
analgezice, emoliente, calmante i ageni protectori. Supozitoarele cu glicerin
utilizate ca laxative acioneaz prin iritarea local a mucoasei rectale, datorit
efectului de deshidratare asupra acesteia.

CAPITOLUL I.1 - AVANTAJE. DEZAVANTAJE

Ca form farmaceutic, supozitoarele prezint multiple avantaje oferite de :

Calea de administrare rectal: avantajul major const n posibilitatea


asigurrii:
- unui efect local, n regiunea ano-rectal: medicaia rectal urmrete
refacerea integritii mucoasei rectale a troficitii (hemoroizi, rectite), cnd
este necesar o eliberare rapid a substanei active din excipient i o aciune
prompt. Tratamentul local mai poate urmri : evacuare coninutului intestinal
( constipaii), aciune antiparazitar (parazitoze intestinale), examinarea
radiologic a parii inferioare a intestinului cu substane radioopace
(rectoscopie) ;
- Pentru o aciune general : se administreaz o gam larg de substane active.
n acest caz, calea rectal ofer avantajul de a se putea evita pasajul

6
medicamentului prin ficat i se protejeaz astfel substanele sensibile la
aciunea enzimelor hepatice. Se asigura o aciune farmacodinamic superioar
administrrii orale ;
Calea de administrare alternative cii orale, n caz de :
- Vomismente ;
- Obstrucii ale tractului gastro-intestinal ;
- Afeciuni ale tunului digestive superior ;
- Stri de boal avansat ;
- Com ;
- Administrare avantajoas pentru aduli i copiii care sunt incapabili sau
refractari la administrarea de medicamente pe cale oral ;
- Se recurge la formularea ca supozitoare pentru unele substane active
candidate la abuz sau sinucidere .
Alegerea din considerente farmaceutico-tehnologice i fiziologice :
- Se urmrete o aciune local ;
- Substana medicamentoas este inactivat sau distrus de pH, aciunea
enzimatic a secreiilor gastrice sau intestinale;
- Substana medicamentoas este distrus sau sufer un efect de
biotransformare puternic sub influena hepatic first pass effect; astfel se evit
bariera hepatic dup absorbia rectal ;
- Substanele medicamentoase au caracteristici organoleptice dezagreabile
sau/i aciune iritant pentru stomac i nu pot fi administrate pe cale oral,
deoarece produc sensibilizri i bolnavul refuz medicamentul ;
- Favorizeaz absorbia substanei active datorit proprietii de a se topi la
temperatura corpului( 37 grade), trecnd mai repede n stare fluid sau se
dizolv n lichidul rectal ;
- Administrarea parenteral este traumatizant ;
Administrarea de durat n cazul bolilor cronice : hipertensiune, diabet, astm,
anemie, SIDA .

Supozitoarele prezint i dezavantaje :

Refuzul bolnavilor de a li se administra medicamente pe cale rectal ;

7
Administrarea antibioticelor este limitat ;
Unele substane active prezint dificulti n tehnologia de preparare, datorit
formrii amestecurilor eutectice ntre substanele active sau ntre acestea i
excipieni ;
De asemenea includerea unei cantiti mari de lichid ngreuneaz tehnologia
de preparare i modific absorbia ;
Mrimea i viteza absorbiei substanei medicamentoase n unele cazuri este
mai redus dect pe cale oral ;
Nu se pot administra n terapia pediatric la sugari, la care mucoasa rectal
este foarte sensibil i permite o absorbie mrit a substanei active, care
conduce la o aciune energic, uneori toxic ;
Nu se pot administra n caz de leziuni rectale, fisuri anale ; n acest caz
mucoasa rectal nu mai are rolul de membran de absorbie selectiv ; se
produce o absorbie exagerat a substanei active care trece brusc n circulaia
sangvin i pot s apar fenomene toxice ;
Administrarea de supozitoare este contraindicat n caz de alterri ale
mucoasei rectale : sfinctere relaxate, noduli hemoroidali ;
Debutul aciunii terapeutice este mai tardiv dect pe alte ci ;
Fluidificarea rapid a excipientului i eliminarea medicamentului, fr a se
realiza o absorbie total a substanei active.

CAP. I.2. CLASIFICAREA SUPOZITOARELOR


Supozitoarele se pot clasifica n funcie de diferite criterii : form, dimensiuni,
greutate, formulare, tehnologia de preparare, gradul de disperise, aciunea
farmacologic .
Form, dimensiune, greutate :
- form conic ;
- form cilindric ;
- form torpil ;
Modul de formulare :
- supozitoare magistrale ;
- supozitoare oficinale ;
- supozitoare industriale ;
8
Gradul de dispersie a substanei active :
- supozitoare tip soluie ;
- supozitoare tip emulsie L/H i H/L ;
- supozitor tip suspensie ;
- supozitor tip mixt( polifazic) ;

Modul de preparare :
- supozitoare monolit clasice ;
- supozitoare acoperite ;
- supozitoare stratificate ;
- supozitoare liofilizate ;
- supozitoare fracionabile ;
Tipul bazei de supozitoare :
- supozitoare cu baze liofile ;
- supozitoare cu baze hidrofile ;
- supozitoare cu baze auto-emulsionabile ;

Tehnologia de preparare :
- supozitoare obinute prin modelare ;
- supozitoare obinute prin presare i modelare ;
- supozitoare obinute prin presare n forme ;
- supozitoare obinute prin topire i turnare n tipare-ambalaje ;
- supozitoare obinute prin comprimare ;
- supozitoare obinute prin liofilizare ;
Rolul pe care l au :
- supozitoare medicamentoase : conin diferite substane active cu aciune
local sau sistemic ;
- supozitoare cu rol mecanic: sunt tot supozitoare cu aciune local : cuprind
supozitoarele cu glicerin, ce au aciune laxativ i purgativ, exercitat de
glicerin, prin aciunea direct de contact, n intestinul subire ; glicerina
datorit proprietilor higroscopice, acioneaz prin osmoz, atrage lichidul n
interiorul ampulei rectale, prin exudarea abundent a mucoasei intestinale i
determin refluxul de defecare ;
- supozitoare nutritive : cu alimente asimilabile ca peptone. Se utilizeaz n
cazul n care tractul gastrointestinal este incapabil s asimileze alimente :
cantitile absorbite sunt minime, dar suficiente pentru ntreinerea vieii ;
9
- supozitoare pentru diagnostic : n scop radiologic pentru examinarea rectului ;

Aciunea farmacologic :
- supozitoare cu aciune local sau topic, destinate tratamentului afeciunilor
mucoasei rectale utilizate pentru efectul lor : antimicrobian, antihemoroidal,
antiparazitar, antipruriginos, hemostatic, anestezic, antiinflamator, sicativ,
cicatrizant, antihemoragic, laxative, prurgativ etc ;
- supozitoare cu aciune general (sistemic): trebuie s elibereze substana
medicamentoas de form rapid i s se absoarb rapid.Se va ine seam c
ampula rectal conine aproximativ 3 ml lichid apos vscos, cu pH=7,2-7,4 i
o capacitate tampon nesemnificativ ; ph-ul va fi determinat de substana
activ eliberat local. Au aciune n principal: analgezic, antipiretic,
antiasmatic, bronholitic, antiinflamatoare, cardiovascular, sedativ,
hipnotic, antidiabetic,etc.

CAPITOLUL I.3. CONDIIILE ANATOMICE ALE SUBSTANEI


ACTIVE

Supozitoarele se administreaz pe cale rectal, numit i cale ano-rectal


sau cavitate rectal. Aceasta este uor accesibil i prin administrarea de
medicamente n aceast zon se obine o aciune local sau general, deoarece
permite absorbia unui numr mare de substane medicamentoase. Rectul este
segmentul terminal al tubului digestiv, respectiv al intestinului gros, care se
ntinde pe o lungime de 15-19cm ; el prezint dou curburi, una superioar
concav nainte i alta inferioar, concav n spate.

Anatomic, rectul se compune din dou segmente :

10
partea superioara sau pelvian, cu o lungime de 12-14cm, care se lrgete
pentru a forma ampula rectal sau pars ampullaris recti, care poate lua
dimensiuni considerabile, prin acumularea de materii fecale ;
partea terminal, lung de 5-6cm, numit pars analis, segmentul inferior
perineal sau anal ;

Suprafaa mucoasei ampulei rectale este de cca 0,05mp i este lipsit de


viloziti. n plus, lichidul care acoper mucoasa rectal are un volum mic de 1-
3ml i conine o cantitate mic de mucine ; aceasta antreneaz probleme de
dizolvare pentru substanele greu solubile. PH-ul mucusului este relativ constant
de 7,2-7,4 i nu are activitate enzimatic i nici capacitate tampon.

Structura rectului este puin diferit de cea a colonului, astfel se gsesc la acest
nivel patru tunici care sunt de la exterior spre interior :

tunica seroas peritoneal ;


tunica muscular cu un strat superficial de fibre longitudinale i unul profund
de fibre circulare ;
tunica submucoas sau celular ce conine plexul venos hemoroidal ;
tunica mucoasa compus dintr-un strat simplu de celule epiteliale cilindrice
caracterizat spre deosebire de intestine, prin absena vilozitilor i printr-o
suprafa mult mai mic ( de 10.000 de ori mai mic dect a intestinului
subire).

Mucoasa rectal i mai ales mucoasa ampulei rectale, la nivelul creia


supozitoarele sau alte forme rectale, cedeaz substane active, este format dintr-
un singur strat de celule cilindrice epiteliale. n regiunea sfincterului, mucoasa se
transform ntr-un epiteliu multistratificat. Mucoasa rectal nu prezint viloziti,
ea se poate modifica cu vrsta ; se poate ngroa prin ncorporare de esut
conjunctiv sau scade n grosime prin atrofiere.

11
Rectul este irigat de trei tipuri de vene hemoroidale :

venele hemoroidale superioare, care se vars n vena mezenteric inferioar,


apoi n vena port, drennd astfel sngele direct n ficat ;
venele hemoroidale mijlocii i venele hemoroidale inferioare, care ajung la
vena cav inferioar, prin intermediul venelor iliace interne, drennd
sngele direct n circuitul general ;

Ampula rectal are i o bogat reea de vase limfatice care cuprinde trei grupe de
canale :

canale inferioare, care merg de la anus spre ganglionii inghinali superiori ;


canale mijlocii, care urmeaz vasele hemoroidale mijlocii i se termin n
ganglionul hipogastric ;
canalele superioare, care merg la ganglion, de la lanul mezenteric superior.

CAPITOLUL II

FORMULAREA SUPOZITOARELOR. EXCIPIENI FOLOSII


LA PREPARAREA SUPOZITOARELOR
12
Dezvoltarea formei farmaceutice de supozitoare ncepe cu procesul de
preformulare, care furnizeaz caracteristicile fizico-chimice, farmaceutico-
tehnologice, farmacologice i toxicologice ale substanelor medicamentoase. n
funcie de aceste caracteristici se vor alege diferite formulri : pentru o aciune
local sau pentru o aciune general.

Pentru formularea de supozitoare cu aciune sistemic, se vor selecta


substane medicamentoase care s realizeze i s asigure concentraii terapeutice
ridicate n snge. Uneori aceste condiii se realizeaz prin asociere n formulare a
unui promotor de absorbie.Tipul de supozitoare depinde de proprietile
substanei active hidrofilia sau lipofilia acestora : supozitoare tip soluie, tip
emulsie, tip suspensie sau, n cazul asocierii mai multor substane active, tip
mixt. Tipul de supozitoare ales va determina selectarea substanelor auxiliare : a
excipienilor care vor forma baza de supozitoare i a diferiilor adjuvani, a
variabilelor tehnologice de preparare, n farmacie sau n industrie, tipurile de
condiionare primar, ambalarea i depozitarea.

O formulare adecvat trebuie s conduc la supozitoare care trebuie s


ndeplineasc urmtoarele condiii :

aspect omogen, cu form, dimensiuni i consisten adecvate, care s nu


modifice n timp, prin depozitare la temperatura camerei ;
s se topeasc, s se nmoaie sau s se dizolve la temperatura corpului (37
grade) ;
s nu fie iritante sau s produc disconfort la administrare ;
s fie stabile din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, s fie bine
tolerate, netoxice i cu eficacitate terapeutic ;

Aceste condiii principale se asigur printr-o formulare care are urmtoarele


obiective :

13
alegerea substanelor medicamentoase, a bazei de supozitoare, a adjuvanilor
i a metodei de preparare ;
dispersarea substanei medicamentoase n baza de supozitoare i realizarea
supozitoarelor ;
asigurarea stabilitii fizico-chimice i microbiologice a supozitoarelor n
timp ;
realizarea caracterelor subiective ;
inocuitate, toleran i eficacitate terapeutic .

Materiile prime utilizate pentru formularea i prepararea supozitoarelor


sunt: substanele medicamentoase, baza de supozitoare i adjuvanii.Calitile
fizico-chimice ale supozitoarelor, comportamentul la locul de administrare,
cedarea, absorbia i biodisponibilitatea substanei active sunt determinate de
caracteristicile fizico-chimice ale substanei active alese n formulare : starea
fizic a particulelor, solubilitatea i viteza de dizolvare n ap sau/i ulei, n
excipient, ct i caracteristicile excipienilor, ale adjuvanilor. Substanele
medicamentoase se aleg n funcie de scopul terapeutic urmrit i de aciunea
local sau sistemic dorit.

n formulare, n alegerea substanei se va tine seama de :

starea de agregare fizic : se pot folosi substane medicamentoase lichide


(moi) sau solide (pulberi). Lichidele i pastele pot fi miscibile cu excipientul,
obinndu-se supozitoare tip soluie, sau se disperseaz n excipient, rezultnd
supozitoare tip emulsie.

14
proprietile superficiale ale particulelor : acestea intervin n transferul
particulelor dintr-o faz n alta, care are loc cnd substana activ este adus
n contact cu baza de supozitoare.
proprietile dimensionale : mrimea particulelor are importan n cazul
supozitoarelor tip suspensie. Granulometria influeneaz parametrii fizici si
terapeutici ai supozitoarelor. Se pot lua n considerare indicaiile date de FRX
n monografia de generaliti Suspensiones : 90% din particule s prezinte
un diametru de cel mult 50 m, pentru 10%, de cel mult 180 m.
cantitatea de solid : aceasta influeneaz de asemenea omogenitatea
supozitoarelor. Dac numrul particuleleor crete, poate determina creterea
vitezei de formare a aglomeratelor.
densitatea : dac exist o diferen semnificativ ntre densitatea substanei
active i a excipientului, obinerea unei forme omogene este dificil. Aceasta
poate fi rezolvat fie prin reducerea mrimii particulelor de substan activ
fie prin adugarea unor ageni vscozifiani la bazele hidrofile.

Bazele de supozitoare sunt produse solide, grase sau hidrosolubile, care


au rolul de a vehicula substana medicamentoas la locul de aciune, avnd
caracteristici corespunztoare pe de o parte formrii de preparate, care pot fi
administrate pe cale rectal , pe de alt parte eliberrii substanei active, n
vederea unui efect local sau sitemic. Bazele de supozitoare sunt formate din
excipieni i alte substane auxiliare. Excipienii trebuie s prezinte proprieti
adecvate pentru : preparare, stocare i admnistrare.

Condiiile ideale pe care trebuie s le ndeplineasc bazele de supozitoare sunt


n principal urmtoarele :

- s se topeasc la temperatura corpului sau s se dizolve n fluidul rectal ;


- s fie inerte din punct de vedere chimic, compatibile cu substanele
medicamentoase i materialele de condiionare ;
15
- s fie inerte din punct de vedere fiziologic, s nu fie iritante sau toxice ;
- s prezinte un interval redus ntre punctul de topire i punctul de solidificare,
pentru a permite o solidificare rapid n formele de turnare, bun capacitate
de contracie i evitarea rcirii formelor ;
- s nu prezinte modificri alotrope instabile ;
- s prezinte o consisten i o vscozitate adecvate pentru a mpiedica
sedimentarea substanelor suspendate i s asigure o dozare corect ;
- s poat fi sterilizate ;
- s permit includerea de fluide hidrofile sau lipofile ;
- s prezinte o bun capacitate de etalare pe mucoasa rectal ;
- s permit o cedare i o absorbie bun a substanelor medicamentoase ;
- s fie stabile, s nu se altereze n timp ;
- s prezinte rezisten la manipulare, transport, depozitare .

Alegerea excipienilor pentru supozitoare depinde de urmtorii parametrii :

- natura excipenilor : compoziia chimic ;


- comportarea excipienilor la topire : polimorfismul excipienilor ;
- proprieti reologice ;
- raportul componentelor : substan activ/excipient ;
- volumul supozitoarelor ;
- tipul de aciune.

Dupa natura bazei de supozitoare i modul de eliberare a substanei


medicamentoase, pot fi :

Baze liposolubile ( grase sau lipidice) destinate s se topeasc la temperatura


corpului :

- Gliceridele naturale : untul de cacao ;


- Gliceride semisintetice neutre solide : adeps solidus, ;
- Produse sintetice ;

Baze hidrosolubile destinate s se dizolve sau s se disperseze n lichidul


rectal :

16
Gemuri de macromolecule naturale :
- gelatina ;
- alginatul de sodiu ;
- agar-agar ;
Substane sintetice : polietilenglicoli ;
Baze hidrodispersabile : baze lipidice sau hidrofile cu adaos de surfactani,
numite i baze autoemulsionabile.

CAPITOLUL II.1. EXCIPIENI GRAI, INSOLUBILI N AP

Bazele de supozitoare liposolubile sunt constituite din excipieni grai


naturali, semisintetici sau sintetici.Primul excipient folosit a fost untul de cacao,
care este i n prezent cel mai utilizat pentru prepararea supozitoarelor n
farmacie. Excipienii semisintetici i sintetici sunt utilizai pentru fabricarea
industrial a supozitoarelor.

Untul de cacao

Este un excipient gras cu cea mai mare utilizare ca baz de supozitoare. n


farmacie, atunci cand nu se prescrie excipientul pentru prepararea supozitoarelor,
se alege untul de cacao. Acesta a fost obinut de W.Homberg n 1692 i a fost
introdus n 1762 de farmacistul A. Baume ca prima baz de supozitoare. Este
nscris n toate farmacopeele.

FR X l nscrie sub denumirea de Cacao Oleum ( Butyrum cacao, Oleum


Theobromatis), fiind un ulei vegetal, dar n zona temperat de la noi se afl n
stare solid, iar n zona tropical este fluid, ceea ce i justific denumirea de ulei
de cacao.Se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate de
Theobroma cacao, arbust originar din America de Sud. Din punct de vedere

17
chimic, untul de cacao este un amestec de trigliceride ale acizilor grai saturai i
nesaturai.

Untul de cacao se prezint ca o mas solid alb-glbuie, gras la pipit, cu


miros slab particular, plcut de cacao i gust dulceag.Se nmoaie la temperaturi
superioare de 250 C, la 300C ncepe s se lichefieze i se topete la 34-35 0C , cu
formarea unui lichid uleios. Parametrii caracteristici : punct de topire 30-35 0C,
indice de refracie la 400C: 1,454-1,458 ; indice de aciditate cel mult 2,25%;
indice de iod :34-38 ; indice de saponificare :180-200 .

Este practic insolubil n ap, foarte puin solubil n alcool, dup topire este
miscibil cu substane grase i uleiuri. Deoarece este o compoziie complex de
trigliceride, untul de cacao nu are punct de topire fix, ci un interval. Aceste
gliceride formeaz ntre moleculele lor asocieri variabile, cu forme cristaline
diferite, cu puncte de topire variate, fenomen numit polimorfism. nclzit i
pstreaz starea lichid sub punctul de topire pn la 25 0C. De aceast
proprietate trebuie s se in seama la obinerea preparatelor prin topire i
turnare. Untul de cacao nclzit peste 350C, sufer o modificare n structura
cristalin, transformndu-se n forme cu puncte de topire i solidificare diferite :
, , care sunt instabile i trec numai parial n forma stabil , care are
punctul de topire 34-350C i punctul de solidificare 310C. Untul de cacao topit la
temperaturi mai mari de 350C , dup rcire prezint amestecuri de forme cu
puncte de topire sczute. Dup un timp de 3-4 zile revine la forma stabil.
Pentru evitarea ridicrii temperaturii, topirea se face pe baia de ap iar
temperatura se controleaz cu termometrul. Untul de cacao se conserv n
recipiente bine nchise sau se ambaleaz n hartie pergaminat sub form de
blocuri, ferit de lumin , la loc rcoros.

18
Pstrat la aer, cu timpul devine albicios i rncezete. Rzuit i mrunit se
conserv mai greu, deci rzuirea se face numai pentru o cantitate care se
folosete n cteva zile. n practica farmaceutic la prepararea supozitoarelor cu
unt de cacao se adaug i ali excipieni, ca de exemplu lanolin, cetaceu, alcool
cetilic, lactoz, cu scopul de a-i mri consistena, plasticitatea i de a ajuta la
omogenizarea substanelor ncorporate.

Avantajele untului de cacao sunt urmtoarele :

- este foarte bine tolerat de mucoasa rectal i are o total inocuitate ;


- are un punct de topire apropiat de temperatura corpului uman;
- supozitoarele se topsesc n aproximativ 5 minute ;
- se preteaz la prepararea supozitoarelor prin modelare manual, presare,
topire i turnare ;
- are o bun stabilitate, dac nu este mrunit prin radere i este pstrat n
condiii corespunztoare;
- poate fi sterilizat, dar necesit 3-4 zile pentru a reveni la forma , stabil ;
- este inert din punct de vedere farmacodinamic ;
- la temperatura camerei are o consisten solid, cu o rezisten mecanica
corespunztoare i se topete uor la temperatura corpului ;
- nu reacioneaz cu majoritatea substanelor medicamentoase ;
- prin malaxare d o mas uor de modelat la temperatura camerei ;

Prezint i o serie de dezavantaje :

- fiind un produs natural, are variaii n compoziia chimic ;


- existena celor patru forme alotrope determin apariia fenomenului de
subfuziune, care creeaz dificulti n fabricarea supozitoarelor prin topire i
turnare n forme ;
- modificarea consistenei la asociere cu substane care formeaz amestecuri
eutectice ;
- are caracter hidrofob, cifra de ap este 20%, ceea ce nu permite o bun etalare
i adeziune pe mucoasa rectal hidrofil ;

19
- filmul gras topit, care nvelete substana medicamentoas, ntrzie absorbia ;
- instabilitate chimic : tendin de autooxidare ;
- prin asocierea unor cantiti mari de pulberi devine sfrmicios; se poate
corecta prin adaos de plasticizani ( ulei de ricin, ulei de floarea-soarleui,
lanolina) ;
- astzi, are un pre de cost crescut.

Uleiuri i grsimi hidrogenate

Uleiurile vegetale de arahide, bumbac, cocos, palmier se transform n


produi cu consisten solid, asemntoare stearinei prin diferite procedee :
ndeprtarea componentelor fluide prin cristalizare i esorare sau prin distilare n
vid sau prin hidrogenare. Fa de untul de cacao au avantajul de a avea un
interval de solidificare mai scurt i sunt mai puin supuse la autooxidare. Aceste
produse conin acizi grai saturai i o oarecare cantitate de produi de
hidrogenare a gliceridelor, acid oleic i linoleic. Au punct de topire 35-36 0 C i
indice de iod aproximativ 67, indice de aciditate sub 0,5.

Astfel, se cunosc :

- Copraolul : este un produs solid, obinut din uleiul de cocos prin eliminarea
produilor uor fuzibili. Are punct de topire 34-37 00C, poate emulsiona pana
la 40% ap; prezint contracie de volum prin solidificare, ceea ce permite o
detaare facil a supozitoarelor din forme .
- Masele de supozitoare Cebes : sunt obinute tot din uleiul de cocos, care
conine gliceride ale acizilor grai, n special ale acidului stearic.
- Uleiul de arahide hidrogenat: produs cu aspect ceros, insolubil n ap, cu
punct de topire 34-380 C, n funcie de sortiment. Aceste baze de supozitoare
nu-i micoreaz punctul de topire prin asociere cu camfor sau clorhidrat.

20
Prezint o absorbie mai rapid prin mucoasa rectal i trec n circulaia
sangvin fr a fi hidrolizate.
- Anolen : este o baz de supozitoare format dintr-un amestec de ulei de
arahide hidrogenat, ulei de rapi i stearat de propilenglicol.
- Ulei de migdale hidrogenat : produsul are punctul de topire 34-350 C, dar
are o diferen de 100 C ntre punctul de topire i cel de solidificare. n masa
de supozitoare se pot dispersa 20%camfor, 14% fenol, 17%mentol, 25%
clorhidrat , fr a se modifica punctul de topire.
- Supostal : bazele de supozitoare sunt formate dintr-un amestec de grsimi
vegetale hidrogenate, acizi grai nesaturai hidrogenai, oxicolesteraol, alcool
etilic i miristic. Se utilizeaz trei forme : N, Es i O. Forma N are punctul de
topire 37-37,50C, cea Es are punctul de topire 38,5-39 0C, iar Supostal O
( pentru dispersarea de uleiuri i balsamuri), are punctul de topire 57-620C.
- Uleiul de floarea soarelui hidrogenat : mase de supozitoare de culoare alb,
solide, fr miros, cu gust gras, solubile n solveni organici, compatibile cu
diferite substane medicamentoase precum chimioterapice, antibiotice,
corticosteroizi.

Gliceride semisintetice

Reprezint grupa cea mai important dintre bazele de supozitoare moderne,


lipofile. Sunt oficinalizate n majoritatea farmacopeelor actuale sub diferite
denumiri ca : Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria. Sunt
produse constituite din amestecuri de mono- i trigliceride ale acizilor grai
saturai, obinute din uleiuri vegetale, n special din nuc de cocos i palmier.

- Masele Witepsol ( denumirea veche: Imhausen), sunt constituite din


amestecurile trigliceridelor ale acizilor grai din uleiul de cocos cu catena
format din 12-18 atomi de carbon, cu proporii variate de mono- i
digliceride. Se prezint sub forma unei mase alb-glbui, fr miros, de

21
consisten tare. Sunt solubile n eter, cloroform, benzen, insolubile n alcool,
greu solubile n ulei de parafin. Se prepar urmtoarele tipuri : H, W, S, E,
ES ;
- Masele Estarinum , sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai
din uleiul de cocos i uleiul de palmier. ncorporeaz pn la 15% ap ca
emulsie A/U. Este o mas alb-glbuie, onctuoas la pipit. La temperatura
corpului se nmoaie. Practic insolubil n ap, solubil n alcool absolut la
cald, eter, benzen, cloroform ;
- Masele Suppocire ( Gattefosse), reprezint excipieni identici cu masele
Witepsol i Estarinum, avnd la baz, ca materie prim ulei de palmier
hidrogenat. Sunt mase de culoare alb-glbuie, fr miros, solubile n solveni
organici;
- Massupol, este o mas constituit dintr-un amestec de trigliceride, mai ales
ale acidului lauric, la care se asocieaz monostearatul de glicerol cu rol de
emulgator A/U. ncorporeaz o cantitate apreciabil de ap, nu rncezete, nu
prezint fenomenul de supratopire i are o vitez ridicat de solidificare;
- Masele Lasupol, sunt excipieni sintetici constituii n principal din esterul
cetilic al acidului ftalic ;
- Supponal, are la baz gliceride ale acidului stearic. Se prezint sub forma
unei pulberi granuloase, glbuie , cu punct de topire ntre 34-3500 C i punct
de solidificare 300C.
- Emulgin AP, realizat n ara noastr, este constiituit dintr-un amestec de
esteri pariali i integrali ai glicerolului cu acizi grai, provenii din oxidarea
parafinelor. Este o mas solid, glbuie, cu miros slab caracteristic, solubil n
solveni organici i uleiuri.

CAPITOLUL II.2. EXCIPIENI HIDROSOLUBILI

22
Aceste baze sunt reprezentate de geluri hidrosolubile , care la temperatura
camerei au o consisten solid, iar la temperatura corpului se fluidific. Ca
substane formatoare de geluri se folosesc : gelatina, spunurile n asociere cu
glicerina, agar-agarul i alginatul de sodiu. Glicerina are rol de plasticizant,
imprim maselor de supozitoare flexibilitate i rezisten la rupere. Dintre
substanele sintetice se utilizeaz polietilenglicolii.

A). Masa glicero-gelatinoas

Baza de supozitoare este numit i mas de gelatin i glicerin, glicerin


solidificat sau mas tripl: este un amestec n proporii variabile de :
gelatin, ap i glicerin. Este oficinalizat de FR X.

Gelatina este o protein purificat, obinut prin hidroliza colagenului din


esuturile animale; n funcie de metoda de preparare, se obin 2 sorturi :

gelatina de tip A, de tip catatonic, care rezult prin hidroliza acid i are un
punct izoelectric la pH de 7-8,3 ;
gelatina de tip B, de tip anionic, care rezult prin hidroliza alcalin i are
punct izoelectric la pH de 4,7-5.

Gelatina trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii de calitate :

- s aib o vscozitate de cel puin 10mPa ;


- s prezinte o capacitate de gelatificare de 230-250 grade Bloom;
- s conin cel mult 1000 germeni/g i s nu conin germeni patogeni :
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i
bacterii anaerobe sporulate ;
n prezena apei, gelatina se imbib, absoarbe o cantitate de 5-10 ori mai
mare dect masa sa i-i mrete volumul ; se dizolv la nclzire; este solubil
n polioli. n diferite formulri, cantitatea de gelatin variaz de la 10 la 20%.
Metoda de preparare prevede mbibarea gelatinei cu ap, la temperatura camerei,
23
timp de 15-30 minute, adugarea glicerinei i nclzirea pe baie de ap la o
temperatur care s nu depeasc 650 C, pn la gelitificare ; se agit uor
pentru a nu include aer i se completeaz apa pierdut prin evaporare. O nclzire
mai mare de 650C poate produce depolimerizarea gelatinei, cu pierdea capacitii
de gelificare. Pentru a asigura stabilitate antimicrobian, n formulare se adaug
nipagin 0,15g.
Glicerina intr n compoziia masei n cantiti variabile (22-70%) i
confer flexibilitate, favorizeaz formarea legturilor tridimensionale reticulare
ale reelei gelice. La temperatura camerei amestecul devine solid, transparent i
elastic, cu comportare tixotrop transformare reversibil sol-gel, prin nclzire
se fluidific. Formula masei glicero-gelatinoase din FR X este indicat pentru
prepararea supozitoarelor vaginale (ovule). n formulele care conin o cantitate
mare de glicerin, supozitoarele rectale produc un aflux de ap n lumenul
intestinal, datorit proprietii higroscopice a glicerinei ; prin fenomenul de
osmoz crete peristaltismul intestinal i prin aceasta produce o aciune laxativ-
purgativ. Pentru a micora acest efect, s-a propus nlocuirea parial sau total a
glicerinei prin propilenglicol, sorbitol, manitol,etc. Datorit caracterului
higroscopic, supozitoarele se condiioneaz individual n folii de staniol sau
plastomeri. Dup administrare, supozitoarele se dizolv lent n fluidele biologice.

Avantajele masei glicero-gelatinoase :

se preteaz pentru metoda de topire i turnare n forme a supozitoarelor ;


se pot dispersa substane medicamentoase solide, hidrosolubile sau lichide
miscibile ;
se obin supozitoare transparente, suple, elastice care se aplic mai uor dect
masele din gliceride semisintetice ;
permit absorbia mai rapid a substanelor lipofile ;

24
Dintre dezavantajele se enumer:

timp lung de preparare a bazei de supozitoare ;


necesit adugarea de conservani antimicrobieni ;
impune lubrefierea formelor de turnare, deoarece masa ader la acestea ;
masa este higroscopic, formele farmaceutice trebuie condiionate etan
pentru a nu pierde apa. Pstrate la loc uscat, pot pierde apa prin evaporare
timpul de dizolvare n lichidele biologice variaz cu sortul de gelatin i
timpul de pstrare ;
prezint efect fiziologic : aciune laxativ prin iritaie ;
este o mas destinat mai mult supozitoarelor vaginale ;
incompatibilitile glicerolului cu boraxul ( produc acidifiere) i ale gelatinei
cu : metanamina, tanin, amoniu, aluminiu, metale grele;

Supozitoarele cu aciune laxativ-purgativ se pot prepara din glicerin, fr


gelatin, cu un excipient liposolubil ca : glicerina 46g, masa Estarinum BC 52g,
aerosoli 1g, cremophor EL 1g .

Mase de glicerin i spunuri din sodiu

n locul gelatinei se poate folosi ca suport formator de gel, spunul


medicinal sau spunul de stearin. Aceste mase se prepar prin dizolvarea de 10-
30% spun medicinal n glicerin nclzit la 115-120 0c, iar dup rcirea la 800C,
masa se toarn n formele din plastomer. Supozitoarele sunt albe, rigide,
higroscopice, cu aciune intens laxativ-purgativ.

FR X oficializeaz supozitoarele cu glicerol, care conin 88% glicerin i


stearat de sodiu, format n timpul preparrii masei, prin nclzire pe sit a
componentelor : carbonat de sodiu dizolvat n glicerin, n care se adaug acid
stearic, se agit uor. n urma reaciei, la cald se formeaz stearatul de sodiu.
Reacia este terminat, dac nu se mai degaj dioxid de carbon. Supozitoarele

25
sunt incolore sau alb-glbui, uor opalescente, cu miros caracteristic de spun,
higroscopice.

Mase de supozitoare pe baz de macromolecule naturale

Ca substane formatoare de gel se mai pot utiliza macromolecule naturale : agar-


agar 3,3% sau alginat de sodiu, n asociere cu glicerol. Se utilizeaz mai ales
pentru supozitoarele vaginale.

Polietilenglicoli

O categorie important o formeaz un grup de produs sintetice: polietilenglicolii


( PEG-uri), cu diferite denumiri : Macrogoli, Carbowax-uri, Postonal, etc,
oficializai de FR X. Aceste produse se prepar prin polimerizarea oxidului de
etilen n prezena catalizatorilor sau prin hidroliza oxidului de etilen la
etilenglicol, urmat de condensarea acestuia n propilenglicol.

Polimerii cu greutate molar pn la 600 sunt lichide limpezi, vscoase,


ntre 600-1000 sunt semisolizi, iar cei peste 1000 au consisten solid, de
culoare alb sau alb-glbui, cu aspect ceros. PEG-urile sunt solubili n
ap( solubilitatea scade cu creterea greutii moleculare), alcool glicoli,
cloroform. Practic insolubili n uleiuri minerale, uleiuri grase i grsimi. Permit
prepararea de supozitoare care se dizolv n cavitatea rectal, dar nu se topesc.
Supozitoarele pe baz de PEG-uri cedeaz substanele active dup dizolvare,
deoarece au puncte de topire superioare temperaturii corpului Solubilitatea PEG-
urilor n ap este de aproximativ 1:10, deci au nevoie pentru dizolvare de o
cantitate mai mare (20ml) dect lichidul rectal.

Avantaje oferite de bazele de supozitoare cu PEG-uri :

26
posibilitatea realizrii unor formulri foarte diferite privind punctul de topire
i solubilitatea ;

pot dizolva o serie de substane, greu solubile n ap ;


au o mare stabilitate, nu hidrolizeaz i nu se descompun ;
posibiliti reduse de contaminare microbian :
sunt higroscopice i au efect laxativ ;
se preteaz pentru fabricarea prin topire i turnare n forme ;
au factor de contragere semnificativ, deci nu neceist lubrifierea formelor de
turnare ;
punctul de topire este n general deasupra temperaturii corpului, dar
supozitoarele se dizolv n fluidul rectal ;
se pot utiliza i n zone cu clim cald ;
dup dizolvarea n rect, produc soluii cu vscozitate mare, care sunt reinute,
evitndu-se pierderile, ca n cazul untului de cacao ;
se obin supozitoare cu aspect plcut.

Dezavantaje , putem enumera urmtoarele :

27
incompatibilitate cu multe substane ( halogeni, fenoli, tanin, rezorcina,
chinina, balsam Peru, barbiturice, penicilina, etc) ;
datorit higroscopicitii , produc iritarea mucoasei rectale i stare de
disconfort ;
Acest neajuns se poate ameliora prin acoperirea cu o pelicul de alcool cetilic
sau stearic, adugarea de substane anestezice locale i recomandarea de a se
umecta cu ap nainte de administrare. n general, masele de supozitoare pe baz
de PEG-uri sunt rar utilizate, dar ele pot fi utilizate pentru administrarea de
substane medicamentoase puin solubile n ap, dar cu solubilitate mare n ulei
( lipofile), ca indometacinul.

CAPITOLUL III

PREPARAREA SUPOZITOARELOR

28
Supozitoarele reprezint o form farmaceutic ce se prepar prin diferite metode,
n funcie de numrul de doze necesare i scopul terapeutic urmrit.

i pentru supozitoare se deosebesc dou direcii principale :

prepararea n farmacie ;
fabricarea n industrie, cu respectarea regulilor generale indicate n FR X, n
monografia Suppositoria, n Reguli de bun practic farmaceutic,
Reguli de bun practic de fabricare sau Fia de fabricaie a produsului.

Se pot utiliza urmtoarele metode de preparare :

prin modelare manual ;


prin presare ;
prin topire i turnare n forme.

Metoda de preparare selectat depinde de natura componentelor formulrii


i de scopul terapeutic urmrit. Substanele medicamentoase se pot dispersa prin
dizolvare, emulsionare sau , dup o prealabil pulverizare, prin suspendare n
baza de supozitoare. Pentru acoperirea ( conspergarea) supozitoarelor preparate
prin modelarea manual, nu se admite utilizarea talcului ( efect iritant). n
farmacie, supozitoarele se prepar n camera de receptur, sau , dac sunt un
numr mai mare de doze, n laborator. n mod curent, fiecare supozitor se
acoper cu folie de staniol sau celofan i se condiioneaz n cutii de plastomer
opac. Cutiile se ambaleaz n pungi de hrtie sau de plastomer.

29
CAPITOLUL III. 1. METODA DE PREPARARE PRIN MODELAREA
MANUAL

Este cea mai veche metod de preparare a supozitoarelor. Se aplic frecvent


n farmacie, pentru prepararea unui numr mic( 10-20 doze). Se evit problemele
de preparare la cald. Este un procedeu uor, accesibil, nu necesit aparatur
special i poate fi aplicat pentru un numr mare de substane medicamentoase.
Se folosesc baze lipofile, ca untul de cacao sau ali excipieni care se pot modela
manual.

Fazele de preparare sunt urmtoarele :

verificarea reetei ;
verificarea dozelor terapeutice maxime ;
alegerea ustensilelor, eventual selectarea unor substane auxiliare, care nu
sunt prescrise n formulare ; alegerea recipientului de condiionare;
calcularea cantitilor necesare de substane active i a bazei de supozitoare ;
cntrirea i pulverizarea substanelor medicamentoase ; mrunirea untului
de cacao ;
dispersarea substanelor cu untul de caco, malaxarea amestecului ;
transformarea masei plastice, moi, ntr-un bol, apoi ntr-un cilindru
( magdaleon) ;
divizarea magdaleonului n numrul de doze i modelarea manual a fiecrui
supozitor ;
acoperirea( conspergarea) fiecrui supozitor cu o pulbere inert ;
controlul organoleptic ;
condiionarea, aplicarea etichetei, ambalarea ;
transcrierea formulei n condica de receptur ;

30
pstrarea i eliberarea supozitoarelor pacientului.

Verificare reetei la primirea reetei, farmacistul verific dac aceasta a fost


ntocmit, scris corect i cuprinde toate datele necesare.

Verificarea dozelor terapeutice maxime acest control se refer la substanele


puternic active i toxice. n formulrile de supozitoare, sub-stana
medicamentoas nu trebuie s depeasc dozele terapeutice maxime prevzute
de FR X, pentru administrarea pe cale oral ( uz intern). Dozele calculate
conform FR X sunt notate pe reet.

Alegerea ustensilelor,a eventualelor substane auxiliare, a recipientului de


condiionare se alege un mojar cu pistil, corespunztor, n funcie de numrul
de supozitoare ce se va prepara. Eventual se aleg o serie de substane , precum :
diluani, plasticizani, etc care nu sunt prescrii n formulare. Natura i cantitatea
acestora se vor nota pe reet; sunt utilizate pentru a obine produse de calitate ,
astfel sunt lactoza, uleiul de ricin, lanolina, etc. Tot n aceast etap se alege o
cutie de plastomer opac, corespunztor pentru condiionarea numrului de
supozitoare preparate i eticheta roie ( uz extern).

Calcularea cantitii de substane medicamentoase i a bazei de supozitoare


Formula de preparare poate fi prescris de medic n dou moduri : pe doz total
sau pe doz unitar. n ultimul caz este necesar calcularea cantitii de substane
active i de excipieni pentru numrul total de supozitoare prescris. Dac nu se
indic ce cantitate de baz de supozitoare este necesar, aceasta se calculeaz de
ctre farmacist.

Cntrirea i pulverizarea substanelor, mrunirea untului de cacao toate


substanele se cntresc dup regulile cunoscute. Substanele solide se

31
pulverizeaz fin, n mojar. Untul de caco se mrunete prin radere pe o rztoare
din plastomer sau metal inoxidabil i se cntrete cantitatea necesar ; astfel se
amestec mai uor i se poate malaxa mai bine.

Dispersarea substanelor cu untul de caco, malaxarea amestecului


Majoritatea substanelor active sunt insolubile n untul de cacao, iar o parte din
substanele solubile, sunt prescrise n cantiti care depesc coeficientul de
solubilitate, aa nct acestea se vor dispersa tot prin suspendare n excipieni. n
acest caz, cel mai frecvent rezult supozitoare tip suspensie. Substanele lichide
lipofile ( vitamine, estrogeni) prescrise n cantiti mici se dizolv n untul de
cacao ; se obin supozitoare tip soluie. Soluiile apoase, extractele vegetale, n
cantiti mici, pot fi emulsionate cu lanolin, n untul de cacao i rezult
supozitoare tip emulsie H/L. Dispersarea substanelor active const n
amestecarea n mojar cu untul de cacao mrunit i malaxarea energic, cu
pistilul cnd masa devine moale, plastic se desprinde de pe pereii mojarului. n
aceast etap, dac este necesar, se adaug plasticizani ca ulei de ricin 1% sau
lanolin 1g%.

Transformarea amestecului n magdaleon n momentul n care amestecul


devine plastic, sub malaxarea puternic cu pistilul, masa de supozitoare este
scoas din mojar cu ajutorul unei spatule metalice flexibile i este transferat pe
o coal de hrtie cerat sau hrtie de filtru. Cu micri rapide ale minilor i se d
form rotund ( sferic), care este apoi adus pe o plac de sticl , pe care se afl o
hrtie sau, pulbere de amidon. Bolul este transferat ntr-un cilindru sau
paralelipiped, numit magdaleon, prin rulare rapid cu degetele, acoperite de
hrtie. Lungimea magdaleonului corespunde numrului de supozitoare.

Divizarea i modelarea fragmentelor magdaleonul se divizeaz prin tiere cu


spatula. Fiecare fragment este modelat ntr-o sfer prin rulare ntre degete, foarte
32
rapid, i apoi tot prin intermediul hrtiei i se d forma cilindrico-conic sau de
torpil.

Conspergarea supozitoarelor acoperirea fiecrui supozitor are ca scop


pstrarea formei i evitarea lipirii ntre ele. Se utilizeaz pulberi inerte precum
amidonul, lactoza.

Controlul organoleptic se observ aspectul supozitoarelor, uniformitatea


formei, eventual se efectueaz cteva cntriri i se noteaz pe reet masa total
i greutatea unui supozitor.

Condiionare-ambalare n mod obinuit , n farmacie, supozitoarele sunt


repartizate, dup conspergare, n cutii de plastomer opac. Uneori sunt acoperite
individual n celofan sau staniol. Se aplic etichet roie ( uz extern), cu datele
necesare. Cutia se introduce ntr-o pung de hrtie sau plastic.

Transcrierea n condica de receptur prin aceast operaie se mai verific


reeta nc o dat.

Pstrarea i eliberarea preparatului pacientului supozitoarele se prepar i


se elibereaz n aceeai zi sau a doua zi. Se pstreaz la loc rcoros, ferit de
lumin, n recipiente bine nchise, la o temperatur care s nu depeasc 25 0 C.
n momentul n care se elibereaz formula pacientului, se verific nc o data
spectul supozitoarelor i eticheta.

CAPITOLUL III.2. METODA DE PREPARARE PRIN PRESARE

Masa de supozitoare preparat din substanele active i excipieni este


forat, prin presare, cu ajutorul unui piston acionat direct sau prin intermediul
unui volan s ia forma unor tipare goale.

33
Substanele pulverizate sunt amestecate ntr-un mojar cu masa de
supozitoare, cel mai frcvent untul de cacao, fin divizat. Amestecul este introdus
ntr-un corp cilindric, unde va fi supus la o presiune puternic, prin presare.
Pistonul este deplasat cu ajutorul volanului i comprim masa, pe care o
foreaz s treac n alveolele tiparelor. Tiparele se deschid, se scot
supozitoarele, iar n pres se introduce o nou cantitate de amestec. Alte prese,
acionate tot cu un volan i

piston, foreaz amestecul s treac printr-o deschidere ngust a alveolelor a


tiparelor de supozitoare. Dup presare, se retrage placa i, prin exercitarea unei
presiuni uoare, supozitoarele sunt ejectate, avnd o extremitate subire n vrf,
care va fi detaat.

Metoda evit nclzirea componentelor i sedimentarea substanelor solide


dispersate. Procedeul este mai igienic, supozitoarele au forme mai regulare i

34
uniforme, dar este foarte lent; adeseori se obin supozitoare casante, puin
omogene, cu greutate dificil de controlat, din cauza includerii aerului.

CAPITOLUL III.3. METODA DE PREPARARE PRIN TOPIRE I


TURNARE N FORME

n farmacie, aceast metod este utilizat frecvent pentru prepararea unui


numr mai mare de supozitoare, mai ales n farmaciile de spital. Metoda
prezint avantaje legate de scurtarea timpului de preparare, condiii igienice de
lucru, randament ridicat. Procedeul conduce la supozitoare cu aspect plcut, n
care substanele active sunt repartizate omogen.

Etapele principale ale preparrii cuprind :

calcularea cantitii de substane medicamentoase i a excipienilor ;


cntrirea substanelor i a excipienilor ;
topirea excipienilor ;
dispersarea substanelor active ;
pregtirea formelor metalice, eventual lubrifierea ;
turnarea amestecului n forme metalice sau direct n tipare-ambalaje;
rcirea formelor pentru solidificarea supozitoarelor;
deschiderea formelor metalice i detasarea supozitoarelor;
condiionare-ambalare ;
depozitare ; eliberarea pacientului.
Prima etap : se calculeaz cantitile de substane active i excipieni , cu
ajutorul formulelor indicate la formularea supozitoarelor. n general, se
calculeaz i un exces de 5-10%, att pentru substanele active ct i pentru
excipieni, n scopul evitrii pierderii de material i o dozare necorespunztoare.

35
Operaia de cntrire se efectueaz conform regulilor ; substanele solide
insolubile se pulverizeaz i dac este necear, se cern, nainte de cntrire.
(180m) ;

Topirea excipienilor baza de supozitoare se topete ntr-o capsul de porelan


sau patentul emailat, pe baia de ap, pn la fluidificarea aproape complet,
dup care recipientul se ndeprteaz de sursa de cldur i amestecul se
tritureaz pn la fluidificarea complet.

Dispersarea substanelor medicamentoase- aceasta se realizeaz n funcie de


natura substanelor active asociate n baza de supozitoare, care conduce la tipul
de supozitoare corespunztor: soluie, emulsie, suspensie sau polifazic :

substanele solide insolubile se pulverizeaz prin triturare cu o cantitate mic


(2/3) de baz de supozitoare topit ( porfirizare) , pn la obinerea unei paste
omogene. Suspensia se aduce n recipientul cu restul bazei topite i se
omogenizeaz prin amestecare continu, n vederea dozrii n forme ;
substanele solide solubile, semisolide i lichide miscibile se disperseaz se
disperseaz direct n baza de supozitoare, la cald ;
substanele solide insolubile n excipieni, dar solubile n ap, se pot dizolva
ntr-o cantitate mic de ap i se emulsioneaz n baza de supozitoare cu
ajutorul lanolinei sau a altui emulgator ;
dac sunt mai multe substane cu proprieti diferite, se vor dispersa fiecare
separat i n final se vor amesteca cu baza de supozitoare;
dac n formul este prevzut apa, aceasta va fi nclzit separat i adugat
n baza de PEG topit ;
dubstanele hidrosolubile sunt dizolvate n ap i apoi disperate n baza de
PEG-uri.

36
Pregtirea formelor de turnare a masei de supozitoare n farmacie, prin
aceast metod masa de supozitoare ce conine substane active este fluidificat
n vederea turnrii n tipare sau forme metalice orin n tipare-ambalaje din
plastomer opac. Tiparele metalice sunt fabricate din plci, blocuri metalice,
prevzute cu escavaii, care se deschid prin suprapunere i formeaz alveolele, ce
au orificiul deschis la partea superioar, prin care se toarn amestecul fluid.

Tiparele-ambalaje sunt fabricate din polistiren rigid, cu capac de


polietilena, supli, divers colorate. n alveol se toarn direct masa de supozitoare
fluid. Acestea prezint avantaje , precum : nlocuirea formelor metalice,
scurtarea timpului de preparare, pstrarea la o temperatur ridicat, fr a se
modifica forma supozitoarelor.

Turnarea amestecului lichid dup lubrifiere, formele metalice se nchid bine,


cu ajutorul uruburilor. Formele trebuie s aib temperatura camerei. Dac sunt
prea reci, masa se va solidifica prea repede i alveolele nu se vor umple perfect.
Lipirea este mai mare cu ct suprafaa cavitilor nu este bine lustruit i are
striuri.

n farmacie se utilizeaz dou procedee de turnare a masei fluide :


turnarea n mod discontinuu, n forme metalice, apoi rcirea i condiionarea
supozitoarelor ;
turnarea i condiionarea simultan, n mod direct, n tipare-ambalaje i apoi
rcirea.

37
Amestecul omogen se agit continuu pentru a evita sedimentarea, pn
vscozitatea devine mare, dar este nc fluid pentru a putea curge n alveole. Se
umple fiecare cavitate a matriei, pe rnd, masa se toarn n fir subire pentru a
evita golurile de aer.Acest procedeu se numete turnare individual. Pentru a
asigura umplerea complet, n alveole se toarn un exces de mas fluid, necesar
contragerii.

Rcirea formelor dup umplere, formele cu supozitoare sunt plasate n


frigider, pentru solidificare, unde sunt meninute 10 minute. n general, masele
de supozitoare cu indice de hidroxil crescut, pentru care scara ntre temperaturile
de topire i solidificare este mare, necesit un timp de rcire superior maselor
obinuite.

Deschiderea formelor metalice dup cele 10 minute de pstrare la frigider,


formele sunt deschise i supozitoarele pot fi detaate uor. Ele sunt verificate n
vederea condiionrii i ambalrii.n cazul turnrii n tipare-ambalaje din
plastomer, supozitoarele nu se scot din forme.

Condiionare ambalare n farmacie, supozitoarele se ambaleaz individual


prin nvelirea fiecrei doze n hrtie cerat, celofan sau staniol. Se introduc n
cutii de aminoplast sau n recipiente de sticl, cu deschidere larg. Pe etichet, se
menioneaz i recomandri speciale pentru pacient : A se pstra la rece!,
Numai pentru uz rectal!.

Pstrare, eliberare n farmacie, supozitoarele se prepar la nevoie. Se


pstreaz la loc uscat, rcoros, ferit de lumin, la cel mult 25 0 C.

38
CAPITOLUL IV

CONTROLUL SUPOZITOARELOR. CONSERVAREA

Supozitoarele sunt sisteme disperse complexe.

39
Formularea, fabricarea, condiionarea i depozitarea trebuie s asigure calitatea
acestora , n raport cu efectul su local sau sistemic, stabilitatea fizic i absena
contaminrii microbiene.Calitatea supozitoarelor trebuie s se menin pe toat
durata de valabilitate. Controlul formelor farmaceutice ncepe cu studiul
caracterelor macroscopice, pentru a observa eventualele schimbri percepute la
nivel vizual, olfactiv i tactil.

n primul rnd se examineaz :

aspectul: supozitoarele trebuie s aib un aspect omogen : luciu, matitate, nu


trebuie s prezinte fisuri, marmoraii, puncte albe, pete mai nchise la culoare,
goluri , bule de aer, etc. Trebuie s-i pstreze forma i consistena la
temperatura camerei. ( FR X).
forma : se verific dac form supozitoarelor este aceeai la toate
supozitoarele, dintr-o prescripie magistral sau dintr-un lot de fabricaie
( cilindrico-conic sau torpil) ;
dimensiuni : FR X prevede diametrul bazei de 8-10mm i lungimea de 20-30
mm ;
masa : 2-3 g pentru aduli si 1-2 g pentru copii ;
omogenitatea : se examineaz, conform FR X, simplu, prin secionarea
supozitoarelor n lungime iar cele dou suprafee formate se privesc printr-o
lup care mrete de 4-5 ori. Acestea trebuie s aib aspect uniform, fr
aglomerri de particule, cristale, bule de aer, etc.
culoarea : toate supozitoarele dintr-o prescripie sau lot trebuie s aib
culoarea cerut, s fie omogene pe toat suprafaa i n interiorul
supozitoarelor i s prezinte aceeai intensitate ;

40
prezena sau absena de particule strine sau a unui exudat : ap,
glicerin, etc.
mirosul : Supozitoarele trebuie s prezinte mirosul componentelor. Nu
trebuie s se perceap miros de rnced, care denot autooxidarea bazelor
grase de tip gliceridic. Controlul mirosului permite evitarea confuziilor la
fabricarea supozitoarelor ( eucaliptol, guaiacol, gomenol, creozot) n acelai
spaiu de lucru.
Acest examen fizic are ca scop determinarea mrimii, formei i omogenitii
repartiiei substanelor solide suspendate sau a picturilor de soluie n
supozitoarele de tip emulsie; verificarea absenei picturilor anormale n
suspensie sau a bulelor de aer. FR X stabilete greutatea supozitoarelor la 2-3
grame pentru aduli i 1-2 grame pentru copii. Se cntaresc 20 de supozitoare i
se calculeaz masa medie. Aceleai supozitoare se cntresc individual. Fa de
masa medie calculat, masa individual poate s prezinte abaterile procentuale
prevzute n urmtorul tabel :

Nr.crt Masa medie Abaterea admis

1. Pn la 2 g 10%

2. 2g pn la 5g 7,5%

3. 5g i mai mult de 5g 5%

Studiul privind comportarea supozitoarelor sub influena temperaturii intereseaz


din mai multe puncte de vedere :

punctul de topire este o caracteristic important pentru identificarea


excipienilor ;

41
de asemenea, p.t. este important pentru etapa de formulare, condiionnd
cedarea substanei active ;
este important comportarea formei farmaceutice n timpul topirii, care
intereseaz din punct de vedere tehnologic, dar si din punct de vedere al
cedrii substanei active din baza de supozitoare, a difuziei prin membrana
rectal, a absorbiei substanei active i a modului de aciune al supozitoarelor

O alt constant fizic utilizat pentru a caracteriza un excipient o constituie


punctul de solidificare.Se consider punct de solidificare a substanei grase,
temperatura corespunztoare la maximumul de tranziie pe care l prezint curba
de solidificare, momentul n care ncepe cristalizarea. De asemenea asupra
excipienilor se efectueaz controlul diferiilor parametrii reologici, i constau n
determinarea: rezistenei mecanice la presiune i rupere, comportrii la curgere,
vscozitii, consistenei, capacitii de penetraie, extensibilitii supozitoarelor
i plasticitii.

Comportarea la curgere a excipientului, dup topire este influenat de


temperatura de topire de care sunt dependente diferitele stri polimorfe, ce
prezint propieti fizice diferite. Majoritatea supozitoarelor nu prezint
proprieti de curgere plastic, la temperatura camerei, datorit formei lor solide,
ci ele prezint o form friabil. De aceea, limita de curgere, prezint o tensiune
de rupere. Vscozitatea depinde de natura substanelor active solide suspendate
n masa de supozitoare i influeneaz capacitatea de extensibilitatea a
supozitoarelor dup administrare. n general, vscozitatea se determin cu
reoviscozimetrul rotaional, de tip Brookfield.

42
Consistena este definit ca i n cazul unguentelor, ca proprietatea
supozitoarelor de a se opune la deformrile provocate de forele exterioare.
Determinarea acestui parametru ofer indicaii privind caracterele reologice ale
supozitoarelor ca: rigiditatea, duritatea, plasticitatea, permeabilitatea. Aceste
caractere influeneaz administrarea supozitoarelor n rect, capacitatea de etalare,
dup topire, pe mucoasa rectal, adeziunea de mucoasa rectal i
biodisponibilitatea ( difuziunea i absorbia substanei active la locul de
aplicare). Determinarea plasticitii se efectueaz cu ajutorul plastometrelor, care
determin mrimea sarcinii n g/cm, care modific structura supozitoarelor.
Reologia proprie a excipientului gras influeneaz cinetica de eliberare a
substanei active i determinarea sa experimental ofer indicaii privind
capacitatea de extensibilitate a supozitorului, care va depinde de vscozitatea
excipienilor utilizai.

Supozitoarele se pstreaz n recipiente bine nchise, la cel mult 250C.

CAPITOLUL V

43
INDOMETACINUL- ACIUNE TERAPEUTIC, REACII
ADVERSE

Indometacinul se utilizeaz ca tratament de lung durat n boli reumatismale


inflamatorii cum sunt spondilita anchilopoietic (tratament de prim alegere),
poliartrita reumatoid, artrita psoriazic, sindrom Reiter; unele artroze
invalidante nsoite de dureri i tratament de scurt durat n afeciuni articulare:
bursite, tendinite sau tenosinovite (n special pentru periartrita scapulo-
humeral), unele artroze n puseu inflamator; lombalgii, radiculite severe; artrit
microcristalin; artrit gutoas; dismenoree primar rezistent la tratamentul cu
alte antiinflamatoare nesteroidiene. Face parte din grupa farmacoterapeutic:
antiinflamatoare i antireumatice nesteroidiene, derivai ai acidului acetic i
substane nrudite.

Are o serie de contraindicaii , precum :

hipersensibilitate la indometacin, acid acetilsalicilic, alte medicamente


antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau la oricare dintre excipienii
medicamentului.
ulcer gastric sau duodenal n evoluie ;
hemoragii gastro-intestinale ;
insuficien renal sever ;
insuficien hepatic sever ;
sarcin - trimestrul al II-lea i al III-lea ;
alptare ;
copii cu vrsta sub 15 ani.

44
Este necesar monitorizarea atent a pacienilor din aceast grup de
vrsta. Se vor utiliza doze mai mici, deoarece eliminarea medicamentului este
sczut prin insuficien funcional hepatic i renal. Exist risc crescut de
reacii adverse la nivelul sistemului nervos central, n special stare confuziv.
Este crescut riscul reaciilor toxice gastro-intestinale.

Este necesar supravegherea atent n cazul asocierii indometacinului cu


urmtoarele medicamente: alte antiinflamatoare nesteroidiene - risc de ulceraii
i hemoragii digestive; acid acetilsalicilic - scade concentraia plasmatic a
acestuia, risc de ulceraii i hemoragii digestive; diflunisal - crete concentraia
plasmatic a indometacinului, risc de hemoragii digestive severe; anticoagulante
orale (cumarinice) - risc hemoragic (este necesar monitorizarea timpului de
protrombin i adaptarea dozelor); heparine - risc hemoragic; ticlopidina,
clopidogrel i alte antiagregante plachetare - crete riscul hemoragiilor;
trombolitice (alteplaza, streptokinaza): risc hemoragic; litiu: crete concentraia
plasmatic a acestuia, risc toxic; metotrexat: crete toxicitatea hematologic;
diuretice i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: risc de insuficien
renal acut; diuretice: scade efectul diuretic, risc de hiperkaliemie la diureticele
antialdosteronice; antihipertensive: tendin de retenie hidric, este necesar
monitorizarea tratamentului; beta-blocante: scade efectul antihipertensiv;
digoxin: crete concentraia plasmatic a acesteia i riscul toxic.

Ca n cazul administrrii oricrei substane medicamentoase, i n cazul


indometacinul pot s apar reacii adverse, precum :

aparat digestiv: grea, vrsturi, diaree, epigastralgii, rareori ulceraii gastro-


intestinale, inclusiv activarea sau agravarea ulcerului gastro-duodenal,
sngerri digestive.

45
reacii alergice: erupii cutanate, prurit, eritem multiform, dermatit
exfoliativ, sindrom Steven Johnsons, necroliz toxic epidermic (rareori),
astm bronic, edem Quinke, oc anafilactic (rareori).

sistem nervos: cefalee (frecvent), vertij, astenie, rareori somnolen,


insomnie, anxietate, stare confuziv i alte tulburri psihice, convulsii,
agravarea epilepsiei i parkinsonismului, neuropatie periferic.

tulburrile sistemului nervos central, apar mai ales la dozele mari; uneori ele
impun ntreruperea tratamentului.

organe de sim: tulburri de vedere, dureri orbitale i periorbitale, n cazul


tratamentului prelungit s-au semnalat opacifieri ale corneei i alterri
retiniene; tulburri de auz tinitus, rareori surditate.

aparat genito-urinar: tulburri renale, rareori proteinurie, valori crescute ale


creatininei serice, sindrom nefrotic, nefrit interstiial, insuficien renal,
oligurie, hematurie.

aparat cardiovascular: edeme, agravarea insuficienei cardiace, creterea


tensiunii arteriale.

hematologice: leucopenie, rareori agranulocitoz, trombocitopenie, anemie


feripriv sau hemolitic, deprimare medular.

46
47