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Mdica Peridica
Nmero 198 www.ampmd.com Noviembre 2017
ACTUALIZACIN EN FARMACOTERAPIA
Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada
L
a diabetes mellitus es una condicin de alta prevalencia mundial. Sus complicaciones,
incluyendo las diferentes manifestaciones clnicas de enfermedad micro y macrovascular,
tienen repercusiones importantes sobre la morbilidad y la mortalidad de la poblacin.
Obviamente el abordaje de esta situacin debe ser integral, con programas de educacin a los
pacientes y con cobertura de otros factores de riesgo altamente prevalentes en la poblacin de
pacientes diabticos, tales como la hipertensin, la dislipidemia, el sobrepeso y el
sedentarismo. Sin embargo, por razones prcticas, aqu nos referiremos exclusivamente al
control glicmico.
A pesar de ser una parte fundamental del manejo, las terapias no farmacolgicas son
generalmente insuficientes para controlar a la mayora de los pacientes diabticos. En los aos
recientes se han considerado diferentes estrategias de manejo farmacolgico con el objetivo de
tratar de reducir la incidencia y el impacto de esas condiciones. Una de esas estrategias, que
viene discutindose desde hace varios aos, es la terapia combinada usando dos frmacos
antihiperglicemiantes desde las etapas tempranas del desarrollo de la enfermedad. Aqu
mencionaremos algunas consideraciones bsicas de esta estrategia, que difiere en varios
aspectos de los esquemas tradicionales mencionados en las guas de manejo clnico.
Antecedentes
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A pesar de esos importantes avances, las complicaciones de la diabetes siguen siendo muy
prevalentes. Por eso, ha existido un gran inters en desarrollar nuevas estrategias de abordaje
que permitan usar los elementos teraputicos ya disponibles de una forma ms racional y
eficiente. Una de esos intentos fue el de usar tratamientos ms agresivos e intensos hasta
normalizar las cifras de HbA1C. En ese sentido, el estudio ACCORD brind informacin de
vital importancia. En ACCORD, ms de 10.000 pacientes diabticos de alto riesgo
cardiovascular fueron distribuidos de manera aleatoria a un esquema de tratamiento intensivo
ajustado para mantener un nivel de HbA1C menor de 6%, o a un tratamiento estndar cuya
meta era mantener un nivel de HbA1C entre 7.0 y 7.9%. El objetivo primario era la
combinacin de infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal y muerte por causas
cardiovasculares. El estudio fue suspendido tempranamente luego de un seguimiento promedio
de 3,5 aos pues no haba diferencias en el resultado primario, pero s un incremento
estadsticamente significativo de la mortalidad general en el grupo asignado a la terapia
intensiva. Debe anotarse que los participantes incluidos en ACCORD representaban a un
grupo de poblacin con enfermedad bastante avanzada, como lo refleja el hecho de que la
duracin promedio de evolucin desde el diagnstico de diabetes era de 10 aos y que una
tercera parte de los participantes ya haba tenido un evento cardiovascular previo. A pesar de
todos los inconvenientes metodolgicos que pueda tener el anlisis de subgrupos, result
llamativo que la terapia intensiva s haba reducido de manera significativa el resultado
combinado primario en los participantes que no haban tenido eventos cardiovasculares previos
y en los que tenan niveles basales de HbA1C menores de 8%.
Las guas convencionales de manejo de la diabetes siguen el esquema de la terapia por pasos.
Por ejemplo, las guas de la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) y de la Asociacin
Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) recomiendan que si al cabo de 3 meses un
programa de educacin, control del peso, dieta saludable y aumento de la actividad fsica no ha
sido suficiente para alcanzar la meta de HbA1C, debe entonces iniciarse el manejo
farmacolgico con monoterapia. El frmaco tradicionalmente escogido de primera lnea ha sido
metformina, basado en su bajo costo, su seguridad, la experiencia extensa de su uso clnico y
una posible reduccin de los eventos cardiovasculares. Si al cabo de 3 meses la monoterapia
no ha sido suficiente para alcanzar la meta de HbA1C, entonces se recomienda proceder a la
combinacin de dos frmacos; en lugar de sustituir la metformina, la regla es agregar una
nueva droga, que puede ser un agonista de GLP-1, un inhibidor del transporte tubular de sodio
y glucosa (iSGLT-2), un inhibidor de la DPP-4, una sulfonilurea, una tiazolidinediona o insulina.
Una vez ms, si la meta tampoco se ha alcanzado al cabo de otros 3 meses, se debe proceder
a la combinacin de 3 frmacos (figura 1).
En lo que compete al tema que analizamos, se nota que la gua de AACE sugiere ms
tempranamente el uso de la terapia combinada. A pesar de eso, debe notarse que en las guas
de ADA/AESD el perodo recomendado para avanzar a la terapia combinada en caso de fallo
con la monoterapia es relativamente corto. Sin embargo, en la prctica clnica habitual es
frecuente que ese perodo de espera sea mucho ms prolongado, por el fenmeno conocido
como inercia clnica. En ese sentido varios estudios observacionales han mostrado que con
frecuencia transcurren varios aos antes de que se decida agregar un nuevo frmaco
hipoglicemiante, a pesar de que los niveles de HbA1C persistan elevados.
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funcionalidad restante de las clulas beta, lo que facilitara el control glicmico al mismo tiempo
que ayudara a la preservacin de esas clulas.
Por otra parte, si se utilizan dos drogas con mecanismos de accin distintos es posible que se
requiera de dosis menores de las que hubiesen sido necesarias en caso de emplear
monoterapia, lo que disminuye la posibilidad de que aparezcan efectos adversos dosis
dependientes. Pero adems, la terapia combinada temprana podra ser una estrategia para
contrarrestar las consecuencias de la inercia clnica, evitando la exposicin innecesaria del
paciente a perodos prolongados de hiperglicemia, con todas las repercusiones que eso pueda
tener en relacin con el dao a los rganos blanco, antes de que se proceda al siguiente paso
de intensificar la terapia.
La controversia sobre los pros y los contras de la terapia combinada temprana sera menor si
existieran evidencias clnicas suficientes que inclinaran la balanza en uno u otro sentido.
Lamentablemente, las evidencias disponibles son escasas y no concluyentes. Lo que se ha
evaluado de manera comparativa se refiere a marcadores intermedios a mediano y corto
plazo. Un meta-anlisis incluy a casi 7000 pacientes provenientes de 15 estudios controlados
y aleatorizados, con diabetes de corta evolucin y que no haban sido tratados previamente; en
ese meta-anlisis, la terapia combinada se asoci con un descenso significativamente mayor
de la HbA1C al cabo de 6 meses de seguimiento promedio, y con una mayor proporcin de
pacientes alcanzando la meta de HbA1C, pero a expensas de un aumento significativo en el
riesgo de hipoglicemia, atribuible principalmente al uso de sulfonilureas o glinidas. Sin
embargo, ningn estudio aleatorizado ha evaluado de manera adecuada la eficacia de la
terapia combinada temprana en comparacin con el abordaje por pasos en cuanto al impacto
sobre las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. Tampoco se tienen datos
sobre la seguridad comparativa a largo plazo, condicin indispensable para una terapia crnica
que se est iniciando tempranamente.
La ausencia de evidencias cientficamente slidas sobre los beneficios a largo plazo ser una
limitacin difcil de superar. Tomando en cuenta la historia natural de la enfermedad y que se
trata de pacientes en estados tempranos, en los que se estaran comparando dos esquemas
de tratamiento activo, se necesitara un estudio clnico con una gran cantidad de pacientes y
con un seguimiento prolongado para intentar detectar alguna diferencia significativa entre los
tratamientos.
Consideraciones prcticas
Ante la incertidumbre planteada, creo que antes de proceder a una terapia combinada
temprana se debe entablar una conversacin con el paciente en la que se discutan su
motivacin, sus expectativas y sus temores, as como los potenciales beneficios e
inconvenientes de este abordaje y las reas en las que no existe certeza.
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En caso de que se decidiera usar la terapia combinada temprana, la escogencia de los
frmacos especficos sera el siguiente aspecto a considerar. Como se mencion antes, existe
una opinin bastante generalizada de que metformina suele ser uno de los integrantes. Para la
escogencia del frmaco acompaante es razonable seguir el mismo proceso de reflexin que
se utiliza para agregar nuevos frmacos en el esquema de la terapia por pasos (cuadros 2 y 3).
La eficacia relativa de cada frmaco para reducir la HbA1C vara dependiendo de muchos
factores, tales como el tipo de pacientes y el nivel basal de HbA1C, a pesar de lo cual se han
hecho algunas generalizaciones. No obstante, cuando se combinan con metformina la
reduccin parece ser bastante similar.
Las sulfonilureas y las tiazolidinedionas pueden aumentar el peso corporal. Por el contrario, los
iSGLT-2 y especialmente los agonistas de GLP-1 suelen provocar reducciones del peso
corporal. Los iDPP-4 son neutros en ese aspecto.
Los tipos de frmacos que han sido ms estudiados en combinacin con metformina son las
sulfonilureas y los iDPP-4. Algunas sulfonilureas suelen tambin tener el costo ms bajo.
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Cuadro n 1
Argumentos a favor y en contra de la terapia combinada temprana en el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2
A favor:
- Ataque de dos componentes fisiopatolgicos distintos
- Mecanismos de accin complementarios de los frmacos
- Control glicmico ms sencillo
- Preservacin de las clulas beta
- Dosis menores de los frmacos
- Menos efectos adversos dosis-dependientes
- Combatir la inercia clnica
- Evitar la exposicin del paciente a perodos prolongados de hiperglicemia
En contra:
- Potencial uso de frmacos innecesarios
- Dificultad para determinar si un frmaco especfico no ha tenido eficacia
- Costo econmico mayor
- Riesgo aumentado de hipoglicemia y de otros efectos adversos
- Ausencia de evidencias que demuestren mayor reduccin de las complicaciones micro
o macrovasculares de la diabetes
Cuadro n 2
Aspectos a considerar en la escogencia del agente farmacolgico para la terapia
combinada
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Cuadro n 3
Comparacin de algunos efectos de los distintos agentes antihiperglicemiantes usados
en la terapia dual*
Hipoglicemia
Peso corporal
Otros efectos
adversos
Costo
Seguridad CV
Figura n 1
Recomendaciones de manejo de la diabetes mellitus tipo 2 segn las guas ADA/EASD
2015*
* Tomado de referencia 6
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Figura n 2
Recomendaciones de manejo de la diabetes mellitus tipo 2 segn las guas AACE 2017*
* Tomado de referencia 5
Conclusin
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Bibliografa complementaria
1. Bianchi C, Daniele G, Dardano A, et al. Early combination therapy with oral glucose-lowering agents in type 2
diabetes. Drugs 2017;77:247-64.
2. Cahn A, Cefalu WT. Clinical considerations for use of initial combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes
Care 2016;39(Suppl.2):S137-45.
3. Conlin PR, Colburn J, Aron D, et al. Synopsis of the 2017 U.S. Department of Defense Clinical Practice
Guideline: management of type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2017;doi:10.7326/M17-1362.
4. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed
type 2 diabetes. Diabetes Care 2013;36(Suppl.2):S127-38.
5. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical
Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management
algorithm 2017 Executive summary. Endocr Pract 2017;23:207-38.
6. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-
centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2015;58:429-42.
7. Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, et al. Clinical inertia in people with diabetes: a retrospective cohort study of
more than 80,000 people. Diabetes Care 2013;36:3411-7.
8. Milligan S. Combination therapy for the improvement of long-term macrovascular and microvascular outcomes
in type 2 diabetes: rationale and evidence for early initiation. J Diabetes Complications 2016;30:1177-85.
9. Mosenzon O, Pollack R, Raz I. Treatment of type 2 diabetes: from Guidelines to Position Statement and
back. Recommendations of the Israel National Diabetes Council. Diabetes Care 2016;39(Suppl.2):S146-53.
10. Phillips LS, Ratner RE, Buse JB, Kahn SE. We can change the natural history of type 2 diabetes. Diabetes
Care 2014;37:2668-76.
11. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN. Early combination therapy for the treatment of type 2
diabetes mellitus; systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metabolism 2014;16:410-7.
12. Zinman B. Initial combination therapy for type 2 diabetes mellitus: Is it ready for prime time? Am J Med
2011;124(Suppl. 1):S19-S34.
Palabras claves
Autoevaluacin
2) De acuerdo con las guas ADA/EASD, se recomienda iniciar la terapia dual cuando la
monoterapia no ha sido suficiente para alcanzar la meta de HbA1C despus de:
a) 1 mes
b) 3 meses
c) 6 meses
d) 9 meses
e) 1 ao
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3) Las guas AACE recomiendan iniciar la terapia combinada cuando el paciente:
4) Entre los siguientes tipos de frmacos, el que se ha asociado con un mayor aumento de
peso es:
a) Inhibidores de DPP-4
b) Agonistas de GLP-1
c) Inhibidores de SGLT-2
d) Sulfonilureas
e) Todos son similares
a) Inhibidores de DPP-4
b) Agonistas de GLP-1
c) Inhibidores de SGLT-2
d) Sulfonilureas
e) Ninguna es correcta
Respuestas correctas
1) b
2) b
3) d
4) d
5) e
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