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Divulgaciones de Contribuyentes
La unin de los viriones del dengue a las clulas, que es mediada por la glicoprotena de
la envoltura viral (E) principal, es crtica para la infectividad. La determinacin de las
estructuras tridimensionales de la glicoprotena E del dengue y el virin intacto ha
facilitado la comprensin de este proceso [ 3 - 5 ]. Los virus del dengue se unen a travs
de la glicoprotena E a receptores virales en la superficie celular, que puede incluir
heparn sulfato o lectinas como DC-SIGN y CLEC5A [ 6 - 8 ]; tambin pueden unirse a
receptores de inmunoglobulina de la superficie celular en presencia de anticuerpos contra
la protena E o la protena de membrana precursora (pre-M), como se describe ms
adelante [ 9 ].
Diseminacin - La viremia comienza en monos rhesus entre dos y seis das despus de
la inyeccin subcutnea y dura de tres a seis das. En los seres humanos infectados con
virus "naturales" del dengue, la viremia comienza aproximadamente un da despus que
en los monos, pero la duracin de la viremia es similar [ 13 ]. La viremia es detectable en
humanos de 6 a 18 horas antes del inicio de los sntomas y termina cuando la fiebre se
resuelve [ 14].
En los monos rhesus durante el perodo de viremia, el virus se detect con frecuencia en
los ganglios linfticos distantes del sitio de la inoculacin y menos comnmente del bazo,
el timo, el pulmn y la mdula sea [ 10 ]. El virus tambin se aisl de leucocitos de
sangre perifrica al final del perodo virmico ya veces durante un da despus.
El rendimiento del virus del dengue de los tejidos obtenidos en la autopsia ha sido
generalmente bajo. Sin embargo, en un estudio utilizando las tcnicas ms sensibles para
el aislamiento del virus, el virus fue aislado con mayor frecuencia (4 de 16 casos) de tejido
heptico [ 19 ]. Tincin con antgeno ha sugerido que los tipos de clulas predominantes
infectados son los macrfagos en la piel [ 20 ] y las clulas de Kupffer en el hgado
[ 21 , 22 ]; antgenos virales del dengue tambin se han detectado en hepatocitos en
algunos casos [ 23 ].
La respuesta de los linfocitos T a la infeccin por el virus del dengue tambin incluye tanto
serotipo especfico y serotipo reacciones cruzadas [ 38 ]. Las clulas T CD4 + y CD8 +
especficas del virus del dengue pueden lisar las clulas infectadas con el virus del
dengue in vitro y producir citoquinas tales como IFN-gamma, factor de necrosis tumoral
(TNF) -alfa y linfotoxina. In vitro, el IFN-gamma puede inhibir la infeccin por el virus del
dengue de los monocitos. Sin embargo, IFN-gamma tambin mejora la expresin de los
receptores de inmunoglobulina, lo que puede aumentar el aumento dependiente de
anticuerpos de la infeccin [ 39 ].
Infeccin primaria versus infeccin secundaria - La infeccin con uno de los cuatro
serotipos del virus del dengue (infeccin primaria) generalmente proporciona inmunidad
duradera a la infeccin con un virus del mismo serotipo [ 13 ]. Por el contrario, la
inmunidad a otros serotipos de dengue es transitoria, y los individuos pueden infectarse
posteriormente con otro serotipo de dengue (infeccin secundaria). Dos estudios de
cohorte prospectivo encontr que el intervalo entre las infecciones por virus del dengue
primario y secundario fue significativamente mayor entre los nios que experimentaron
una infeccin secundaria sintomtica que los que tenan una infeccin secundaria
subclnica, lo que sugiere que la inmunidad protectora heterotpica se desvanece poco a
poco ms de uno a dos aos [ 40, 41 ].
La cintica de los anticuerpos especficos del virus del dengue en las infecciones
secundarias del dengue difiere de las de las infecciones primarias del dengue de varias
maneras.
Factores virales - La FHD puede ocurrir durante la infeccin con cualquiera de los
cuatro serotipos de dengue; varios estudios prospectivos han sugerido que el riesgo es
mayor con los virus dengue-2 [ 14 , 56 - 58 ]. Los anlisis genticos de aislamientos de
virus dengue del hemisferio occidental sugieren fuertemente que la FQD slo se produce
durante la infeccin con virus que caen en genotipos especficos dentro de cada serotipo
dengue [ 59 , 60 ]. Estos genotipos "virulentos" fueron detectados originalmente en el
sudeste asitico, pero ahora estn muy extendidos. Varios estudios han sugerido que
"virulento" y "avirulento" genotipos difieren en su capacidad de replicar en las clulas
monocticas [ 61 , 62 ], pero no est claro que esta diferencia en la replicacin in vitro es
el factor responsable de la virulencia.
Se cree que el aumento del riesgo de FHD en las infecciones secundarias por el virus del
dengue refleja las diferencias en las respuestas inmunitarias entre las infecciones
primarias y secundarias del virus del dengue descritas anteriormente: aumento de la
infeccin dependiente de anticuerpos, aumento de la formacin de complejos
inmunitarios y / o respuestas aceleradas de los linfocitos T.
El aumento del riesgo de FHD asociado a infecciones secundarias por el virus del dengue
parece no aplicarse a las infecciones con genotipos "avirulentos" (vase ms arriba). Un
estudio prospectivo en el Per no encontr casos de FHD o DSS durante un brote de
infecciones por el virus dengue-2, que se estim que involucraban ms de 49,000
infecciones secundarias en nios [ 60 ]. Al menos 880 casos de FHD se habran esperado
basndose en estudios previos realizados en Tailandia. Adems, existen numerosos
casos documentados de fiebre hemorrgica del dengue que ocurren durante la infeccin
primaria, lo que sugiere que las diferencias en virulencia viral, como se mencion
anteriormente, tambin son importantes [1, 14 ].
Edad - El riesgo de FHD parece disminuir con la edad, especialmente despus de los 11
aos de edad. Durante la epidemia de FHD de 1981 en Cuba, la edad modal de los casos
y muertes por FHD fue de 4 aos, aunque la frecuencia de infecciones secundarias de
dengue-2 fue similar en los 4 a 40 aos de edad [ 65,66 ].
Una poblacin especfica con mayor riesgo de FHD en las zonas endmicas son los
lactantes, en particular los de entre 6 y 12 meses de edad. Estos nios adquieren
anticuerpos especficos del virus del dengue transplacentally y se vuelven susceptibles a
la infeccin primaria del virus del dengue cuando los niveles de anticuerpos disminuyen
por debajo del umbral de neutralizacin [ 67 ]. Esta observacin se toma para apoyar la
hiptesis de la mejora dependiente de anticuerpos de la infeccin como un factor primario
en la determinacin del riesgo de FHD. Sin embargo, no se ha demostrado una
correlacin directa entre la actividad de potenciacin dependiente de anticuerpos (ADE)
del suero de preinfeccin y la gravedad de la infeccin [ 68 ].
Estado nutricional - Algunos estudios han informado de que, a diferencia de otras
enfermedades infecciosas, el DH y el DSS son menos frecuentes en los nios malnutridos
que en los nios bien nutridos [ 69 ], y esto se ha tomado para reflejar el papel de la
respuesta inmune en la patognesis de la enfermedad. Sin embargo, una revisin
sistemtica no encontr asociacin consistente con el estado nutricional [ 70 ].
Se han observado niveles sricos elevados de TNF-alfa, IL-8, IFN-gamma, IL-2 y VEGF
libre en pacientes con FHD [ 88 ]. Otros estudios han encontrado niveles sricos
reducidos de las protenas del complemento C3 y C5 en pacientes con FHD, con un
correspondiente aumento en las concentraciones sricas de anafilatoxinas C3a y C5a
[ 89 , 90 ].
Las manifestaciones de la ditesis hemorrgica en las infecciones por el virus del dengue
van desde una prueba de torniquete positiva hasta una hemorragia potencialmente
mortal. La FHD mortal puede estar asociada con hemorragias petequiales difusas que
afectan al estmago, la piel, el corazn, el intestino y los pulmones [ 87 ]. (Ver "Infeccin
por el virus del dengue: manifestaciones clnicas y diagnstico" .)
Un factor etiolgico final puede ser el mimetismo molecular entre las protenas virales del
dengue y los factores de coagulacin. Un estudio de 88 nios de Tahiti con infeccin por
el virus del dengue encontr que las respuestas de anticuerpos a pptidos homlogos
derivados de la protena E del virus del dengue reaccionaron de forma cruzada con el
plasmingeno; estos anticuerpos se correlacionan con la aparicin de signos
hemorrgicos (incluyendo petequias) pero no con trombocitopenia o shock [ 100 ]. Otro
estudio inform que los anticuerpos monoclonales dirigidos a la protena NS1 del virus del
dengue se unan in vitro al fibringeno humano, plaquetas y clulas endoteliales y
causaban hemorragia en ratones [ 101 ].
Hgado - Las elevaciones de las aminotransferasas sricas que suelen ser leves son
comunes en las infecciones por el virus del dengue [ 91 ]. Los hallazgos patolgicos
tpicos en los hgados de casos fatales de dengue incluyen necrosis hepatocelular y
rganos del concejal con relativamente poca infiltracin de clulas inflamatorias, similar a
los hallazgos en la infeccin por el virus de la fiebre amarilla temprana [ 87 ]. Las
similitudes patolgicas entre estas dos enfermedades y el aislamiento relativamente
frecuente del virus del dengue de los tejidos hepticos de los casos fatales sugieren que
la lesin heptica est directamente mediada por la infeccin del virus del dengue de los
hepatocitos y las clulas de Kupffer. Se ha demostrado que el virus del dengue infecta e
induce la apoptosis en una lnea celular de hepatoma humano in vitro [ 102]. Sin embargo,
la lesin de los hepatocitos mediada por inmunidad es un mecanismo alternativo
potencial.
Aqu estn los artculos de educacin del paciente que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o enve por correo electrnico estos temas a sus
pacientes. (Tambin puede localizar artculos de educacin del paciente sobre una
variedad de temas mediante la bsqueda de "informacin del paciente" y las palabras
clave de inters).
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Los virus del dengue son virus pequeos y envueltos que son miembros del
gnero Flaviviridae de la familia Flavivirus. La replicacin viral implica los siguientes
pasos: unin a la superficie celular, entrada celular, traduccin de protenas virales,
replicacin del genoma del ARN viral, formacin de viriones por encapsidacin y
liberacin celular. (Ver "El ciclo de replicacin viral del dengue" arriba).
El virus del dengue se introduce en la piel por la picadura de un mosquito infectado,
ms comnmente Aedes aegypti. (Ver "Eventos tempranos"arriba).
La viremia es detectable en humanos de 6 a 18 horas antes del comienzo de los
sntomas y termina cuando la fiebre se resuelve. (Ver "Difusin" ms arriba.)
Las respuestas inmunes innatas y adaptativas inducidas por la infeccin por el virus
del dengue probablemente desempearn un papel en la eliminacin de la
infeccin. (Ver "Respuesta inmunitaria y eliminacin viral" ms arriba.)
La infeccin con uno de los cuatro serotipos del virus del dengue (infeccin
primaria) proporciona una inmunidad duradera a la infeccin con un virus del mismo
serotipo [ 13 ]. Sin embargo, la inmunidad a otros serotipos de dengue es transitoria,
y los individuos pueden infectarse posteriormente con otro serotipo de dengue
(infeccin secundaria). (Vase "Infeccin primaria versus infeccin
secundaria" arriba).
Los anticuerpos contra las protenas de la superficie del virus del dengue pueden
causar una mayor infeccin de las clulas que llevan receptores de inmunoglobulina,
un fenmeno conocido como aumento dependiente de anticuerpos de la
infeccin. (Ver "Respuesta inmunitaria y eliminacin viral" ms arriba.)
La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la
calidad de las respuestas de los linfocitos T especficos del virus del
dengue. (Vase "Infeccin primaria versus infeccin secundaria" arriba).
Aunque la fiebre hemorrgica del dengue (FHD) puede ocurrir durante la infeccin
con cualquiera de los cuatro serotipos de dengue, varios estudios prospectivos han
sugerido que el riesgo es mayor con los virus dengue-2. (Ver "Factores que influyen
en la gravedad de la enfermedad" ).
Los estudios epidemiolgicos han demostrado que el riesgo de enfermedad grave
es significativamente mayor durante una infeccin secundaria por el virus del dengue
que durante una infeccin primaria. (Ver "Exposicin previa al dengue" ).
La fuga de plasma, debido a un aumento de la permeabilidad capilar, es una
caracterstica cardinal de la DH, pero est ausente en la fiebre del dengue. La
permeabilidad capilar mejorada parece ser debido a la disfuncin de las clulas
endoteliales en lugar de la lesin. (Ver "Fisiopatologa de las manifestaciones de la
enfermedad" ).