I .

– TITULO :

“FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS “

II . – INTRODUCCIÓN

Los fármacos más recetados para la sedación diurna y tratamiento de

problemas psiquiátricos menores eran los barbitúricos . Estos hipnóticos
sedantes aún se les recete ampliamente , y de hecho , algunos médicos los
prefieren a los agentes nuevos . Se les emplea comúnmente para tratar el
insomnio , pero también como complemento de la anestesia como
anticonvulsivos y como anestésicos generales
Los barbitúricos son depresores generales . Pueden ser necesario para
disminuir la dosis de cualquiera de ellos cuando se ingiere el fármaco con otros
depresores del SNC , como alcohol , ansiolíticos , analgésicos potentes y
antihistamínicos
También hay que emplear con cuidado los barbitúricos en personas que
reciben inhibidores de monoaminooxidasa ( IMAO ) como la isocarboxacida ,
porque estos últimos pueden potenciar los efectos depresores de los primeros

Pruebas recientes indican que cuando se administran los barbitúricos por

varios días , estimulan a las enzimas hepáticas que metabolizan otros fármacos
Por ejemplo , los barbitúricos pueden incrementar la rapidez del metabolismo
hepáticos de los anticoagulantes cumarínicos y , con ello disminuyen su efecto

FUNDAMENTOS TEÓRICOS
De los cuatro procesos cinéticos, es la biotransformación la que más sometida
se encuentra a la acción modificadora de factores muy diversos: a) temporales,
como la edad; b) genéticos, como el sexo y el control genético de la dotación
enzimática; c) fisiológicos, como el embarazo; d) ambientales, en función de la
exposición a contaminantes ambientales; e) dietéticos, en función del tipo de
dieta consumida y de los contaminantes alimentarios; f) estados patológicos,
como la insuficiencia hepática, y g) interacciones con otros fármacos capaces
de modificar el metabolismo

EDAD
Ya a las 8 semanas de la concepción se aprecia la presencia del P-450 y los
procesos de oxidación en el microsoma hepático del embrión humano. La
capacidad biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la vida
intrauterina y es susceptible de ser influida por agentes estimulantes o
inhibidores. Este aumento sigue un curso irregular, no sólo en relación con el
tipo de reacción metabólica, sino, dentro de una misma reacción, con el
tipo de sustrato y el órgano estudiado. En el momento del parto, la capacidad
biotransformante es todavía claramente inferior a la del adulto, aunque
las diferencias varían según el tipo de reacción y el tipo de sustrato estudiado.
En el prematuro, la inmadurez metabólica es todavía mayor, pero las enzimas
son ya inducibles. En las primeras semanas de vida extrauterina continúa
aumentando la capacidad biotransformante, pero, de nuevo, el aumento no es
homogéneo para todos los sistemas. A la inmadurez metabólica se debe sumar
la inmadurez renal, por lo que el riesgo de intoxicación es evidente (p. ej.,
kernicterus por insuficiente glucuronidación de la bilirrubina, síndrome del niño
gris por insuficiente glucuronidación del cloranfenicol).
En el anciano hay también una menor capacidad biotransformante debida, en
parte, a la disminución de la dotación enzimática en el hígado y, en parte, a la
reducción del flujo hepático. A ello se debe sumar la clara reducción en la
función renal que existe en la mayoría de los ancianos. Ambos factores
contribuyen a aumentar la vida media

SEXO Y FACTORES GENÉTICOS

Aunque las diferencias no llegan a tener un valor claramente práctico, se

advierten cada vez con mayor frecuencia diferencias en los niveles plasmáticos
y las semividas de fármacos entre varones y mujeres. Esta variabilidad se debe
a las peculiaridades de los diversos procesos farmacocinéticos. Por lo que al
metabolismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas
enzimas microsómicas, a las cuales puede provocar o inhibir
Algunos ejemplos: la testosterona reduce la vida media de la antipirina por
provocar su metabolismo; los anabolizantes aumentan los niveles de
oxifenbutazona por inhibición de la glucuronidación; los anticonceptivos orales
inhiben el metabolismo de la antipirina y de la fenilbutazona; los gestágenos
provocan el metabolismo de la testosterona.

ALTERACIONES PATOLÓGICAS

Los procesos de metabolización son profundamente alterados en situaciones

en que el hígado se ve intensamente afectado, si bien el grado de alteración
varía según el tipo de reacción metabólica

DIETA

La influencia de la dieta sobre el metabolismo de fármacos depende de varias

causas: a) la presencia de contaminantes que tengan capacidad de provocar o
de inhibir enzimas biotransformantes (insecticidas o benzopireno ; b) el
equilibrio de los principios inmediatos en la dieta que puede influir sobre la flora
digestiva y su capacidad de metabolizar ciertos fármacos, y c) el tipo o hábito
de dieta, que influye sobre la capacidad biotransformante de una particular
dotación enzimática de un individuo

ESTIMULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: INDUCCIÓN

ENZIMÁTICA

En el curso de la evolución, el hombre y otras especies de mamíferos han ido

desarrollando la capacidad de metabolizar gran cantidad de sustancias
químicas, de modo que la exposición crónica a un contaminante ambiental o a
un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento en la actividad
metabolizante de la fracción microsómica. Este aumento es consecuencia de
una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos,
fenómeno denominado inducción enzimática. Las enzimas cuya síntesis es
inducible pertenecen a las familias de las monooxigenasas citocromo P-450,
las glucuroniltransferasas y las glutatión-transferasas. Las sustancias
inductoras alteran

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos,

incluidos los fármacos, de acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas: a)
Inhibición competitiva. El agente inhibidor reduce la velocidad de
metabolización del sustrato porque: a) es un compuesto que se comporta
también como otro sustrato de la enzima (p. ej., metacolina y colinesterasa) o
bien b) es un compuesto que ocupa los centros activos de la enzima aunque no
llega a ser metabolizado por ésta (p. ej., la anfetamina no es metabolizada por
la monoaminooxidasa pero inhibe la acción metabolizante de ésta sobre la
tiramina). Este tipo de inhibición puede ser superada, aumentando la
concentración del sustrato.
b) Inhibición no competitiva. El agente inhibidor forma un complejo con la
enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la interacción de
la enzima con su sustrato. La formación del complejo puede ser reversible o
irreversible, pero, en todo caso, la inhibidor no es vencible, aun cuando
aumente la concentración de sustrato.
La consecuencia clínica es un incremento en la semivida del fármaco cuyo
metabolismo es inhibido: en la mayoría de los casos comportará un aumento
de la actividad farmacológica. La inhibición cobrará mayor importancia en los
fármacos que presenten una cinética de inactivación de orden 0 por saturación
de la enzima (p. ej., la fenitoína)
Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, el sistema monooxigenasa
del microsoma hepático se ve sometido a múltiples casos de inhibición por
parte de los propios fármacos, en general competitiva, siendo difícil definir qué
fármaco actúa como sustrato y cuál es el inhibidor. El SKF525A es un inhibidor
clásico de este sistema enzimático que se caracteriza por ocupar el sitio activo
del citocromo P-450, inhibiendo la ocupación de otro, y ser metabolizado, y
porque uno de sus metabolitos forma complejo con el citocromo P-450
comportándose como inhibidor no competitivo. Los principales ejemplos de
inhibición metabólica con repercusión clínica
La inhibición del metabolismo de productos endógenos o de fármacos
relacionados con ellos constituye un caso especial en el que los fármacos
inhiben las enzimas metabolizantes de sustancias endógenas activas. Por lo
tanto, la administración del fármaco inhibidor produce las respuestas
farmacológicas correspondientes a la acumulación de tales productos
endógenos (p. ej., inhibidores de la acetilcolinesterasa, de la
monoaminooxidasa, de la dopa-descarboxilasa) o las correspondientes a la
falta de formación del producto final (p. ej., inhibidores de la xantinooxidasa)
VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía de administración oral

La mayor parte de los fármacos administrados vía oral buscan una acción
sistémica, tras un proceso previo de absorción entérica. En la absorción oral
influyen factores fisiológicos (el pH, la cantidad y tipo de alimentos, la
solubilidad del fármaco). Pero también existen otras características del
individuo (p. e. la superficie de absorción, la velocidad de transito intestinal, así
como algunos procesos patológicos), que pueden modificar sustancialmente el
proceso de absorción.
La administración de fármacos por vía oral tiene una serie de limitaciones como
son: el pH ácido y las enzimas proteolíticas, que pueden llegar a destruir el
principio activo antes de que alcance su lugar de acción. Además, algunos
fármacos pueden ser irritantes de las mucosas, originando efectos secundarios
y el consiguiente incumplimiento terapéutico. Por otra parte, muchos fármacos
administrados por vía oral sufren un importante metabolismo hepático (Efecto
de Primer Paso), lo que limita sustancialmente su administración por esta vía

VÍA DE ADMINISTRACION PARENTERAL

La biodisponibilidad de un fármaco administrado vía parenteral depende de sus

características fisicoquímicas, de la forma farmacéutica y de las características
anatomofisiológicas de la zona de inyección:

A) La vía intravenosa: Proporciona un efecto rápido del fármaco y una

dosificación precisa, sin problemas de biodisponibilidad. Puede presentar, no
obstante, graves inconvenientes, como la aparición de tromboflebitis (por
productos irritantes, inyección demasiado rápida o precipitación en la
disolución), así como problemas de incompatibilidades entre dos principios
activos administrados conjuntamente en la misma vía.

B) La vía intraarterial: Utilizada en el tratamiento quimioterápico de

determinados cánceres; permite obtener una máxima concentración del
fármaco en la zona tumoral, con unos mínimos efectos sistémicos.

C) La vía intramuscular: Se utiliza para fármacos no absorbibles por vía oral o

ante la imposibilidad de administración del fármaco al paciente por otra vía.
Numerosos factores van a influir en la biodisponibilidad del fármaco por vía IM
(vascularización de la zona de inyección, grado de ionización y liposolubilidad
del fármaco, volumen de inyección, etc.). Esta vía es muy utilizada para la
administración de preparados de absorción lenta y prolongada (preparados
“depot”) como los de penicilina G procaína, o preparados hormonales.

D) La vía subcutánea: De características similares a la anterior pero al ser una

zona menos vascularizada, la velocidad de absorción es mucho menor. Sin
embargo, dicha velocidad puede ser incrementada por distintos medios (p. e.
añadiendo hialuronidasa o dando un masaje), o también disminuida (p. e.
utilizando un vasoconstrictor como la adrenalina junto a un anestésico local).
Esta vía es muy utilizada para la administración de insulina.
 PENTOBARBITAL
Es una droga de la familia de los barbitúricos que se puede encontrar en forma
de ácido o de sal (la forma salina es poco soluble en agua y etanol ). Una
marca comercial para esta droga es el Nembutal, usada por primera vez el
1930, comercializada en forma de sal de sodio.
La administración oral en humanos ha sido aprobada para tratar las
convulsiones y para hacer la sedación preoperatoria; también está aprobado
como hipnótico a corto plazo.
Los usos no aprobados del pentobarbital incluyen la reducción de la presión
intracraneal en el síndrome de Reye, lesiones craneoencefálicas1 e inducción
del coma en pacientes con isquemia cerebral
METABOLISMO
El pentobarbital es metabolizado en la mayor parte por el hígado, y es sometido
a una primera metabolitzación antes de que llegue a la circulación sistémica.
INTERACCIONES
La administración de alcohol, opioides, antihistamínicos u otros sedantes-
hipnóticos, y otros depresores del sistema nervioso central incrementan en
gran medida el poder sedativo del pentobarbital.

ESTRICNINA
Es un alcaloide de la nuez vómica y de otras especies del género Strychnos.
Es un polvo cristalino blanco, inodoro y amargo que puede ser consumido por
boca, inhalado, mezclado en una solución o dado en forma intravenosa. Las
sales de estricnina son solubles en agua. Su estructura heterocíclica fue
establecida independientemente en los laboratorios de Woodward y de
Robinson.

Acciones
En altas dosis produce una gran estimulación de todo el sistema nervioso
central, agitación, dificultad para respirar, orina oscura y convulsiones,
pudiendo llevar a un fallo respiratorio y la muerte cerebral. En dosis mayores de
25 miligramos puede producir la muerte por asfixia debido a la contractura de
los músculos torácicos. La dosis letal es de 15 a 25 mg. Las manifestaciones
clínicas aparecen de 10 a 30 minutos después de haberlo ingerido.
La aplicación local de estricnina a la superficie de la corteza cerebral causa
primero una disminución del umbral para la estimulación y momentos después
causa estallidos sincronizados de actividad que pueden ser registrados por
medio de un electroencefalograma.
Modo de acción

La estricnina es un antagonista del aminoácido glicina, neurotransmisor de las

células de Renshaw. Al evitar la inhibición sobre las motoneuronas por parte de
las células de Renshaw, la estricnina produce hipercontracción muscular. Al
inmovilizar el músculo del diafragma el individuo muere por asfixia

PROBLEMA :
¿ Cuál es la vía de administración más rápida frente a un fármaco
( PENTOBARBITAL SÓDICO , SOL AL 2 % Y ESTRICINA SOL. AL 0.1 % )
para que produzca el efecto ?

HIPÓTESIS :
La vía tópica específicamente la intraperitoneal es la más rápida en su efecto
que la vía oral
La combinación de un medicamento con otras sustancias determina el tiempo
del principio actúe si es de manera rápida y potente

III . – MATERIAL Y MÉTODO

EXPERIMENTO Nº 1: Vías de Administración

Fármaco: Pentobarbital sódico, sol. al 2 %,

Animales: Ratones, 25 a 30 g de peso

Procedimiento:
En cada mesa de trabajo se administrará, a un ratón, 30 mg/Kg de peso de
Pentobarbital, en sol. al 2 %, por las siguientes vías:

1. Oral .- Usando una cánula metálica

2. Subcutánea .- debajo de la piel del lomo
3. Intramuscular .-en el músculo cuadriceps
4. Intraperitoneal.- Cuadrante inferior izquierdo del abdomen
5. Rectal.- mediante un catéter
Tomar como parámetros de comparación: el período de latencia de la droga, la
intensidad y la duración del efecto. Comparar la incapacidad de los animales
para sostenerse en sus cuatro patas, el reflejo de enderezamiento, latencia de
la hipnosis y de la anestesia, etc.

EXPERIMENTO Nº 2: Interacciones Farmacológicas

Fármacos:
Estricnina sol. al 0.1 %
Gelatina Sol. 15 %
Adrenalina Sol. 1 °/oo
Agua destilada

Animales: Ratones

Procedimiento:
• Inyectar a un ratón, por vía subcutánea, una dosis de estricnina (1.8
mg/Kg. de peso, sol al 0.1 %, mas 0.30 ml. de agua destilada).
 • A un segundo ratón, inyectarle la misma droga, a la misma dosis y por la
misma vía, pero reemplazando el agua destilada por gelatina en sol al 15
%.
• A un tercer ratón, administrarle la misma droga, por la misma vía y a la
misma dosis, pero esta vez usando como vehículo una solución de
adrenalina al 1 %o.
• Contrólese, en los tres casos: el período de latencia, la intensidad y la
duración del efecto.
• Analizar los resultados.

IV . – RESULTADOS

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

PARÁMETROS
RATON N° DOSIS DE VIAS DE Período de INTENSIDAD DE DURACION
(marca) Pentobarbital ADMINIST. Latencia EFECTO DE EFECTO
sódico
0.35mg ORAL 2min. 6seg ++++ 14 min 18 seg

0.15 mg S.C. 2min 30seg ++++ 22 min

0.15 mg I.M. 2 min ++ 19 min 43 seg

+++
++++
0.15 mg I,P. 50 seg ++++ 8 min 10 seg

0.15 mg RECTAL 1 min ++ 19 min 14 seg

++++

Intensidad de efectos:
Sin efecto o
Sedante +
Hipnótico (sopor) ++
Hipnosis profunda +++
Anestesia ++++

Peso de ratón X : 30 g
6.5 g ----- 1000 c.c
6500mg ----- 100 c.c
Pentobarbital : Halatal 6.5 %

Cálculo :
30 mg ------ 1000 g
X ------------- 30 g
+/- 0 .9 mg :0.15 cc
X = 0.9 mg
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

PARÁMETROS

FARMACOS RATON DOSIS Período de Intensidad de Duración de

Latencia efecto efecto
Estricnina 0.35 mg 3 min 30 seg ++ 2 min 30 seg

+ ++++
Agua
Destilada
Estricnina 0.35 mg 2 min 54 seg +++ 1 min 25 seg

+ ++++
Gelatina
Estricnina 0.35 mg 1 min 41 seg + 1 min 17 seg

+ ++
Adrenalina

Intensidad de efectos:
Sin efecto o
Hiperreflexia +
Convulsiones ++
Coma +++
Muerte ++++

Peso de ratón X : 30 g
0.1 g ----- 1000 mg
100mg ----- 100 c.c
Ericnina 0.1 %

Cálculo :
1.8 mg ------ 1000 g
X ------------- 30 g
0.054 cc
X = 0.054 mg
V . – DISCUSIÓN

En el experimento 1 , observamos las distintas vías de administración de un

medicamento , la manera de actuar midiendo los tiempos de letalidad y
duración del efecto , sabemos que los efectos de los barbitúricos son la
deprensión del SNC , de la hiperexcitabilidad , etc
Los mecanismos de absorción , distribución , metabolismo son observados a
través de la aparición del efecto
Los cuadros nos dan resultados en que la vía de administración intraperitoneal
es la más rápida en el efecto de letalidad porque , en esta vía observamos que
es la zona con mayor circulación de las arterias mesentéricas , obviando el
paso gástrico y hepático en el metabolismo del fármaco , pasando de frente a
la circulación sanguínea , produciendo efectos en menor tiempo, cosa que no
ocurre con la vía subcutánea , ya que en esta vía la administración es escalona
, porque a pesar que no pasa por la vía gástrica , su efecto es galopante ,
quiere decir la absorción es más lenta , con efecto prolongado

Otro punto a tomar en cuenta es la dosis , si bien la vía oral es la que mayor
cantidad se le administro , no es la vía más rápida por lo que se le administro
vía oral mayor cantidad porque el ratón puede votar el líquido cuando lo
absorva , y no cumplir con el rango que se desea , además el fármaco debe ser
metabolizado por la vía gástrica , absorbido por el duodeno para pasar a la vía
hepática y llegar al lugar donde se encuentren sus receptores

A pesar que los barbitúricos son inhibidores , producen hipersensibilidad ,

porque se produce un cuadro depresión respiratoria , donde no existe mucho
oxígeno , existe hipotensión y taquicardia ,como no existe oxígeno , el CO2 , H+
aumenta , lo que hace que el corazón bombee más para producir oxígeno ,
aumentando la presión arterial , sacando energía de los músculos , haciendo
que se contraigan más , produciendo la hiperexcitabilidad

En el experimento 2 tenemos que la estricnina , es un inhibidor de la glicina ,

donde uno de los daños que produce es los impulsos hipercontroladoos , por
el aumento del CO2 , produciéndose un fallo respiratorio y parálisis bulbar
Otro de los cuadros que se produce es el coma por el incremento del ácido
láctico , produciendo la acidosis metabólica y una hipoxia por acidosis
respiratoria
En la experiencia de agua destilada con estricnina se determino que el raton
empezó a convulsionar , perder la actividad motriz , perder el equilibrio ,
contracción de los músculos , observando que la estricnina por sus
propiedades químicas es soluble en el agua , produciendo un efecto de
duración normal

En la experiencia de la estricnina con la gelatina la duración fue intermedia de

las tres experiencias realizadas , cuando debería ser la que más demoraba , ya
que la propiedad de la gelatina es de adsorber o en otro modo de fijar a sus
micelas coloides de estricnicna y además la propiedad de provocar la
disminución de la permeabilidad de los capilares sanguíneos a través de los
cuales son absorbidas las sustancias fácilmente difusible como en este caso la
estricnina . Es notorio la propiedad de la gelatina de disminuir la permeabilidad
de los capilares sanguíneos del fármaco en este caso la estricnina , el efecto
será en mucho mayor tiempo en manifestarse
El error en esta experiencia es la disolución de la gelatina probablemente la
gelatina estuvo muy diluida , cosa que la experiencia salio errónea , por los
componentes de los barbitúricos no se unieron del todo a la gelatina

En la experiencia del estricnina y adrenalina , el ratón rápidamente empezó a

convulsionar , ya que la adrenalina su afinidad fue menor , permitiendo que no
adhiera mucho a la estricnina , actuando más rápido , que en el caso de la
gelatina donde s afinidad fue mucho mayor
Debemos acotar que en esta experiencia el ratón fue el más pequeño , el
efecto duro menos , que los demás.

VI . – RESUMEN Y CONCLUSIONES

En el mundo de los fármacos , debemos de saber la manera de actuación de

cada uno de ellos , la vía que mejor se comporta ante un fármaco , y la vía más
rápida de actuación para en el caso de emergencia como productos de una
intoxicación . Las vías son la oral , las parenterales como : intraperitoneal,
subcutánea, intramuscular ,existe más pero esas hemos visto en esta práctica,
observando que la vía más rápida es la intraperitoneal , a parte de la vía
endovenosa

Los barbitúricos se usan para convulsiones para sedación preoperatorio para

casos de hipnóticos , en casos de sobredosis el poder sedativo del barbitúrico
produce una depresión respiratoria y un paro cardiaco , como ocurrió en los
ratones

Para el caso de las estricnina , se mide las interacciones con diferentes

combinaciones como el agua destilada , con la gelatina y con la adrenalina ,
dando diferentes resultados , donde como ya dijimos en la discusión el efecto
más rápido es con la adrenalina , y el menor con la gelatina , gracias a distintos
componentes tanto de la adrenalina como de la gelatina , el grado de afinidad
que tiene la estricnina con ellos para producir los diferentes efectos ya antes
mencionados

Llegamos a las conclusiones :

• La vía de administración más rápida es la intraperitoneal , ya que ahí
existe demasiada vascularización mesénterica , y el fármaco pasa
directamente al torrente sanguíneo , evitando el paso gástrico , mas no
el hepático , porque se unen en la vena porta y esta a la vena cava
inferior para poder después de eso ir a hacer su efecto al SNC , pasando
antes por el corazón para que sea bombeado
• No siempre el órgano con mayor irrigación es el más rápido en el perído
de latencia de un fármaco , se demostró en la vía intramuscular , , ya
que existe un retorno al corazón , y esa fuerza hace que el medicamento
se vaya quedando en su recorrido al SNC , demorando un poco de
tiempo más de lo que supuestamente se espera
 • La vía subcutánea posee un efecto más prolongado ya que la absorción
es mucho más lenta
• La biodisponibilidad de la vía rectal es menor , ya que ahí llegan las
venas hemorroidales inferiores que en ayudan en un 50 % para la Vena
Cava Inferior y el otro 50 % de las Venas Hemorrroidales Superiores es
por la Vena Porta que se dirige al hígado para que sean metabolizados
los fármacos
• Las interacciones de los fármacos determinan en un mayor o menor
grado de letalidad , ya que si esta el fármaco a una sustancia que su
dependen de su fijación es mayor , su acción va ser retardada cosa
que no ocurre cuando la fijación es menor

VI . – REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

LINCOGRAFÍA

• http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_G
eneral/sem1.pdf

• http://books.google.com.pe/books?
id=XpHLCYmOuXcC&pg=PA127&lpg=PA127&dq=porque+los+barbituric
os+producen+hipersensibilidad&source=bl&ots=BjrBJSHKxT&sig=brU1j
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lse

TEXTOS

• Sinergias , incompatibilidades y antagonismos farmacológicos - Dr .

Jack M. rosenberg – Schering Corporation Del Perú S.A , pág. 165 - 189
• Las Bases Farmacológicas de la Terapeútica - Goodman e Gilman , 11
edición , pág. 1 - 33
• Farmacología Humana , Flores , pág 87 – 104
• Guía de Farmacoterapéutica Nacional , Edición 2007
ARTÍCULO CIENTÍFICO
Established and Newly Proposed Mechanisms of Chronic Cyclosporine
Nephropathy
Hye Eun Yoon and Chul Woo Yang
Division of Nephrology, Transplantation research center, Seoul St. Mary's
Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea.
Corresponding author.
Correspondence to Chul Woo Yang, MD, PhD. Department of Internal
Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, 505
Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul 137-040, Korea. Tel: 82-2-2258-6037, Fax: 82-
2-536-0323,Email: yangch@catholic.ac.kr

ABSTRACT
Cyclosporine (CsA) has improved patient and graft survival rates following solid-organ transplantation and
has shown significant clinical benefits in the management of autoimmune diseases. However, the clinical
use of CsA is often limited by acute or chronic nephropathy, which remains a major problem. Acute
nephropathy depends on the dosage of CsA and appears to be caused by a reduction in renal blood flow
related to afferent arteriolar vasoconstriction. However, the mechanisms underlying chronic CsA
nephropathy are not completely understood. Activation of the intrarenal renin-angiotensin system (RAS),
increased release of endothelin-1, dysregulation of nitric oxide (NO) and NO synthase, up-regulation of
transforming growth factor-beta1 (TGF-β1), inappropriate apoptosis, stimulation of inflammatory mediators,
enhanced innate immunity, endoplasmic reticulum stress, and autophagy have all been implicated in the
pathogenesis of chronic CsA nephropathy. Reducing the CsA dosage or using other renoprotective drugs
(angiotensin II receptor antagonist, mycophenolate mofetil, and statins, etc.) may ameliorate chronic CsA-
induced renal injury. This review discusses old and new concepts in CsA nephropathy and preventive
strategies for this clinical dilemma.
Keywords: Cyclosporine, Calcineurin inhibitor, Nephrotoxicity, Nephropathy

INTRODUCTION
Cyclosporine (CsA) was first approved by the US Food and Drug Administration in the early 1980s for
prophylactic anti-rejection therapy in patients receiving allogeneic transplants (kidney, liver, and heart). Its
introduction has significantly improved both allograft and patient survival for over two decades .
The immunosuppressive action of CsA involves the intracellular interaction of CsA and calcineurin
phosphatase, which reduces the production of interleukin-2 (IL-2). CsA initially binds to a specific family of
receptors known as cyclophilins . This drug-receptor complex inhibits the activation of calcineurin
phosphatase, a secondary messenger in the dephosphorylation and activation of the nuclear factor of
activation of T-cells (NF-AT). NF-AT is a regulatory protein that promotes the transcription and production
of IL-2 and other cytokines that promote the growth and proliferation of T- and B-cells . Inhibition of IL-2
production by CsA halts the proliferation and activation of helper and cytotoxic T-cells
Despite the therapeutic benefits of CsA, several adverse effects have been reported in both transplant and
non-transplant settings (i.e., autoimmune disorders), including toxicities (nephrotoxicity, hepatotoxicity, and
neurotoxicity), hypertension, dyslipidemia, gingival hyperplasia, hypertrichosis, malignancies, and an
increased risk of cardiovascular events . The most clinically important complication is chronic CsA
nephropathy, which is one of the known non-immunological factors causing chronic allograft nephropathy .
Chronic CsA nephropathy is characterized by progressive renal dysfunction, afferent arteriolopathy,
inflammatory cell influx, striped tubulointerstitial fibrosis, and increased intrarenal immunogenicity
.Nankivell et al. showed that almost all recipients presented evidence of chronic CsA nephropathy after 10
years of treatment with calcineurin inhibitors. The exact mechanism of this complication is not fully
understood, although many potential mechanisms have been proposed.
Using a well-established animal model, we and other groups recently demonstrated that the mechanism of
CsA-induced renal injury includes immunological and non-immunological pathways,. This review article
summarizes our current understanding of the pathogenesis of chronic CsA nephropathy and discusses
recent literature on the prevention and delay of this complication.
mepithelium and Bowman's capsule cells in CsA-treated rat kidneys. The most striking change was
observed in the renal cortex, which normally expresses very little constitutive OPN. Of note, the sites of
strong OPN expression were in areas of macrophage influx and severe tubulointerstitial fibrosis
Furthermore, a study in OPN-null mice demonstrated that the lack of OPN expression attenuated chronic
CsA nephropathy . These findings imply that OPN plays a pathogenic role in CsA-induced renal injury.
TGF-β1 as a pro-fibrotic cytokine in CsA-induced renal injury
TGF-β1 is a key cytokine implicated in the pathogenesis of a wide range of kidney diseases characterized
by glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis, including chronic CsA nephropathy. Both in vivo and in
vitro studies have shown that CsA administration is associated with dose-dependent increases in TGF-β1
expression. Shihab et al. demonstrated that CsA-induced TGF-β1 up-regulation results in tubulointerstitial
fibrosis, probably via its actions on ECM synthesis and degradation, and plasminogen activator inhibitor-1
plays a role in this process. Furthermore, administration of a specific TGF-β-neutralizing antibody
ameliorated morphological alterations and preserved renal function in a mouse model of chronic CsA
nephropathy .
TGF-β1 is secreted as a biologically inactive complex requiring in vivo activation. This latent TGF-β1
complex is activated via cleavage of its N-terminal latency-associated peptide to yield mature dimeric TGF-
β1 through enzymatic and non-enzymatic mechanisms, or by the presence of the proteoglycan decorin
and the scavenging protein α2-macroglobulin ]. Therefore, increased amounts of TGF-β1 mRNA or protein
may not actually represent parallel changes in its biologic activity.
Keratoepithelin (βig-h3) is a secreted matrix protein originally identified from a TGF-β1-stimulated human
lung adenocarcinoma cell line (A549) βig-h3 has been proposed as one of the ECM components
although the precise physiologic function of βig-h3 is unclear, it may connect various matrix components
and resident cells, thereby serving as a bifunctional linker protein . Thus, βig-h3 expression has been used
to assess the biological activity of TGF-β1 . Langham et al. reported that βig-h3 production increased
significantly in non-renal transplant recipients with chronic CsA nephropathy. More recently, we found that
βig-h3 mRNA and protein were normally expressed in the cortex and outer medulla, specifically localized
in the terminal portion of afferent arterioles (vascular pole of glomerulus), the S3 segment (parser recta) of
the proximal tubules, and the distal convoluted tubules. However, in the CsA-treated rat kidney, βig-h3
gene expression was significantly up-regulated in the interstitium, but not in afferent arterioles or tubules,
where interstitial expansion and fibrosis developed Thus, βig-h3 may be a useful index of TGF-β1
bioactivity and may reflect the degree of tubulointerstitial injury in chronic CsA nephropathy.
CsA-induced cell death
Tubulointerstitial injury is the prominent feature of chronic CsA nephropathy, and the major form of cell
death is apoptosis . Excessive loss of cellularity via apoptosis has been observed in fibrotic areas in renal
biopsy specimens obtained from patients receiving long-term CsA therapy. Apoptosis is an active
mechanism of cell clearance and plays a key role in the regulation of cell number during development, in
tissue homeostasis, and following insults. In the kidney, apoptosis may be beneficial but is deleterious if
enough resident cells are lost
CsA has been shown to induce apoptotic cell death not only in T-lymphocytes, thus interfering with T-cell
function , but also in some renal cells, resulting in the deterioration of kidney structure Thomas et al. were
the first to characterize the close link between apoptosis and interstitial fibrosis in a rat model of chronic
CsA nephropathy. Subsequently, we and other groups have reported that CsA-induced renal cell
apoptosis is associated with gene families such as the Bcl-2 proteins, Fas and Fas-ligand, p53, and the
caspases and that Ang II, NO, intrarenal growth factors (TGF-β1), epidermal growth factor (EGF), and
macrophages are also involved
CsA-induced activation of nuclear factor-kappa B and activating protein-1
Transcription factors such as nuclear factor-kappa B (NF-κB) and activating protein-1 (AP-1) regulate the
gene expression of several cytokines, chemotactic proteins, adhesion molecules, and matrix proteins
involved in inflammation, immunologic responses, cell differentiation, and the control of growth The
transcription factors NF-κB and AP-1 are activated by a number of physiological and non-physiological
stimuli such as cytokines, mitogens, viruses, mechanical factors, oxidative stress, and a variety of
chemical agents Recent studies suggest that the activation of NF-κB and AP-1 is involved in the
transcription of monocyte chemoattractant protein-1 and TGF-β1 in the kidney, which is regulated by Ang II
or proteinuria [n rats, Asai et al. reported that the administration of CsA stimulated NF-κB and AP-1 DNA-
binding activity, and this effect was blocked by the ACE inhibitor benazepril and by magnesium
supplementation. In addition, we reported the involvement of the activation of NF-κB and AP-1 during the
activation of innate immunity in chronic CsA nephropathy (described below)

PHARMACOLOGIC INTERVENTION
Chronic CsA nephropathy is a major problem in transplant recipients and patients with autoimmune
disorders, as it may lead to end-stage renal disease requiring dialysis. Therefore, renal function should
always be carefully monitored, even in patients in whom renal function appears to be stable. In addition,
early recognition and pharmacological intervention may be necessary to minimize the rate of allograft loss
or chronic renal failure.
It is generally accepted that the modulation of vasoactive factors (Ang II and NO) effectively prevents CsA-
induced renal injury. Previous studies clearly demonstrated that the concomitant administration of ACE
inhibitors and Ang II type I receptor antagonists significantly reduced arteriolopathy, interstitial fibrosis, and
tubular atrophy, independently of hemodynamic effects. However, renal dysfunction was not attenuated,
and a potential explanation for this discrepancy has been discussed above. The molecular mechanisms
underlying the renoprotective effects of these drugs in chronic CsA nephropathy may be related to their
actions on inflammatory mediators, pro-fibrotic cytokines, matrix proteins, apoptotic cell death, and innate
immunity. BQ123, an endothelin receptor blocker, partially improved renal function, but did not reduce
structural damage Similarly, exogenous supplementation of L-arginine, a substrate for NO synthase, also
conferred a renoprotective effect . This effect was associated with the reduction of VEGF expression and
the increased availability of NO.
Drugs with anti-fibrotic properties such as the TGF-β antibody statins pirfenidone, and hepatocyte growth
factor have been shown to have renoprotective effects in chronic CsA nephropathy. Statins are
competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, the key enzyme
that regulates the synthesis of cholesterol from mevalonic acid by suppressing the conversion of HMG-
CoA The inhibition of HMG-CoA reductase by statins has pleiotropic effects independent of their lipid-
lowering effects (e.g., anti-inflammatory and anti-arteriosclerotic effects) . These benefits are mirrored in
many renal disease models . In a rat model of chronic CsA nephropathy, we showed that pravastatin
treatment attenuated interstitial inflammation and fibrosis. The suppression of OPN, TGF-β1, and
intrarenal C-reactive protein expression along with increased eNOS expression may be responsible for the
renoprotective properties of pravastatin
Anti-inflammatory drugs, such as pentosan polysulfate and mycophenolate mofetil (MMF) , are also
suggested to have protective effects in chronic CsA-induced renal injury. In a study by Schwedler et al. ,
pentosan polysulfate reduced tissue injury but was unable to improve renal function. We have reported
that the administration of MMF is partially effective in preventing the development of chronic CsA
nephropathy. Moreover, the combination of MMF and losartan (an Ang II type 1 receptor antagonist) or the
administration of MMF after CsA withdrawal affords superior protection compared to losartan monotherapy
or CsA withdrawal alone
Other strategies include vitamin E , recombinant human erythropoietin (rHuEPO) , rosiglitazone , or
spironolactone therapy. Vitamin E treatment is reported to preserve renal function and reduce free radical
production, vasoconstrictive thromboxane levels, and tubulointerstitial fibrosis, probably by suppressing
the production of superoxide anion, hydrogen peroxide, malonyldialdehyde, hemeoxygenase I, and some
mediators (TGF-β1 and OPN) . The preventive effect of rHuEPO on chronic CsA-induced renal injury is
associated with its anti-apoptotic and anti-inflammatory properties . The exogenous administration of
rosiglitazone, a peroxisome proliferatoractivated receptor gamma agonist, has been shown to reduce
chronic CsA-induced renal injury , but the mechanism underlying this effect remains unknown. The
blockade of aldosterone receptors with spironolactone has been shown to ameliorate chronic CsA
nephropathy [. Interestingly, spironolactone therapy not only attenuated structural damage, but also
improved renal function, perhaps via the prevention of TGF-β and extracellular matrix protein over-
expression and the reestablishment of renal blood flor

COMENTARIO

En este artículo nos menciona , como la cyclosporina es un fármaco muy

importante que nos ayuda a un órgano transplantado , no haya rechazo ,
sobretodo en el riñon , hígado y corazón
Su mecanismo es la inhibición de la interleucina 2 , que permite la proliferación
de linfocitos T citotóxicos , reconocen al antígeno injertado y empiezan el
proceso de la degradación a través de sus enzimas digestivas que poseen
Pero si la cyclosporina , puede producir un daño renal crónico por la sobredosis
que se producede cyclosporina , pero gracias a nuevos estudios se ha podido
determinar otros medicamentos que pueden hacer mejor el efecto de la
cyclosporina como el pravastatin , probados en ratones , pero no ha salido al
mercado y siguen recetando la cyclosporina , como medicamento principal para
evitar el rechazo por injerto de órganos
Otra de las estrategias es que el nuevo medicamento juntarlo con la vitamina E
para que los radicales libres no realicen su acción de daño , que viene a ser
atenuada por la vitamina E
 FARMACOLOGÍA

Tema:
Factores que modifican los efectos de los fármacos

Docente:
Dr. Miguel Ángel Marcelo Vereau
Dr. Wilson Becerra Llempén

Alumno:
Juan Carlos Núñez Liza

Grupo :
07A