Cristian Bicu.

Metodologia cercetrii

Asocierea statistic i relaia cauz-efect

n urma studiilor analitice cutm s gsim asocieri statistice ntre variabile, iar n studiile
etiologice ne intereseaz dac aceste asocieri sunt i cauzale, pentru c dac gsim cauza
i o nlturm, putem preveni efectul (boala). Trebuie ns s fim contieni c asocierea
statistic nu nseamn cauzalitate, ci aceasta din urm rmne a fi dovedit.
Practic, ntr-un studiu, demonstrarea eventualei asocieri statistice este cel mai uor lucru
nu trebuie dect s vedem despre ce tipuri de variabile este vorba, care sunt testele
statistice pe care le folosim n funcie de respectivele variabile, i s avem un software
statistic. Lucrul cel mai dificil ntr-o cercetare clinica este s eliminm eventualii factori
de confuzie (confounding) i erorile sistematice (bias), la care trebuie s ne gndim nc
de la nceputul studiului, cnd hotrm designul su i variabilele pe care le msurm, i
pn la sfrit, cnd facem analiza statistic (eventual multivariat); este o chestiune de
judecat, i dac cumva nu ne gndim de la nceput la un eventual factor de confuzie i nu
l msurm, studiul nostru nu are nici o valoare!
Pentru a argumenta o eventual relaie de cauzalitate, trebuie s trecem prin dou mari
etape:
I.Este asocierea dintre expunere i boal valid?
Pentru a demontra acest fapt, trebuie s demonstrm c ea nu este rezultatul ntmplrii,
factorilor de confuzie sau erorilor sistematice.

Tabelul 1. Asocierea dintre expunere i boal este valid?

Ameninare la adresa validitii Antidot
ntmplarea (p, CI) Semnificaia statistic
Extrapolarea de la eantion la populaie
Erorile sistematice (bias) Designul studiului, statistica
Selecia indivizilor
Obinerea sau raportarea informaiei
Confuzia Designul studiului, statistica

Practic, p ne arat care este probabilitatea ca rezultatul pe care l-am obinut n studiul
nostru s fie rezultatul ntmplrii, iar n realitate (la nivelul populaiei) s nu fie nici o
legtur ntre expunere i boal (dac p=0,01, nseamn c exist o probabilitate de 1% ca
n realitate s nu existe asocierea pe care am gsit-o noi n studiul nostru, iar aceasta s fi
aprut din ntmplare; se consider c ne putem permite un risc de 5% s ne nelm, i
din acest motiv valoarea de prag a semnificaiei statistice a fost stabilit la p=0,05).
Erorile sistematice sunt erorile care care determin modificarea adevrului ntr-o anumit
direcie, determinnd apariia unei asocieri care n realitate nu exist.
Pentru exemplificare, iat tabelul de mai jos (Tabelul 2), n care sunt prezentate rezultatele
unui studiu ce a comparat efectul a dou tratamente pentru fractura de col femural,
tratamentul chirurgical i cel conservator.
Se observ c mortalitatea n grupul tratat conservator este mult mai mare (47,7%) dect
n grupul tratat chirurgical (26,5%), aproape dubl, iar aceast diferen este semnificativ
statistic (p<0,01), ceea ce nseamn c diferena ntre supravieuirea pacienilor toperai i
a celor neoperai este real, i nu a aprut din ntmplare n studiul nostrum pe 204
pacieni. ntrebarea este dac aceast supravieuire mai bun a celor operai a i fost din
cauza operaiei, pentru c asta ar nsemna s operm toi pacienii, pentru a salva ct mai
muli. Dac ne gndim c de obicei pacienii mai gravi, mai n vrst, cu boli associate

www.baicus.ro - www.baicus.com
 Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

mai multe i mai sraci sunt mai degrab lsai neoperai, ne putem pune ntrebarea dac
ntr-adevr operaia n sine a dus la supravieuirea mai bun, sau indiferent de tratamentul
fracturii, cei din grupul chirurgical au supravieuit mai muli pentru c aveau de la nceput
un prognostic mai bun din cauza factorilor descrii mai sus. Aceasta se numete eroare
sistematic de selecie (selection bias), adic n grupul chirurgical au fost selectai
sistematic pacienii cu pronostic mai bun (mai tineri, mai sntoi, mai bogai). n acelai
timp, toi aceti factori care determin prognosticul pacienilor varst, comorbiditi,
statut socio-economic sunt factori de confuzie, fiind adevratul factor de risc, dar care
n acelai timp sunt asociai statistic cu tratamentul conservator, determinnd apariia unei
asocieri statistice i ntre tratamentul conservator i supravieuirea mai sczut, care ns
nu este i o asociere cauzal.
Cum putem s ne dm seama, pn la urm, dac tratamentul chirurgical al fracturii de
old crete sau nu supravieuirea? Conform Tabelului 1, avem dou posibiliti: prin
metode statistice sau alegnd un design potrivit al studiului.

Tabelul 2. Studiu ce compar tratamentul chirurgical cu cel conservator n fractura de col femural
(efectul studiat: mortalitatea total).

Nr Tratament Tratament Total

chiurgical conservator
Total 139 65 204
Supravietuitori 103 34 137
Decedati 36 31 67
Mortalitate (%) 26,5 47,7 32,9
p<0,01

Metoda statistic pe care o putem folosi este analiza multivariat (sau analiza
multivariabil), n care introducem ntr-o ecuaie toate variabilele independente (vrsta,
sexul, prezena comorbiditilor, statutul socio-economic etc., la care adugm,
bineneles, variabila care ne intereseay pe noi, tratamentul chirurgical/conservator) care
ne gndim c ar putea determina variabila dependent, care este n cazul acesta
supravieuirea. Cum variabila dependent este una nominal, dihotomic, analiza pe care
o vom face se numete regresie logistic.
Practic, computerul calculeaz n aceast analiz care este efectul fiecreia dintre
variabilele independente, independent de celelalte, asupra variabilei dependente
(supravieuirea). Practic, se face analiza efectului tratamentului, ca i cum cele dou
grupuri (operat i tratat chirurgical) ar fi egale din punctul de vedere al celorlali factori de
risc. n articole putem gsi aceste lucru exprimat ca efectul tratamentului asupra
supravieuirii, ajustat n funcie de ceilali factori de risc = vrst, sex, comorbiditi etc..
Dac, dup ajustare prin analiza multivariabil, reiese c tratamentul
chirurgical/conservator este factor de risc pentru deces, vom spune c tratamentul este un
factor de risc independent.
Ca s putem face analiza multivariabil (n acest caz regresia logistic), aadar pentru a
introduce n ecuaie toi factorii de risc ce ar putea fi factori de confuzie, trebuie s ne
gndim la ei nc dinainte de nceperea studiului, pentru ca s-i msurm. Altfel, dac
cineva care privete rezultatele din Tabelul 2 m ntreab: Da, dar nu cumva pacienii
neoperai sunt mai vrstnici, i mai bolnavi?, eu nu o s tiu ce s-i rspund!
O alt problem este c probabil mai exist factori de risc pe care nc nu-i cunoatem, i
atunci nu avem cum s-i msurm, i nici s ajustm pentru ei!

www.baicus.ro - www.baicus.com
 Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

O alt soluie este, dup cum spuneam mai sus, designul studiului, iar n acest caz studiul
cel mai valid, care ne ajut s scpm de erorile sistematice de selecie este studiul clinic
randomizat. Asta nseamn c, un pacient cu fractur de col femural odat ajuns la camera
de gard, are aceeai ans de a fi operat sau tratat conservator, indiferent de vrst, sex,
statut socio-economic i comorbiditi, iar grupul n care va fi ncadrat (operaie sau nu)
va fi stabilit de hazard (dat cu banul, bileel nchis n plic, numr generat aleatoriu de
computer). Prin aceast operaiune, numit randomizare (random=la ntmplare), se vor
genera grupuri identice n privina tuturor celorlali factori de risc (att cunoscui, ct i
necunoscui), cu excepia tratamentului, i atunci, daca studiul evideniez vreo diferen
ntre cei operai i cei neoperai, vom ti c ea se datoreaz exclusiv tratamentului.
Studiile randomizate sunt studii n care voluntari umani sunt aleatoriu alocai pentru a
primi fie agentul studiat, fie un placebo inactiv, de obicei n condiii dublu-orb (nici
participanii, nici investigatorii nu tiu care este substana pe care fiecare individ o
primete), i starea lor de sntate este ulterior monitorizat pentru o perioad de timp.
Acest tip de studi poate furniza dovezi puternice pentru un efect de cauzalitate, mai ales n
cazul n care concluziile sale sunt replicate de alte studii. Asemenea studii, ns, sunt de
multe ori imposibile din motive etice, sau financiare. Atunci cnd acestea pot fi efectuate,
utilizarea de doze mici i durate scurte de expunere poate limita validitatea concluziilor
lor.

Tabelul .3. Nivelul dovezii (piramida studiilor)

I. Studii clinice randomizate
II. Studii de cohort
III. Studii caz-martor
IV. Studii transversale
V. Studii de caz & serii de cazuri
VI. Studii de laborator i prerea expertului

Rezultatele experimentelor pe animale nu pot fi direct aplicabile situaiei umane din cauza
diferenelor genetice, anatomice, fiziologice i ntre specii i/sau din cauza utilizrii unor doze
nerealist de mari. Experimentele in vitro sunt utile pentru definirea i izolarea biologic a
mecanismelor, dar nu sunt direct aplicabile la om. Studiile epidemiologice observaionale sunt
studii n populaiile umane n care cercettorii colecteaz date privind expunerile oamenilor la
diveri ageni i se refer aceste date la apariia de boli sau alte efecte asupra sntii printre
participantii la studiu (se caut asociaii statistice ntre expuneri i efecte). Constatrile din
studiile de acest tip sunt direct aplicabile pentru oameni, dar asociaiile detectate n astfel de
studiile nu sunt neaprat de cauzalitate (cu ct un tip de studiu se afl mai sus n ierarhia
dovezii (Tabelul .3), cu att concluziile sunt mai valide n ceea ce privete cauzalitatea pe
msur ce coborm, crete riscul de factori de confuzie i erori sistematice.
II.Criteriile de cauzalitate
Din moment ce nici un studiu, indiferent de tipul su, nu ne poate garanta c rezultatele sunt
perfect valabile, cum putem fi mai siguri c o asociere statistic este i una de cauzalitate?
Oamenii de tiin au luptat mult timp cu aceast ntrebare i au stability criterii care s-au
dovedit utile n aceast problem. Unul dintre cele mai cunoscute este un set de criterii
propuse de epidemiologul britanic Austin Bradford Hill 1965. n deceniile urmtoare, cinci
dintre aceste criterii, s-au dovedit deosebit de utile1 (Tabelul .4).
Temporalitatea. Pentru a avea o relaie de cauzalitate, cauza trebuie s precead efectul.
Considerente de temporalitate sunt de remarcat n special pentru bolile care necesit o lung

1
Ele sunt considerate nici necesare, nici suficiente. Din aceste motiv, in diferite cri de epidemiologie gsim
mai multe sau mai puine, dar cele cinci apar constant.

www.baicus.ro - www.baicus.com
 Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

perioad de timp pentru a se dezvolta, cum ar fi cancerul. Astfel, o modificare a incidenei

cancerului n anul 2000 nu ar fi putut fi cauzat de o schimbare n expunerea la o substan
chimic n cursul aceluiai an. n plus, n studiile transversale i caz-martor nu putem fi siguri
pe relaia temporal dintre expunere i effect.

Tabelul .4. Criteriile cele mai utile pentru a se decide c asocierea este cauzal
Criteriu Explicaie
Temporalitate Cauza precede efectul
Putere Risc relativ mare
Doz-rspuns Expuneri mai mari asociate cu risc mai mare
Consisten Observate n mod repetat de ctre investigatori diferii, n locuri diferite,
circumstane i momente diferite
Plauzibilitate Interpretarea cauzal este similar cunotinelor ce privesc mecanismele
biologic biologice ale efectului

Puterea asocierii. Oamenii de tiin pot fi mai ncreztori n cauzalitatea unei asociaii
puternice (cele cu un risc relativ mare) dect a uneia slabe. Cnd o asociaie este puternic,
aceasta este mult mai probabil s fie de cauzalitate (vezi relaia dintre fumat i cancerul
pulmonar, care are un risc relativ de cel puin 10) dect din cauza unui factor de confuzie
(vezi relaia dintre cafea i cancerul pulmonar). Atunci cnd avem un risc relativ mic este mai
dificil s se stabileasc relaii, deoarece asocierea ar putea fi uor datorat unor subtili factori
de confuzie, care sunt greu de identificat. Epidemiologii sunt reticeni n a eticheta un risc
relativ mai mic dect 2 ca reprezentnd o relaie de cauzalitate, doar dac nu exist dovezi
adiionale n sprijinul acestui fapt. Astfel de relaii slabe ntre expunere i efect ar putea fi uor
de produs de ctre factori de confuzie greu detectabili. Totui, creteri mici ale riscului relativ
pot fi de o mare importan pentru sntatea public, n special n cazul n care acestea se
refer la boli foarte frecvente, cum sunt bolile de inima. Aproximativ 700.000 de oameni mor
de boli de inima n Statele Unite n fiecare an. Dac un studiu epidemiologic a indicat faptul
c un factor a fost asociat cu o cretere de 50% a ratei de deces prin boli de inima (care este
un risc relativ de 1,5), nseamn o suplimentare de 350 de mii de decese pe an o schimbare
foarte semnificativ prin prisma sntii publice. Ar fi important - dar, de asemenea, foarte
provocator s determinm dac aceast asociere este de cauzalitate. Pentru a investiga
cauzalitatea, oamenii de tiin ar trebui s reproduc constatarea original, studiind asocierea
n alte populaii i folosind i alte tipuri de studii, i s investigheze plauzibilitatea biologic i
dac exist sau nu o relaie doz-rspuns, aa cum este descris mai jos.
Gradientul doz-rspuns nseamn c probabilitatea sau intensitatea unui efect biologic este
mai mare la oamenii sau animalele cu expuneri mai mari la un agent dect la cele cu expuneri
mai mici. De exemplu, cei care fumeaz un pachet de igri pe zi au un risc mai mare de
cancer pulmonary dect cei care nu fumeaz, dar cei care fumeaz dou pachete de igri pe zi
au un risc mai mare dect cei care fumeaz un pachet pe zi, n concluzie cu ct fumezi mai
mult, cu att crete i riscul. Prezena unei relaii doz-rspuns tinde s sprijine cauzalitatea.
Consistena. O asociaie este mult mai probabil s fie de cauzalitate n cazul n care este
demonstrat de ctre cercettori diferii, n locuri diferite, circumstane i momente diferite.
Este prematur i inadecvat s se considere rezultatele unui studiu unic ca de cauzalitate,
deoarece nu exist nc nici o baz pe care s se judece consistena. Dac asociaiile produse
de factori de confuzie sunt de ateptat s varieze ntre studii, fora asocierii efectului cu un
factor de risc adevrat trebuie s fie constant n toate studiile.
Plauzibilitatea biologic. O asociaie este mult mai probabil s fie de cauzalitate n cazul n
care are sens n ceea ce privete nelegerea tiinific a biologiei relaiei factor de risc boal
n curs de investigare.

www.baicus.ro - www.baicus.com
 Cristian Bicu. Metodologia cercetrii

n concluzie, rezultatele noi ale oricrei cercetri trebuie s fie interpretate n contextul
cercetrilor conexe anterioare. Mai trebuie evaluat, de asemenea, calitatea (validitatea)
noului studiu. Cele care includ analiz statistic corespunztoare i care au fost publicate n
reviste cu recenzori externi (peer reviewed) au o greutate mai mare dect cele lipsite de
analiz statistic i/sau care au fost anunate n alte moduri (reviste nemedicale, congrese etc).
Nu exist prezumia de cauzalitate, acest lucru nu este ceva care s poat fi acordat facil,
deoarece declararea prematur sau nejustificat a cauzalitii poate induce oamenii n
eroare, fcndu-i s cread c ceva la care sunt expui le pune n pericol sntatea, atunci
cnd acest lucru poate s nu fie adevrat, sau c un produs inutil sau chiar periculos poate
produce efecte de benefice asupra sntii.

Figura 1. Algoritmul judecii de la asociere la cauzalitate.

www.baicus.ro - www.baicus.com