UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICIN

EVALUAREA OSTEOPOROZEI I A RISCULUI

FRACTURAR LA PACIENII CU POLIARTRIT
REUMATOID

-REZUMAT-

Conductor tiinific,
Prof. Univ. Dr. Paulina Ciurea

Student doctorand,
Ioana Rc

CRAIOVA
2012

1
 CUPRINS

Introducere............................................................................................................3
Stadiul cunoaterii.................................................................................................4
Material i metod..............................................................................................11
Rezultate i discuii............................................................................................13
Concluzii ............................................................................................................28
Bibliografie selectiv .........................................................................................31

Cuvinte cheie

Poliartrita reumatoid, osteoporoza, Tscore, fracturi

vertebrale, FRAX

2
 INTRODUCERE

Poliartrita reumatoid (PR) este o afeciune inflamatorie cu un stigmat autoimun care

poate fi definit nu numai prin fenotipul su debilitant, dar i prin implicaiile majore de ordin
socio-economic, avnd o prevalen de pn la 1% n populaia general. Din punct de vedere
evolutiv induce distrucie articular, cu amprent sistemic, escaladnd alterarea statusului
funcional, cu finalitate marcant dizabilitant. Dei caracteristicile eseniale ale PR sunt
reprezentate de proliferarea sinovial, formarea de panus, degradarea cartilajului articular i
eroziuni osoase, n evoluie, apar o serie de modificri extra-articulare, care influeneaz
definitoriu prognosticul pacienilor i calitatea vieii.
Osteoporoza reprezint complicaia major de tip extra-articular n evoluia PR,
asociind un risc fracturar crescut, cu interesarea majoritar a situsurilor vertebrale. Prin
gradul crescut de invaliditate, alterarea statusului funcional i a calitii vieii, fracturile
vertebrale de fragilitate constituie un punct de interes major pentru domeniile de cercetare
reumatologic.
Riscul crescut de osteoporoz la pacientul cu PR este indus prin aciunea sinergic a
mai multor factori, incluznd activitatea de boal, algoritmul terapeutic i lipsa activitii
fizice, dar i factori independeni de afeciunea subiacent precum statusul hormonal i vrsta
pacientului. Pierderea sistemic de mas osoas asociat PR nc din stadiul precoce, atinge
un procent de 10, cu adiia unui risc fracturar nalt. Riscul progresiei fracturare la pacientul cu
PR i osteoporoz subiacent a fost expus majoritar la nivelul sediului femural, n detrimentul
situsurilor vertebrale, ct i extra-vertebrale. Recent, fracturile vertebrale survenite pe un
teren osteoporotic, au fost supuse ateniei forurilor abilitate, prin prisma consecinelor
nefaste ale recurenei acestora i implicit a lombalgiilor cronice, cifozei toracice i nu n
ultimul rnd a alterrii calitii vieii pacienilor cu diagnostic cert de poliartrit reumatoid.
Determinarea riscului fracturar devine astfel extrem de important n scopul
identificrii pacienilor ce necesit intervenie terapeutic. Algoritmul FRAX-fracture risk
assessment calculator, introdus de Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) n 2008, introdus
n ghidurile NOF din 2008 i n recomandrile ACR privind tratamentul i prevenia
osteoporozei glucocorticoid induse din 2010, estimeaz riscul absolut, n urmtorii 10 ani,
pentru o fractur de old i o fractur de fragilitate major (coloan vertebral lombar,
humerus, antebra).
n alegerea temei de cercetare am pornit de la premiza c evaluarea osteoporozei, a
riscului fracturar, a incidenei fracturilor vertebrale i inter-dependena acestor evenimente cu
statusul activitaii i funcionalitii pacienilor cu poliartrit reumatoid - implic adoptarea
unei conduite preventive att sub aspect diagnostic ct terapeutic.
Prin derularea studiului prezentat am abordat o important problem de sntate
public, osteoporoza constituind cea mai frecvent complicaie survenit n evoluia PR, iar
rezultatele studiilor populaionale relev faptul c aceti pacieni prezint un risc extrem de
nalt pentru un eveniment fracturar.

3
 STADIUL CUNOATERII

Osteoporoza-definiie, clasificare

Osteoporoza este considerat o afeciune caracterizat prin scderea masei osoase i

deteriorarea microarhitecturii esutului osos, care determin creterea fragilitii i
susceptibilitate la fracturi. n 2001 s-a propus definirea osteoporozei ca o afeciune
caracterizat prin compromiterea rezistenei osoase, eveniment ce implic apariia riscului de
fractur. Diagnosticul osteoporozei se face pe baza msurrii densitii minerale osoase
(DMO), iar cea mai utilizat metod de evaluare a DMO este absorbiometria dual cu raze
X. Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a definit osteoporoza exclusiv pe baza scorului T,
ca reducerea DMO sub 2,5 deviaii standard fa de media adultului tnr de acelai sex.

Definiia OMS a osteoporozei

Normal Scor T>-1 DS
Osteopenie Scor T -1 -2,5DS
Osteoporoz Scor T-2,5DS

Etiologic, osteoporoza poate fi primar sau secundar, cele dou categorii nefiind
complet separate una de cealalt, orice pacient cu osteoporoz primar poate asocia, la un
moment dat, o afeciune care poteneaz pierderea de mas osoas i crete astfel riscul
fracturar.
Osteoporoza primar reprezint aproximativ 95% din cauzele de osteoporoz la
femeile aflate la menopauz, respectiv 70-80% la populaia vrstnic, de sex masculin.

Aspecte epidemiologice ale osteoporozei

Osteoporoza postmenopauzal este o afeciune debilitant, frecvent ntlnit, asociat

cu un risc fracturar crescut, cu interesarea majoritar a situsurilor vertebrale. Fracturile
osteoporotice sunt o problem major de sntate public prin gradul crescut de invaliditate,
alterarea statusului funcional i a calitii vieii, i constituie un punct de interes important n
cercetarea reumatologic. Prevalena osteoporozei este amprentat de influenele rasiale, cu
diferene semnificative n funcie de arealul geografic de provenien. Barret et al au studiat o
cohort de aproximativ 200000 de pacieni, care a inclus 7784 de subieci de ras neagr,
1900 asiatici, 6900 hispanici, 1700 americani i 179000 de subieci de ras alb, iar
rezultatele studiului efectuat au evideniat un procent al osteoporozei de 11.9% n rndul
populaiei americane, 10% la asiatici, 9.8% la hispanici, 7.2% la populaia alb i 4.2% la

4
populaia de ras neagr. n Europa, mai mult de 30% din femeile peste 50 de ani sunt
diagnosticate cu osteoporoz, conform criteriilor OMS, cu un risc fracturar de 11% pentru
fracturile vertebrale, 14% old i 13% antebra, iar numrul total al fracturilor de fragilitate a
fost estimat la 3,79 de milioane n 2000. Toate fracturile osteoporotice sunt asociate cu o
mortalitate i morbiditate semnificative. Mortalitatea asociat fracturilor de fragilitate este
mai frecvent n cazul celor vertebrale i de old, aproximativ 740000 de decese anuale find
asociate cu fracturile de old. Aproximativ 8% dintre brbaii i 3% dintre femeile cu vrsta
peste 50 de ani, decedeaz n cursul spitalizrii pentru fracturile de old; mortalitatea atinge
un vrf la un an, cu o rat de 36% pentru brbai i 21% pentru femei i rmne crescut pn
la 10 ani. n cazul fracturilor vertebrale, mortalitatea crescut persist pn la 5 ani la ambele
sexe.

Remodelarea osoas
Secvenele remodelrii osoase

esutul osos este un organ metabolic activ ce se renoiete permanent de-a lungul
vieii, printr-un proces fiziologic denumit remodelare osoas. Remodelarea osoas, sau
turnover-ul osos, implic o succesiune de faze prin care are loc ndeprtarea osului
mineralizat prin intermediul osteoclastelor, urmat de formarea de matrice osoas de ctre
osteoblaste. Acest proces complex este realizat prin intermediul unitilor de remodelare
osoas sau uniti multicentrice de baz (UMB), alctuite din osteoblaste, osteoclaste i
variate celule accesorii.
Ciclul remodelrii osoase se desfoar n patru faze consecutive: faza de repaus, faza
de resorbie, faza de reversie i faza de formare. Durata fiecrui ciclu este cuprins ntre 4 i 6
luni.
Faza de repaus: cea mai mare parte a scheletului se gsete n aceast faz (80-90%),
n care celulele bordante ocup suprafeele osoase i restricioneaz accesul osteoclastelor la
nivelul osului.
Faza de resorbie. Faza de resorbie, funcia osteoclastelor mature, este iniiat de
migrarea precursorilor osteoclastelor, derivai din monocitele circulante sau din precursorii
macrofagici din mduva osoas, care fuzioneaz la nivelul suprafeelor osoase pentru a forma
osteoclastele mature multinucleate.
Faza de reversie. n timpul acestei faze, osteoclastele i celulele mononucleate sunt
ndeprtate prin apoptoz i nlocuite de osteoblaste pentru a continua procesul de remodelare
cu faza de formare. Are loc depunerea unui strat bogat n glicoproteine la nivelul suprafeei
de resorbie, pentru a favoriza adeziunea osteoblastelor, secretat de celule ale liniei
monocit/macrofag.
Faza de formare. Osteoblastele se localizeaz doar la nivelul suprafeelor de activare
recent a osteoclastelelor, i secret matrice osoas nemineralizat, numit osteoid, pentru a
nlocui esutul resorbit.

5
Reglarea remodelrii osoase

Reglarea remodelrii osoase este controlat att la nivel local, ct i sistemic.

Deficiena hormonilor sexuali. Deficiena hormonilor sexuali, estrogeni sau
androgeni, determin accelerarea ratei de remodelare osoas, creterea numrului de
osteoblaste i osteoclaste, influeneaz resorbia i formarea osoas, in principal prin creterea
resorbiei, fr a exclude deficitul de formare osoas. ntre menopauz i vrsta de 75 de ani,
se pierde aproximativ 22% din masa osoas, 7,75% fiind atribuit deficitului de estrogeni i
restul procesului de mbtrnire. Efectul de pierdere al masei osoase datorat deficienei de
estrogeni la populaia masculin, este limitat la nivelul osului cortical i se datoreaz pierderii
efectului favorabil al estrogenilor asupra osteoblastului, efect exercitat prin protecia
mpotriva speciilor de oxigen reactiv i prin scderea procesului de apoptoza a osteoblastelor
i osteocitelor.
Hormonii glucocorticoizi. Excesul de glucocorticoizi (GC), endogen sau iatrogen,
este o cauz frecvent a procesului de osteoporoz, prin multiple efecte, att asupra
procesului de formare, ct i asupra celui de resorbie osoas, predominant prin alterarea
formrii osoase i scderea rezistenei osoase. Aceasta rezult din efectele directe asupra
osteoblastelor, osteocitelor i osteoclastelor, prin supresia osteoblastogenezei, stimularea
apoptozei osteocitelor i osteoblastelor i creterea duratei de via a osteoclastelor. Un alt
efect al GC este scderea absorbiei intestinale a calciului, creterea eliminrii urinare a
calciului i fosfatului, prin efecte directe asupra funciei renale, avnd drept consecin
hiperparatiroidismul secundar i creterea resorbiei osoase.
Receptorul activator al factorului nuclear kappa (RANK). Reglatorii cheie ai
resorbiei osoase sunt receptorul activator al factorului nuclear kappa B (RANK), ligandul
su (RANKL) i osteoprotegerina (OPG). RANK este un membru al familiei TNF i este
exprimat la suprafaa progenitorilor hematopoietici ai osteoclastelor, la nivelul osteoclastelor
mature, condrocitelor, celulelelor dendritice i celulelelor epiteliale ale glandei mamare.
RANKL este exprimat de ctre celulele stromale, osteoblaste, celulele mezenchimale
primitive, condrocite, noduli limfatici, celulele dendritice i unele celule neoplazice i se
prezint sub dou forme: o form ancorat de suprafaa membranar i cealalt solubil,
rezultat din clivajul proteolitic al precedentei, de ctre convertaza-TNF a
metaloproteinazelor (TACE). La nivelul celulelor precursoare ale osteoclastelor, RANKL se
leag de receptorul su, RANK, i induc diferenierea acestora n osteoclaste prin intermediul
semnalelor activatoare via NF-kB, c-Fos, fosfolipaza C (PLC) i factorul nuclear al
celulelor T activate c1(NFATc1). Legarea RANKL de RANK la nivelul osteoclastelor
iniiaz o cascad de modificri intracelulare cu rol de semnalizare. Osteoclastogeneza i
activitatea osteoclastelor este limitat de o varietate de citokine, i n special de
osteoprotegerin (OPG), inhibitorul cunoscut al RANKL, care se leag de acesta i previne
interaciunea sa cu RANK. Osteoblastele i limfocitele B produc OPG ca rspuns al diverilor
stimuli care induc expresia RANKL, n scopul limitrii degradrii osoase, iar raportul
RANKL/OPG este determinantul major al masei osoase i resorbiei osoase.
Citokinele proinflamatorii. Ca i factor de risc pentru osteoporoz, inflamaia are un
rol bine stabilit, citokinele proinflamatorii-IL-6, Il-1 i TNF-, fiind mediatori ai remodelrii
osoase, cu nclinarea balanei n favoarea resorbiei. Mecanismele implicate sunt reprezentate

6
de diferenierea, activarea i funcionalitatea osteoclastelor, potenarea expresiei RANKL i
inhibiia activitii osteoblastelor. n plus, pierderea de masa osoas datorat deficitului
estrogenic, este parial mediat de citokinele proinflamatorii. Efectele acestor citokine asupra
masei osoase rezid din expunerea cronic, de lung durat, la inflamaie. n acest fel,
markerii turnoverului osos i modificrile densitii minerale osoase pot reprezenta
consecinele interveniei cascadei citokinice asupra scheletului osos. Osteoclastogeneza este
crucial controlat de ctre o reea de citokine produse local (IL-1, IL-6, TNF-, TGF-,
RANK, RANKL i OPG). Interaciunile intercelulare dintre limfocitele B care exprim
RANKL sau ntre celulele mezenchimale i celulele precursoare ale osteoclastelor care
exprim RANK sunt cruciale n inducerea diferenierii osteoclastelor i promovarea resorbiei
acestora, iar OPG produs de osteoblaste neutralizeaz efectele biologice ale RANK.

Impactul clinic al fracturilor osteoporotice

Fracturile osteoporotice, sau fracturile de fragilitate, reprezint cea mai sever

consecin a osteoporozei, fiind nsoite de alterarea calitii vieii pacienilor, cu creterea
mortalitii, morbiditii i riscului unei noi fracturi, n funcie de localizare, numr, severitate
i terenul pacientului, necesitnd supraveghere n vederea evitrii posibilelor complicaii.
Apar de obicei ca urmare a unui traumatism minor, de obicei prin cderea de la aceeai
nlime sau de la un nivel inferior acesteia, fiind datorate rezistenei reduse a osului
osteoporotic. Fracturile de fragilitate pot avea orice localizare dar, caracteristice sunt 3
situsuri: vertebral, femural i la nivelul epifizei distale a radiusului.
Fracturile vertebrale constituie cel mai frecvent tip de fractur de fragilitate,
prevalena fracturilor sau deformrilor vertebrale diagnosticate radiografic, n Europa, fiind
de 11,5% n rndul populaiei feminine cu vrsta ntre 50 i 54 de ani i de 34,8% la femeile
cu vrsta ntre 75 i 79 de ani; prevalena general n rndul populaiei de sex feminin este de
26%. Cea mai frecvent localizare a fracturilor vertebrale de fragilitate este la nivel T12-L1,
urmate de T7-T8, iar apariia acestora este nsoit de limitarea deplasrii, durere cronic,
depresie i, n unele cazuri, necesitatea unui nsoitor permanent. Aproximativ 2/3 din
fracturile vertebrale se instaleaz insidios i sunt decelate tardiv fie imagistic, fie prin apariia
deformrilor toracice. n cazul celor simptomatice factorul declanator apare n cursul
activitilor zilnice i poate fi reprezentat de tuse, strnut, ridicarea sau aezarea pe scaun,
aplecare, torsiune, ce declaneaz o durere acut. Intensitatea durerii poate merge de la
uoar la sever, fiind nsoit de limitarea micrilor respiratorii, grea, vom i este
exacerbat de tuse, strnut sau defecaie; iradierea este diferit, n funcie de localizare i este
adesea nsoit de contractur muscular paravertebral lombar. Consecutiv fracturilor
vertebrale de fragilitate pot s apar deformri importante ale scheletului osos, cu
repercursiuni organice deloc de neglijat. Pierderea n nlime a corpilor vertebrali, care se
realizeaz mai mult n partea anterioar, treptat i asimptomatic, realizeaz o cifoz vertebral
dorso-lombar rotund-grbovirea de matroan, care mpreun cu colapsul vertebral global,
contribuie la scderea nlimii pacienilor cu aproximativ 10-15cm; fiecare fractur
complet, prin prbuirea corpurilor vertebrali, determin o scdere n nlime de minim
1cm.

7
 Fracturile de old reprezint cea mai sever consecin a osteoporozei n ceea ce
privete mortalitatea, morbiditatea i necesitatea spitalizrii, i apar la aproximativ 15%
dintre femei i 5% din populaia masculin pn la vrsta de 80 de ani, numrul acestora fiind
direct proporional cu vrsta i riscul de cdere. Consecinele nefaste ale apariiei fracturilor
femurale de fragilitate deriv din necesitatea obligatorie a spitalizrii pacienilor i
predispoziia acestora la apariia complicaiilor adiacente acesteia, cel mai mare risc fiind
acela al infeciilor nozocomiale. Aproximativ 8% din pacienii de sex masculin i 3% din
paciente decedeaz n cursul spitalizrii, iar mortalitatea crete semnificativ n urmtoarele
luni, vrful fiind atins la un an, cu scdere ulterioar, dar cu meninerea unei rate relativ
crescute timp de aproximativ 10 ani. Modificarea calitii vieii pacienilor dup aceste
fracturi este considerabil, aproximativ 80% dintre acetia avnd dificulti n desfurarea
activitilor zilnice n urmtorul an, 60% au unevoie de un nsoitor permanent i 40% nu se
pot deplasa singuri.
Alte tipuri de fracturi: n ceea privete apariia fracturilor cu alte localizri, este
dificil de apreciat asocierea acestora cu prezena osteoporozei, ns, predominana la
populaia feminin peste 50 de ani susine legtura de cauzalitate ntre osteoporoz i un
procent din acestea.

Metode de evaluare a osteoporozei

Diagnosticul precoce i cuantificarea pierderii de mas osoas i a riscului fracturar

sunt extrem de importante pentru prognosticul, evoluia pe termen scurt i lung a pacienilor
cu osteoporoz, data fiind gama larg de ageni terapeutici care pot ncetini sau chiar stopa
evoluia acestei afeciuni invalidante.

Absorbiometria bifotonic cu fascicul dual de raze X(DXA)

Rezistena osoas, determinant important al riscului fracturilor de fragilitate, este

determinat de DMO, de microarhitectura i structura osului, de turnoverul osos, de
propietile matricei osoase, de procesul de mineralizare i proprietile minerale ale osului.
Evaluarea calitii osoase este crucial pentru stabilirea managementului pacienilor
cu osteoporoz. Datorit faptului c evaluarea determinanilor acesteia este dificil de realizat
n mod curent, cu excepia markerilor turnoverului osos i a determinrii densitii minerale
osoase, n absena unei fracturi de fragilitate n istoricul pacientului, determinarea DMO este
cel mai eficient predictor al riscului fracturar.
Evaluarea DMO este mijlocul diagnostic cel mai larg raspndit, neinvaziv, cu o
disponibilitate mare, util att pentru diagnostic ct i pentru stabilirea riscului fracturar i
monitorizarea terapiei. Cea mai fiabila metoda de evaluare a DMO este DXA, rezultatele
studiilor desfurate pn n prezent stabilind o corelaie pozitiv ntre DMO evaluat prin
DXA i rezistena osoas, respectiv riscul fracturar. Criteriile de diagnostic OMS pentru
osteoporoz i algoritmul FRAX de evaluare a riscului fracturar sunt bazate pe determinarea
DMO cu ajutorul DXA. Situsurile de achiziie a DMO, denumite i regiuni de interes (ROI),
8
sunt reprezentate de coloana vertebral lombar (L1-L4), colul femural sau femurul n
ntregime. Evaluarea DMO la nivel femural este preferat la populaia peste 65-70 de ani,
datorit posibilei interferene a modificrilor degenerative cu achiziia datelor la nivelul
coloanei lombare. Optim, ambele olduri trebuiesc evaluate iniial pentru evitarea erorilor i
pentru a cunoate nivelul de plecare al DMO n cazul unei eventuale fracturi sau al unei
protezri. oldul i coloana lombar sunt regiuni de interes pentru evaluarea rspunsului la
tratament, i sunt de preferat att la evaluarea iniial ct i la urmtoarele determinri.
Antebraul este folosit ca regiune de msurare atunci cnd celelalte zone nu sunt accesibile.
Standardul de evaluare a osteoporozei recomandat de OMS este scorul T msurat la nivelul
oldului. DMO evaluat prin DXA se obine prin raportul dintre coninutul mineral osos i
aria osoas i este o valoare standardizat reprezentat de scorurile T i Z. Scorul T evalueaz
DMO a pacientului comparativ cu media DMO a adultului tnr i reprezint raportul dintre
diferena celor dou valori i deviaia standard a populaiei de referin. n funcie de valoarea
scorului T pacienii se incadreaz n categoria DMO normal, osteopenie sau osteoporoz.
Indicaiile DXA. Exist multiple strategii de evaluare a DMO n vederea depistrii precoce a
osteoporozei n populaia general i iniierii precoce a terapiei adecvate. Determinarea DMO
trebuie efectuat la toate femeile cu vrsta peste 65 de ani i la cele sub aceast limit aflate
la menopauz, la care exist factori de risc adiionali (consum de GC, fumtoare,
consumatoare cronice de etanol, subponderale, paciente cu artrit reumatoid, cu istoric de
fractur sau cu antecedente heredo-colaterale de fractur). n cazul populaiei feminine n
premenopauz, conform ISCD, determinarea DMO trebuie efectuat n cazul existenei
istoricului de fractur de fragilitate sau n cazul prezenei factorilor de risc pentru osteoporoza
secundar.n ceea ce privete populaia de sex masculin este recomandat determinarea DMO
n cazul decelrii radiografice a osteopeniei, istoricul de fracturi sau traumatisme, scderea n
nlime peste 1,5 inchi i n cazul celor care ntrunesc factorii de risc pentru fractur, cum ar
fi corticoterapia pe termen lung, tratament hormonal pentru cancerul de prostat,
hipogonadism, hiperparatiroidism primar, boli intestinale inflamatorii.Contraindicaiile DXA:
Datorit efectului radiaiilor ionizante utilizate DXA nu trebuie utilizat la femeile nsrcinate
sau la care exist suspiciunea de sarcin.

Ultrasonometria osoas. Este o metod care utilizeaz ultrasunete cu frecven joas,

0,1-2MHz, n scopul obinerii variabilelor cantitative ale caracteristcilor scheletului-
densitatea, structura i elasticitatea. USO nu msoar DMO ci msoar transmisia
ultrasunetelor prin zonele osoase accesibile i reflecia undelor la nivelul suprafeelor osoase.
Situsul de efectuare a determinrii este reprezentat de calcaneu, datorit coninutului
trabecular nalt, similar coloanei vertebrale, cu un metabolism activ i foarte accesibil.
Avantajele USO comparativ cu DXA sunt reprezentate de costurile net inferioare,
accesibilitate mai mare, posibilitatea transportului aparatului, absena iradierii, timp de
examinare mai sczut, ceea ce a crescut interesul n folosirea acestei metode ca i mijloc de
sceening, fr a fi dovedit ns pn n prezent o acuratee satisfctoare.USO poate fi
folosit pentru identificarea riscului fracturar n populaia general, cu o utilitate cel puin
similar factorilor de risc n screeningul osteoporozei, ins, nu poate exclude sau confirma
diagnosticul de osteoporoz stabilit prin DXA.

9
 Tomografia computerizat. Tomografia computerizat cantitativ prezint avantajul
determinrii volumetrice a DMO la nivelul coloanei vertebrale i soldului, i poate analiza
separat masa osoas trabecular i cortical, caracteristic extrem de util n studiile clinice.
Un avantaj este acela al detectrii modificrilor minime ale DMO ntr-un timp relativ scurt,
i folosirea acesteia n monitorizarea rspunsului la terapia aplicat. n prezent, scopul
principal al utilizrii CT cantitative la pacienii cu osteoporoz este n studiile clinice, pentru
identificarea cilor patogenice i a cuantificrii terapiei aplicate.

Rezonana magnetic nuclear. Este o metod de evaluare a structurii osoase i a

calitii acesteia, cu scopul stabilirii rezistenei osului i a riscului fracturar. RMN de nalt
rezoluie aduce informaii de ordin structural i este util n trialulurile clinice, necesitnd ns
un timp ndelungat de examinare i fiind greu de realizat fr artefacte la nivelul scheletului
axial. Examinarea prin timpul de relaxare T2 este util pentru studiul osului trabecular.
MicroRMN evalueaz modificrile microarhitecturale ale osului cortical i trabecular,
modificri ce par a fi corelate cu riscul fracturar.

Evaluarea radiologic a osteoporozei. Utilizarea radiografiei convenionale n

diagnosticul osteoporozei nu a fost nc abandonat, dei are o sensibilitate sczut i este
inferioar mijloacelor imagistice nou dezvoltate. Modificrile ce pot fi vizualizate pe
examinarea radiologic sunt reprezentate de osteopenie, fracturi i consecinele acestor
deformri. Fracturile vertebrale, cele mai frecvent ntalnite la pacienii cu osteoporoz,
realizeaz cteva aspecte tipice datorate pierderii nlimii corpilor vertebrali. Pentru
evaluarea ct mai precis a fracturilor vertebrale, au fost introduse o serie de metode
cantitative i semicantitative.Dintre metodele semicantitative, metoda Genant a fost cea mai
utilizat n trialurile clinice i n studiile epidemiologice. Aceast metod cuantific
severitatea fracturilor vertebrale prin evaluarea reducerii nlimii corpilor vertebrali i a
modificrilor morfologice, fr a corela gradul fracturii cu tipul de deformare. Sediul utilizat
prin aceast metod este T4-L4.

10
 MATERIAL I METOD

Scopul studiului a fost definit n prim instan de evaluare a osteoporozei i a

riscului fracturar inerent la pacienii cu diagnostic cert de poliartrit reumatoid i interrelaia
cu scorul de activitate al bolii i funcionalitatea articular, incluznd i evaluarea incidenei
fracturilor vertebrale n acelai lot de studiu.

Obiectivele studiului sunt reprezentate de:

evaluarea osteoporozei la pacienii inclui n studiu

analiza riscului fracturar folosind algoritmul FRAX
aprecierea activitii bolii prin intermediul indicelui DAS284v
evaluarea funcionalitii articulare i a calitii vieii prin intermediul
chestionarului HAQ
formularea corelaiilor DAS284v cu prezena osteoporozei la pacienii cu PR
stabilirea corelaiilor DAS284v cu riscul fracturar evaluat folosind algoritmul
FRAX
stabilirea corelaiilor HAQ cu prezena osteoporozei i a riscului fracturar la
subiecii inclui n studiu
evaluarea prezenei fracturilor vertebrale la pacienii cu PR i stabilirea
corelaiilor apariiei acestora cu scorul de activitate al bolii i funcionalitatea
articular

Am efectuat un studiu obsevaional, prospectiv, pe un numr de 125 de pacieni cu

diagnostic cert de poliartrit reumatoid, conform criteriilor ACR 1987, internai n Clinica
de Reumatologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova, n perioada octombrie 2009-
august 2010. Studiul a fost realizat respectnd principiile etice i deontologice emise prin
"Declaraia Drepturilor Omului" de la Helsinki, aprobat de comitetul de etic local i toi
pacienii au semnat consimmntul informat. Criteriile de excludere din studiu au fost
reprezentate de lipsa evalurii densitii minerale osoase i prezena tratamentul
antiosteoporotic.
Evaluarea pacienilor a inclus variabilele demografice (vrsta, sexul, mediul de
reziden, greutate, nlime, indicele de mas corporal, fumatul, antecedentele personale
fiziologice, la subiecii de sex feminin: vrsta la care apare menarha, vrsta la care se
instaleaz menopauza, durata menopauzei, fracturile parentale, antecedentele fracturare) i
variabilele dependente de poliartrita reumatoid (vrsta de debut, durata bolii,
seropozitivitatea, anticorpi anti peptide ciclice citrulinate-CCP, stadiul PR, VSH, CRP,
DAS284v, HAQ, utilizarea medicaiei glucocorticoide, tratamentul de fond utilizat).
Aprecierea intensitii durerii a fost realizat folosind scala vizual analog VAS de
la 0 la 100mm (0=durere absent, 100= durere insuportabil).

11
 Aprecierea activitii bolii a fost realizat folosind scorul DAS cu 4 variabile, varianta
simplificat cu 28 de articulaii, care include numrul de articulaii dureroase (NAD),
numrul de articulaii tumefiate (NAT), valoarea VSH la o or i VAS (aprecierea global a
activitii bolii prin masurarea acesteia pe o scal vizual analog de la 0 la 100mm).
Scorul de activitate al bolii-DAS284v corespunde cu activitate crescut de boal
pentru valori mai mari de 5.1, activitate moderat ntre 3.2 i 5.1 i uoar ntre 2.6 i 3.1, cu
definirea remisiunii pentru o valoare a DAS mai mic de 2.6.
Pentru aprecierea funcionalitii articulare i a calitii vieii am utilizat indicele
funcional HAQ - chestionar de evaluare personal care cuprinde opt domenii (20 itemi)
legate de capacitatea pacientului de a desfura activiti zilnice ce implic o derulare
corespunztoare a prehensiunii i a funcionalitii articulaiilor deopotriv mari i mici.
Densitatea mineral osoas a fost msurat la nivelul coloanei lombare i la nivel
femural prin osteodensitometrie cu fascicul dual de raze X, folosind un aparat de tip DPX-
Alpha (Lunar-General Electric). Masa osoas a fost exprimat utiliznd scorul T.
Evaluarea riscului fracturar a fost realizat folosind calculatorul online FRAX,
introdus de OMS n 2008, care identific pacienii cu risc fracturar sczut (<10%), moderat
(10-20%) sau crescut (>20%), folosind factorii de risc clinici i scorul T evaluat la nivelul
oldului.
Evaluarea prezenei FV a fost efectuat radiologic, folosind metoda Genant, cea mai
utilizat n trialurile clinice i n studiile epidemiologice.
Analiza statistic a fost prelucrat exclusiv cu programul GraphPad Prism 5.5 cu
ajutorul testelor statistice non-parametrice: T-test pentru compararea grupurilor i
coeficientul Pearson pentru evaluarea corelaiilor. S-a considerat o valoare a lui p statistic
semnificativ sub 0.05:
-p<0,05 , dependena dintre cei doi factori este semnificativ
-p<0,01, dependena este nalt semnificativ
-p<0,001, dependena este foarte nalt semnificativ
-p>0,05, dependena este nesemnificativ
Rezultatele datelor sunt furnizate numai prin probabilitatea p, nemaifiind necesar
menionarea de fiecare dat a pragului de semnificaie avut n vedere. S-au folosit, n toate
calculele, urmtorii indicatori statistici: media repartiiei, diseprsia repartiiei, abaterea
standard. Pentru cele dou serii de date coeficientul de corelaie folosit este coeficientul lui
Pearson, pe care l-am considerat a fi cel mai sintetic indicator al corelaiei.

12
 REZULTATE I DISCUII

Caracteristicile demografice ale lotului

Majoritatea subiecilor (115; 92%) au fost de sex feminin, PR fiind una din
afeciunile care recunoate o afectare predominant a sexului feminin. Sex ratio (raportul
femei/ brbai) a fost n cadul acestui lot de 11.5. Vrsta medie a subiecilor inclui n studiu
a fost de 56.75 ani (DS 7.69; IC 95% 55.39-58.11; mediana 56; minim 42, maxim 79). Nu a
fost identificate diferene semnificative n privina mediei vrste la cazurile de sex feminin
(56.727.71ani) i cele de sex masculin 57.107.91 ani, p=0,88. Repartiia cazurilor n
funcie de mediul de provenien a remarcat o frecven mai mare a cazurilor n mediul urban
(87), acestea reprezentnd 69.6% din numrul total de cazuri incluse n lot, iar din mediul
rural au provenit 38 cazuri (31.4%), cu meniunea apartenenei la acelai areal geografic.
Subiecii inclui n studiu au avut o greutate medie de 67.72 kg (DS 12.80; IC95%
65.55-70.08; mediana 67; limite 42-105), o nlime medie de 162.3cm (DS 6.54; IC95%
161.1-163.4; mediana 162; limite 149-181) i un IMC mediu de 26.03 kg/m2 (DS 4.97;
IC95% 25.15-26.91; mediana 26.10; limite 17-43), date care ne arat c acest item nu
reprezint un factor cu influen semnificativ statistic n lotul studiat, demonstrat fiind faptul
c un IMC sczut este asociat cu o pierdere de mas osoas accelerat, iar studiile desfurate
pn la momentul actual au demonstrat c un IMC mai mic de 19 dubleaz riscul de fracturi
de old.Majoritatea pacientelor (51; 40.8%) s-au ncadrat n limitele normoponderabilitii
(IMC 18.5-24.9kg/m2), 44 (35.2%) au fost supraponderale (IMC25-29.9kg/m2), 28 (24.36%)
cu un IMC n grupa obezitii (>30kg/m2) i doar 2 (1.6%) paciente subponderale, cu un IMC
mai mic de 18.5kg/m2.
n ceea ce privete statusul de fumtor, 40 de pacieni sunt fumtori n prezent (32%),
15 foti fumtori (12%) i 70 dintre pacieni nu au fumat niciodat (12%). Fumatul
influeneaz negativ metabolismul osos prin efectul toxic direct asupra osteoblastelor,
conduce la menopauz precoce, scade absorbia calciului, reduce producia i accelereaz
metabolismul estrogenilor. Femeile fumtoare au o DMO mai sczut, o rat crescut a
pierderii de mas osoas i o vrst a menopauzei cu 2 ani mai mic n comparaie cu
nefumtoarele , iar o metaanaliz realizat pe un numr de peste 50.000 de subieci, provenii
din 10 cohorte prospective, a demonstrat un risc semnificativ mai mare la persoanele
fumtoare, comparativ cu nefumtorii, pentru orice tip de fractur, ns riscul cel mai mare a
fost raportat pentru fractura de old (RR=1,84).
Analiza antecedentelor personale fiziologice la cele 115 paciente incluse n lotul
studiat a relevat o vrst medie a menarhi de 12.78 ani (DS 1.14; IC 95% 12.57-12.99;
mediana 13; limite 11-16) i o vrst medie de instalare a menopauzei de 45.81 ani (DS 3.04;
IC95% 45.23-46.40; mediana 46; limite 34-51). Durata medie a menopauzei a fost de 12.67
ani (DS 8.55; IC95% 11.05-14.29; mediana 10; limite 0-35). Rezultatele studiile publicate n
literatura de specialitate au demonstrat c pierderea de mas osoas ncepe nainte de
menopauz, este intens n primii 3-5 ani postmenopauz i continu tot restul vieii, iar
menarha tardiv, utilizarea contraceptivelor orale, ciclurile menstruale lungi, menopauza
precoce sau cea indus, sunt factori asociai pierderii suplimentare de mas osoas dup
menopauz.

13
Analiza profilului inflamator la pacienii inclui n studiu

Pentru stabilirea statusului inflamator al pacienilor cu PR inclui n studiu au fost

evaluate VSH, fibrinogenul i CRP.
Msurarea VSH, ca unul dintre cei mai accesibili i sensibili markeri de inflamaie, a
relevat o valoare medie de 27.85 mm (DS 17.02; IC 95% 24.85-30.85; mediana 22.50; limite
6-75) (figura VII.2.1.1). Din cei 125 de pacieni inclui n studiu, majoritatea (103; 82.44%)
au prezentat valori peste limita superioara i doar 22 (17.66%) au prezentat valori situate n
limita normal. Valoarea medie a CRP pentru cele 125 de cazuri analizate a fost de
2.90mg/dl (DS 3.78; IC 95% 2.23-3.57; mediana 0.80; limite 0.20-12.70) (figura VII.2.1.1).
Au fost identificai 34 de pacieni (27.2%) care au prezentat valori ncadrate n limita
normalului (<0.5mg/dl) ale CRP . Cele mai multe cazuri, 91 au prezentat valori peste limita
superioar, ele reprezentnd 72.8% din total.

Evaluarea profilului imunologic la pacienii inclui n studiu

Factorul reumatoid este cel mai utilizat marker n diagnosticul PR, inclus n criteriile
de diagnostic ACR 1987, dei se accept faptul c acest test are specificitate redus i este
uneori negativ n aceast afeciune, mai ales in primele 12 luni de la debut (poliartrita
reumatoida seronegativ). Valoarea medie nregistrat la cele 125 de cazuri, a fost de 27.57
UI/ml (DS 26.90; IC 95% 22.90-32.24; mediana 18; limite 6-128) (figura VII.2.4) (tabelul
VII.2.2). Seropozitivitatea a fost identificat la 93 dintre cazurile incluse n eantionul studiat
(74.4%), iar 32 de cazuri (25.6%) dintre pacieni au prezentata valori ale factorului reumatoid
sub limita normalului, reprezentnd 25.6% din numrul total.
Anticorpii anti-CCP, produi local la nivelul sinovialei, cu o nalt specificitate
(>95%) i sensibilitate (80%) pentru poliartrita reumatoid, reprezinta un marker util de
diagnostic precoce la pacienii care nu ntrunesc criteriile de diagnostic. Valoarea medie a
fost de 23.49 U/ml (DS 37.22; IC95% 16.90-30.07; mediana 11.20; limite 2.20-320). 61
dintre pacieni au prezentat valori pozitivie ale ac anti-CCP (>10 UI/ml), reprezentnd 48.8%
din totalul cazurilor analizate, iar 64 (51.2%) valori negative ale acestora

Evaluarea scorului de activitate al bolii i a funcionalitii articulare

Valoarea medie a scorurilor DAS284v a fost de 4.78 (DS 1.028; mediana 4.70; minim
2.930, maxim 7.690; 95% IC 4.606-4.970) (figura VI.II.8). Valoarea medie a HAQ la
momentul includerii n studiu a fost de 1.77 (DS 0.71; mediana 1.75; minim 0.63, maxim 3;
95% IC 1.648-1.903).

14
Evaluarea prezenei osteoporozei la pacienii lotului

Densitatea mineral osoas a fost msurat la nivelul coloanei lombare i la nivel

femural iar masa osoas a fost exprimat utiliznd scorul T. Evaluarea profilului T score a
redat urmtoarele aspecte: pentru 21.6% (27) din cazuri s-a nregistrat un T score compatibil
cu diagnosticul de osteoporoz n ambele situsuri de interes examinate (coloan vertebral
lombar i old total), 38.5% (48) dintre pacieni au prezentat o valoare a Tscore < -2.5
pentru unul dintre situsuri, iar pentru 32% (40) valoarea T score a fost situat n limitele ce
corespund osteopeniei. Valoarea medie a T score obinut la nivelul coloanei lombare a fost
de -1.631.31 (DS 1.05; IC 95% -1.86-1.49), cu un minim de -4.94 i un maxim de 2.66, iar
valoarea medie a T score nregistrat la nivelul oldului total a fost de -1.491.18 (DS 1.08 ;
IC 95% -1.74 -1.36), cu o valoare minim de -4.5 i o valoare maxim de 1.42

Valorile medii ale T score lombar i old total

N Media 95% CI DS Mediana Minim Maxim
T score L 125 -1.63 -1.85- 1.31 -1.80 -3.93 1
1.48
T score old 125 -1.49 -1.68- 1.18 -1.64 -3.85 1.42
1.27

Evaluarea comparativ a pacienilor cu un T score echivalent cu diagnosticul de

osteoporoz, cu cei cu un scor T ncadrabil n limitele osteopeniei a obiectivat diferene
semnificative statistic ntre cele dou grupuri, evident diferite de grupul pacienilor cu o
denistate mineral osoas normal. Analiznd statusul inflamator, diferenele au fost
semnificative statistic (VSH: 37.522.74mm vs 21.781.85mm, p<0.0001; CRP:
4.060.60mg/dl vs 1.740.49, p=0.0006; fibrinogen 395.214.41mg/dl vs 30915.16mg/dl,
p<0.001) i, n consecin, n ceea ce privete activitatea bolii (DAS284v 5.590.12 vs
4.470.10, p<0.001) i alterarea statuslui funcional (HAQ 2.330.54 vs 1.420.53, p=0.003),
a fost expus aceeai diferen semnificativ statistic ntre pacienii cu un scor T ce
corespunde osteoporozei i cei cu un scor T atribuabil diagnosticului de osteopenie.
Administrarea de glucocorticoizi, cu rol marcant n determinarea densitii minerale
osoase, a fost identificat n istoricul a 102 cazuri (81.6%). 59 dintre cei 125 de pacieni aveau
n momentul includerii n studiu n schema terapeutic actual GC (47.2%) iar 68 de pacieni
prezint n istoric un consum de GC pe o durat mai mare de 12 luni (54.4%).
Din cei 102 pacieni care prezint n istoric corticoterapie in regimurile terapeutice
remisive, 45 (44.11%) au un scor T echivalent cu diagnosticul de osteoporoz, 40 (39.9%)
osteopenie i doar 17 (16.66%) un scor T n limite normale.
Analiza consumului de glucocorticoizi la pacienilor cu osteoporoz a evideniat
prezena acestei terapii la 46 de pacieni (95.83%), la 40 (83.33%) fiind prezent n schema

15
 terapeutic actual, iar 44 (91.66%) dintre acetia au n istoric un consum mai mare de 12
luni de GC. Din cei 40 de pacieni cu un T score ncadrabil n limitele osteopeniei, 77.5 %
(31) au un istoric aceast terapie, 30% (12) au n schema terapeutic actual GC i 42.5%
(17) prezint un istoric de consum de GC mai mare de 12 luni. n grupul pacienilor cu un
Tscore n limite normale, la 56.75% (21) nu au fost identificate regimuri terapeutice actuale
sau precedente cu GC, 13.51% (5) prezint n schema terapeutic actual glucocorticoizi i
8.10% (3) prezint un istoric de consum de GC mai mare de 12 luni.
n ceea ce privete valoarea Tscore pentru ambele regiuni de interes supuse evalurii,
raportat la gradul de activitate a bolii, am constatat diferene semnificative statistic
(p<0.001), pentru subiecii cu activitate crescut de boal (T score L -2.41, T score old total
-2.31) comparativ cu grupul pentru care s-a nregistrat o activitate moderat a bolii (T score L
-1.30, DS , T score old total -1.11). Dei s-au realizat multiple analize ale gradului de
corelaie al activitii de boal cu nivelul pierderii de mas osoas, acesta a fost evaluat prin
intermediul radiologiei convenionale i de nalt rezoluie, ultrasonometrie cantitativ,
tomografie computerizat de nalt rezoluie i rezonana magnetic nuclear, dar nu i prin
osteodensitometrie cu fascicul dual de raze X. n mod evident, un pacient cu activitate intens
a bolii va nregistra i un scor DXA diminuat, cauzat probabil de mecanismele patogenice de
tip inflamator asupra sistemului osos, aflate n curs de elucidare

Valoarea medie a T score n funcie de DAS

Tscore L Tscore old total
N Media IC DS Med Min Max Media IC DS Med Min Max
95% 95%
DAS<3.2 3 0.37 -0.68- 0.66 0.35 -0.2 1 0.56 -0.80- 0.79 0.45 -0.25 1.2
2.17 1.72
3.2DAS 76 -1.30 -1.15- 0.90 -1.3 -3.2 1 -1.11 -1.33- 0.99 -1.09 -3.50 1.42
5.1 1.09 0.88
DAS>5.1 46 -2.41 -2.61- 0.79 -2.35 -3.9 -0.32 -2.31 -2.54- 0.78 -2.50 -3.85 -0.21
2.17 2.08

Evaluarea riscului fracturar

Pentru aprecierea riscului fracturar, am utilizat algoritmul FRAX, care a evideniat un

risc de apariie a unei fracturi n urmtorii 10 ani de 4.716.03% (minim 0, maxim 37%) la
nivelul oldului i un risc de 11,968.18% (minim 1.7%, maxim 46%) pentru o fractur
osteoporotic major.

16
 Valoarea medie a FRAX la momentul includerii n studiu
Media IC 95% DS Mediana Minim Maxim
FRAX-fractur 11.96 10.51-13.41 8.18 9 1.7 46
osteoporotic major
(%)
FRAX-old (%) 4.71 3.65-5.78 6.03 2.3 0 37

Evaluarea difereniat a pacienilor inclui n studiu n funcie de gradul riscului

fracturar (sczut <10%, moderat 10-20% i nalt >20%), a evideniat deosebiri semnificative
ntre grupuri.
Poliartrita reumatoid se constituie ntr-un factor independent de risc n algoritmul
FRAX, asocierea incidenei crescute a fracturilor de fragilitate n acest caz fiind evideniat n
cel mai recent studiu populaional condus de Solomon HD et al, ce a analizat peste 45000 de
pacieni selectai din baza de date HealthCore Integrated (HIRD) din Statele Unite [184], cu
istoric de fractur i PR subiacent. Utiliznd algoritmul FRAX, am decelat un risc fracturar
crescut att pentru o fractur osteoporotic major, ct i la nivelul oldului, la pacienii cu
poliartrit reumatoid, cu un risc de apariie a unei fracturi osteoporotice majore n urmtorii
10 ani de 11.968.18%, respectiv 4.716.033 la nivelul oldului, date considerate relevante i
n rapoartele tiinifice elaborate n ultimii 5 ani [182, 185-187].
Dei s-a dovedit anterior c pacientul cu poliartrit reumatoid prezint un risc
semnificativ crescut de a dezvolta fracturi [182, 184, 187], algoritmul FRAX a fost utilizat ca
parametru dependent de gradul de activitate al bolii ntr-un numr redus de studii publicate de
ctre societile tiinifice abilitate. Cel mai recent raport, publicat n 2011, a evaluat corelaia
FRAX-DAS28(4v) la aproximativ 4000 de pacieni japonezi cu poliartrit reumatoid,
confirmnd relaia de dependen direct a celor doi parametri

Riscul fracturar n funcie de DAS284v

FRAX old FRAX fractur osteoporotic major

N Media IC DS Med Min Max Media IC DS Med Min Ma

x
95% 95%

DAS<3.2 3 0.3 0.3-0.9 0.42 0.15 0 0.9 3.5 0.27- 2.05 2.85 2 6.5
6.8

3.2DAS 76 2.69 1.79- 3.94 1.45 0 24 9.5 8.07- 6.27 7.6 1.7 35
5.1 3.59 10.94

DAS>5.1 46 8.34 6.18- 7.29 6.2 0.2 37 16.53 13.83- 9.10 14.5 4.5 46
10.01 19.23

17
 DAS284v HAQ
10 4

8
3
6
2
4

2 1

0 0
0 20 0
>2 0- <1

0
-2
<1

>2
X 1 X

10
A A

X
X FR
FR

A
X
A

FR

FR
A
FR

FR
Stratificarea scorurilor de activitate i dizabilitate n funcie de riscul pentru o
fractur osteoporotic major

Analiza impactului regimurilor terapeutice cu GC asupra riscului pentru o fractur

osteoporotic major, a redat urmtoarele:

Evaluarea consumului de GC n funcie de FRAX

N FRAX<10 FRAX FRAX>20
N=67 10-20 N=18
N(%) N=39 N (%)
N (%)
GC 102 46 38 18 (100)
(67.16) (97.43)

GC 62 18 28 16
actual (26.86) (71.79) (88.88)

GC>12 68 42 31 17
luni (61.76) (79.48) (94.43)

Corticoterapia este un factor cu influen important asupra FRAX, fapt demonstrat

n multiple studii publicate n literatura de specialitate, dintre care menionam studiul realizat
pe o cohort de origine japonez, alctuit din 3970 de pacieni, cu rezultate publicate n
2011 i studiul ce a cuprins un lot de pacieni nrolai n cohorta canadian cu diagnostic de
poliartrit reumatoid precoce (CATCH), publicat n 2010.

Antecedentele fracturare, componente ale algoritmului FRAX, au fost prezente

difereniat n funcie de clasa de risc pentru o fractur osteoporotic major.

18
Repartiia antecedentelor fracturare n funcie de clasa de risc
N FRAX<10 FRAX FRAX>20
N=67 10-20 N=18
N(%) N=39 N (%)
N (%)
Fracturi 9 2 (2.98) 2 (5.12) 5 (27.77)
parentale
Fracturi 29 5 (7.46) 12 12
n APP (30.76) (66.66)

n cazul analizei riscului pentru o fractur de old, indicele de activitate a bolii i

indicele de funcionalitate articular au prezentat valori diferite n funcie de clasa de risc.

DAS284v
HAQ
10
4

8
3
6
2
4

1
2

0 0
0%

0%
0%

% 0% %
10 20
-2

-2
>2
<1

S< 10 S>
10

AX
AX

X S X
AX

FR
FR

A X A
FR FR
FR

A
FR

Reprezentarea grafic a DAS284v/HAQ n funcie de FRAX old

Analiza influenei regimurilor terapeutice cu GC asupra riscului pentru o fractur

osteoporotic de old a condus la urmtoarele constatri:

19
Repartiia consumului de GC n funcie de clasa de risc pentru o fractur osteoporotic de
old
N FRAX S FRAX S FRAX S
<10 10-20 >20
N=107 N=15 N=3
N(%) N (%) N (%)
GC 102 84 15 (100) 3 (100)
(78.50)

GC 62 47 12 (80) 3 (100)
actual (43.92)

GC>12 68 57 15 (100) 3 (100)

luni (53.27)

Antecedentele fracturare, componente ale algoritmului FRAX, au fost prezente

difereniat n funcie de clasa de risc pentru o fractur osteoporotic major.

Repartiia antecedentelor farcturare n funcie de clasa de risc pentru o fractur

osteoporotic major
N FRAX<10 FRAX FRAX>20
N=107 10-20 N=3
N(%) N=15 N (%)
N (%)
Fracturi 9 19 1 (6.66) 0 (0)
parentale (17.75)

Fracturi 29 8 (7.46) 9 (60) 2 (66.66)

n APP

Evaluarea prezenei fracturilor vertebrale la pacienii inclui n studiu

Din totalul de 125 de pacieni inclui n lotul de studiu, 37 (29.6%) au prezentat cel
puin o FV, iar 9 dintre acetia (24.32%) 2 sau mai multe fracturi vertebrale. Prevalena
fracturilor vertebrale n grupul evaluat este similar celor din rapoartele tiinifice care au
investigat cohorte populaionale de provenien caucazian i asiatic.
Majoritatea studiilor care au avut drept obiectiv principal evaluarea fracturilor
vertebrale la pacienii cu poliartrit reumatoid au utilizat n cuantificarea acestora tehnologia
DXA cu software complementar specific n determinarea fracturilor (VFA).

20
 Dei aceast metod ofer avantajul unui grad minim de iradiere a pacientului, a unui
raport convenabil cost-eficien i a unei integrri simultane pentru densitatea mineral
osoas i fracturilor inerente, standardul n obiectivarea traiectelor fracturare rmne
radiologia convenional, utilizat i n studiul de fa.
Mai mult, VFA prezint att dezavantajul eligilibilitii vertebrelor n evaluare, cu
preponderen pentru localizrile toracale, ct i penuria radiologilor specializai n acest
domeniu.

Datele generale ale pacienilor cu/fr FV

FV+, n=37 FV-, n=88 p
Vrsta, media (DS), 58.11 (8.29) 56.24 (7.34) 0.208
ani
nlime, media (DS), 160.8 (7.12) 162.8 (6.12) 0.12
cm
Greutate, media 60.82 (11.89) 70.53 (12.19) <0.0001
(DS),kg
IMC, media (DS),kg/m2 23.84 (3.85) 0.0002
Durata bolii, media 9.32 (3.87) 4.57 (2.58) <0.0001
(DS),ani
FR pozitiv, n (%) 34 (91.89%) 90 (90.90%) 0.005
CCP pozitiv, n (%) 31 (83.78%) 71 (80.68%) 0.006
VSH, media (DS), mm 39.4 (17.81) 23.48 (14.63) <0.0001
CRP, media 17.08 (13.62) 12.10 (12.77) 0.05
(DS),mg/dl
NAD, n 11.66 (3.4) 8.53 (2.54) <0.0001
NAT, n 3.27 (2.99) 1.18 (1.64) <0.0001
VAS, media (DS), mm 58.42 (12.85) 43.60 (12.55) <0.0001
DAS284v, media (DS) 5.57 (0.88) 4.46 (0.96) <0.0001
HAQ, media (DS) 2.33 (0.56) 1.54 (0.64) <0.001
Tscore L, media (DS) -2.51 (0.75) -1.32 (0.94) <0.0001
T score old T, media -2.48 (0.69) -1.17 (0.97) <0.0001
(DS)
FRAX old, media 9.6 (8.19) 2.74 (3.20) <0.0001
(DS)
FRAX, media (DS) 18.65 (9.85) 9.21 (5.31) <0.0001
Osteoporoz, n (%) 34 (91.89) 15 (17.04) <0.0001
GC actual, n(%) 33 (89.18) 30 (34.09) <0.0001
GC >12 luni, n (%) 35 (94.59) 34 (38.63) <0.0001
GC, n (%) 36 (97.29) 67 (76.13) <0.0001

Administrarea de GC, factor cu impact important asupra densitii minerale osoase i

implicit a riscului fracturar i a fracturilor vertebrale adiacente, a fost decelat ntr-un procent
important la pacienii cu PR i eveniment fracturar cu situs vertebral astfel: 94.59% din cei 37
de subieci inclui n studiu au prezentat n istoric consum de GC pe o durat mai mare de 12
luni, 89.18% dintre acetia prezint n schema terapeutic actual corticoizi, iar 97.29% au n
istoric aceast terapie.
n ceea ce privete localizarea fracturilor, am nregistrat un numr de 9 fracturi la
fiecare dintre situsurile T10, T12 i L1, 6 la nivelul T11 i L2, 4-L3 i cte o fractur la
nivelul T8 i T9, constatare datand nc din 1992. Un procent majoritar de 67.56% (25) a fost

21
realizat de FV de gradul 1, 40.54% (15) de gradul 2 i 13.51% (5) de gradul 3. Aceste
rezultate sunt concordante cu ipotezele emise de dou studii relevante, cel mai recent condus
de Ghozlani I. et al n 2010, ce a inclus 172 de subieci de sex feminin cu PR, fr terapie
antiosteoporotic la momentul iniial, iar cel de-al doilea de Kvien T.K et al, a nrolat 229 de
paciente cu PR, datele furnizate nefiind influenate de metoda de evaluare a fracturilor,
primul utiliznd VFA, iar cel de-al doilea radiologia convenional. O alt perspectiv n
contextul severitii fracturare este conferit n 2011 de ctre Vis M. Et al viznd cohora
OSTRA (OSlo TRuro, Amestardam), care susine ncadrarea majoritar a fracturilor
vertebrale de fragilitate la pacienii cu poliartrit reumatoid n gradele 2 i 3

Repartiia grafic a FV n funcie de localizare i grad

Din totalul de 48 de pacieni cu osteoporoz, 29 (60,41%) au prezentat FV,

comparativ cu 10% (4 pacieni), din cei 40 cu osteopenie (figura VII.6.5). Riscul relativ
pentru dezvoltarea unei FV de fragilitate al pacienilor cu osteoporoz a fost de 6.64 (IC 95%
2.53-17.39) comparativ cu grupul pacienilor cu osteopenie (p=0.0001).

Prevalena fracturilor vertebrale n funcie de T score

22
 Din punct de vedere al activitii bolii (DAS284v), din cei 46 de cazuri cu activitate
intens de boal, 54% (25) au prezentat cel puin o FV, semnificativ statistic diferit
(p<0.0001) de procentul (15.78%) nregistrat n grupul subiecilor cu activitate moderat de
boal (76) (figura VII.6.6). Riscul relativ al pacienilor cu activitate crescut de boal pentru
dezvoltarea unei FV a fost de 3.44 (IC 95% 1.92-6.16), versus grupul cu activitate moderat
de boal (p<0.0001).

4
10 p<0.0001

8 3

6 2

4
1
2

0 0
- +
FV
-

FV
FV

FV

Q
S

Q
S

A
A

A
A

H
D

H
D

Valoarea medie a scorului DAS284v/HAQ la pacienii cu/fr FV

Corelaii ntre prezena osteoporozei i a riscului fracturar i scorul de activitate al bolii

Analiza corelaiei ntre DAS284v i T score lombar/old total a stabilit o corelaie

puternic a variabilelor, cu un coeficient de corelaie de -0.67 (IC95% -0.75 -0.56; p<0.0001)
n cazul T score L i de -0.61 (IC95% -0.71 -0.48; p<0.0001) n cazul T score old total, fapt
susinut i de analiza prin regresie linear, r2 =0.45, respectiv 0.37.

DAS
2




0

2 4 6 8 10
TscoreL

-2






-4

-6

coeficient de corelaie -0.67

semnificaie statistic p<0.0001
intervalul de -0.7594 to
ncredere al r -0.5647
Linia de regresie a TscoreL-DAS284v i coeficientul de corelaie Pearson

23
 DAS
2

Tscore sold total

0

2 4


6 8 10


-2








-4

-6

coeficient de corelaie -0.61

semnificaie statistic p <0.0001
intervalul de ncredere al r -0.71 -0.48
Linia de regresie a Tscore old total-DAS284v i coeficientul de corelaie Pearson

Corelaia gradului de activitate al bolii cu riscul de fractur osteoporotic major n

urmtorii 10 ani a fost moderat, coeficientul de corelaie Pearson fiind de 0.459 (IC95%
0.308-0.587, p<0.0001) rezultate susinute i de analiza prin regresie linear, r2 =0.21, iar
riscul de fractur de old s-a corelat de asemenea moderat cu scorul DAS284v, r=0.451
(IC95% 0.299-0.588, p<0.0001) r2 =0.20.
50
40

40

30


30
FRAX

FRAX S

20

20

10



10










0
0
2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
-10 DAS DAS28 (4v)

coeficient de corelaie -0.451 coeficient de corelaie -0.459

semnificaie statistic p<0.0001 semnificaie statistic p <0.0001
intervalul de ncredere al r -0.299- intervalul de ncredere al r 0.308-0.587
0.58

Linia de regresie a FRAX old/total-DAS284v i coeficientul de corelaie Pearson

Poliartrita reumatoid se constituie ntr-un factor independent de risc n algoritmul

FRAX, asocierea incidenei crescute a fracturilor de fragilitate n acest caz fiind evideniat n
cel mai recent studiu populaional condus de Solomon HD et al, ce a analizat peste 45000 de
pacieni selectai din baza de date HealthCore Integrated (HIRD) din Statele Unite, cu istoric
de fractur i PR subiacent. Utiliznd algoritmul FRAX, am decelat un risc fracturar crescut
att pentru o fractur osteoporotic major, ct i la nivelul oldului, la pacienii cu poliartrit

24
reumatoid, cu un risc de apariie a unei fracturi osteoporotice majore n urmtorii 10 ani de
11.968.18%, respectiv 4.716.033 la nivelul oldului, date considerate relevante i n
rapoartele tiinifice elaborate n ultimii 5 ani.
Dei s-a dovedit anterior c pacientul cu poliartrit reumatoid prezint un risc
semnificativ crescut de a dezvolta fracturi, algoritmul FRAX a fost utilizat ca parametru
dependent de gradul de activitate al bolii ntr-un numr redus de studii publicate de ctre
societile tiinifice abilitate. Cel mai recent raport, publicat n 2011, a evaluat corelaia
FRAX-DAS284v la aproximativ 4000 de pacieni japonezi cu poliartrit reumatoid,
confirmnd relaia de dependen direct a celor doi parametri.
Cel de-al doilea raport reprezentativ, publicat n 2010, a stipulat faptul c pacienii cu
o valoare FRAX crescut nregistreaz i o activitate crescut de boal. Menionm c analiza
a fost validat pentru un lot de pacieni nrolai n cohorta canadian cu diagnostic de
poliartrit reumatoid precoce (CATCH). Lund n considerare datele furnizate de aceast
analiz, ne propunem ca n etapa urmtoare a cercetrii noastre s investigm aceti itemi i
la pacienii cu poliartrit reumatoid precoce.
Studiul nostru demonstreaz c pacientul cu diagnostic cert de poliartrit reumatoid
se incadreaz ntr-o categorie cu risc crescut de a dezvolta n evoluie o fractur osteoporotic
n relaie direct cu activitatea de boal, concretiznd necesitatea aplicrii n procedura
standard a algoritmului FRAX.

Corelaii ntre prezena osteoporozei, a riscului fracturar i HAQ

Valoarea medie a HAQ la momentul includerii n studiu a fost de 1.77 (DS 0.71;
mediana 1.75; minim 0.63, maxim 3; 95% IC 1.648-1.903). Analiza difereniat a indicelui
de funcionalitate n funcie de riscul fracturar a relevat valori diferite ale acestuia (tabel
VII.8.1) n funcie de gradul riscului fracturar (sczut <10%, moderat 10-20% i nalt
>20%), cu diferene semnificative ntre grupuri.

Riscul fracturar functie de scorurile de functionalitate HAQ

HAQ FRAX<10 FRAX10-20% FRAX>20%

N=67 N=39 N=18

Media 1.494 1.998 2.387

DS 0.6566 0.6574 0.530

Minim 0.63 0.63 1

Maxim 2.88 3 2.880

Mediana 1.350 2.130 2.500

IC 95% 1.334- 1.785- 2.123-

1.654 2.211 2.650

25
 Analiza difereniat a HAQ n funcie de DMO (osteoporoz/osteopenie/DMO
normal), a evideniat deosebiri semnificative ntre cele trei grupuri.

Analiza corelaiei HAQ cu riscul fracturar

FRAX old FRAX Tscore L Tscore sold
coeficientul de 0.4831 0.4921 -0.7238 -0.5984
corelaie Pearson
IC 95% 0.336- 0.3464 -0.7980- -0.7005-
0.607 0.6147 -0.6280 -0.4725
2
R 0.2334 0.2422 0.5239 0.3581

p < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001

HAQ
HAQ 50
40
40

30
FRAX T

30
FRAX S

20 20

10 10

0 0
0 1 2 3 4
1 2 3 4
HAQ
-10

Linia de regresie a FRAX old/coloana lombara-HAQ

Analiza corelaiilor dintre funcionalitatea articular i Tscore la nivel lombar i old

total, a evideniat o corelaie puternic a variabilelor (-0.598 pentru old total i -0.723 pentru
coloana vertebral lombar), semnificativ statistic (p<0.0001 pentru ambele variabile).

HAQ HAQ
2 2
Tscore sold total

0 0
1 2 3 4 1 2 3 4
TscoreL

-2 -2

-4 -4

-6 -6

coeficient de corelaie -0.7238 coeficient de -0.5984

corelaie
semnificaie statistic p<0.0001 semnificaie p<0.0001
statistic
intervalul de ncredere al r -0.7980- intervalul de -0.7980-
-0.6280 ncredere al r -0.6280
2 2
r 0.5239 r 0.5239
Linia de regresie a Tscore old total/coloana lombara-HAQ i coeficientul de
corelaie Pearson

26
 .
Corelaii ntre prezena fracturilor vertebrale i scorul de activitate al bolii, respectiv
funcionalitatea articular

Corelaia incidenei fracturilor vertebrale cu itemii relevani n evoluia poliartritei

reumatoide a furnizat date importante n relaie cu DAS284v- coeficientul de corelaie
Pearson fiind de 0.482 i nu n ultimul rnd cu HAQ 0.487, cu un p<0.0001.
Inter-relaia formei intens active de boal cu pierderea generalizat de mas osoas
este cel mai probabil explicat de supraexpresia citokinelor implicate n procesul resorbtiv
osos, dintre care menionm IL-1, IL-6, TNF- i IFN-. In ceea ce priveste functionalitatea
articulara, literatura de specialitate menioneaz date similare, multiple studii dintre care cel
mai recent publicat n 2010 de ctre Ghozlani I. et al, confirm o asociere puternic ntre
HAQ i incidena fracturilor vertebrale la pacienii cu PR, menionndu-l drept unul dintre
factorii predictori ai densitii minerale osoase sczute la aceti pacieni.

Corelaia DAS284v, HAQ cu prezena FV

DAS284v HAQ
r 0.482 0.487
p <0.0001 <0.0001
IC95% 0.33-0.60 0.34-0.61
r2 0.233 0.237

27
 CONCLUZII

Cercetarea noastr a fost fundamentat prin utilizarea unor itemi cu valoare

diagnostic de nalt nivel, precum evaluarea de tip DMO neinvaziv, fiabil, cu
disponibilitate mare, rezultatele studiilor desfasurate pana n prezent stabilind o corelaie
pozitiv ntre DMO evaluat prin DXA i rezistena osoas, respectiv riscul fracturar

Relevana studiului rezid din necesitatea diagnosticului prompt i precoce al

osteoporozei asociate PR ntruct peste o treime dintre pacienii de sex feminin cu poliartrit
reumatoid i osteoporoz subiacent prezint n istoricul personal cel puin un eveniment
fracturar cu sediu vertebral nediagnosticat, inducnd astfel i o conduit terapeutic de multe
ori tardiv adoptat.

Determinarea riscului fracturar cu ajutorul algoritmului FRAX dup cum am

demonstrat n derularea cercetrii noastre - devine extrem de important pentru identificarea
pacienilor care necesit intervenie terapeutic i a stabilirii raportului cost-eficien al
eventualei intervenii terapeutice

Rezultatele noastre demonstreaz c aproximativ 40% dintre subieci sufer de

osteoporoz, iar certitudinea alarmant redat de faptul c un procent de peste 20 dintre
pacienii inclui n studiu prezint un diagnostic cert de osteoporoz instalat la nivelul
ambelor situsuri predilecte (coloan vertebral i old) subliniaz nc o dat necesitatea unei
monitorizri atente a acestei complicaii extra-articulare a PR

Analiza univariat a densitii minerale osoase n funcie de activitatea de

boala a PR cuantificata prin scorul DAS284v, a evideniat diferene semnificative statistic
(p<0.001) ntre grupul pacienilor cu DAS284v>5.1(activitate intens de boal) i cel cu
DAS284v ntre 3.2-5.1 (activitate moderat de boal); analiza corelaiei ntre DAS284v i T
score lombar/old total a stabilit o corelaie puternic a variabilelor, conferind argumente
pentru importanei aplicrii unor standarde diagnostice i terapeutice n controlul optim al
evoluiei artritei reumatoide i a complicaiilor inerente acestei patologii

Utiliznd algoritmul FRAX, am decelat un risc fracturar crescut att pentru o

fractur osteoporotic major, ct i la nivelul oldului, la pacienii cu poliartrit reumatoid,
cu un risc de apariie a unei fracturi osteoporotice majore n urmtorii 10 ani la nivelul
oldului. Valoarea FRAX a fost semnificativ statistic diferit (p<0.001) n grupul pacienilor
cu activitate crescut a bolii (old de 8.347.29%, fractur osteoporotic major
16.539.10%), comparativ cu grupul cu activitate moderat ( old 2.691.45%, fractur
osteoporotic major 9.56.27%). Aceste date ofer un grad nalt de obiectivitate n
includerea acestui algoritm n rutina clinicienilor n practica reumatologic la pacienii cu P

28
 Realiznd profilul fracturar vertebral am identificat prezena a cel puin unei
FV la 29.6% (37) dintre pacieni, iar pentru 9 dintre acetia am obiectivat fracturi vertebrale
cu situs multiplu dovedind evoluia mutilant a acestei comorbiditi a PR n absena unui
protocol standardizat att clinic, ct i terapeutic

Dei s-a dovedit anterior c pacientul cu poliartrit reumatoid prezint un risc

semnificativ crescut de a dezvolta fracturi, n ceea ce privete lotul studiat, cu ajutorul
coeficientului de corelaie Pearson am obinut o corelaie moderat a DAS cu ambii indici
calculai prin algoritmul FRAX: old r=0.451, fractur osteoporotic major r=0.459, fapt
confirmat i de analiza prin regresie linear: r2 =0.20, respectiv 0.21

Cea mai frecvent localizare a fracturilor vertebrale de fragilitate este la nivel

T12-L1, date concordante cu cele provenite din studiul nostru unde s-a decelat un numr de
9 fracturi (24.32%) cu aceast localizare

Dintre cei 46 de pacieni cu activitate de boal crescut, 54% (25) au prezentat

cel puin o FV, semnificativ statistic diferit (p<0.0001) de procentul (15.78%) nregistrat n
grupul subiecilor cu activitate moderat de boal (76). Coeficientul de corelaie Pearson al
cel dou variabile a fost de 0.482 (p<0.0001).

Scorul de evaluare a funcionalitii articulare i a calitii vieii a relevat o

valoare medie a HAQ de 2.33 (DS 0.56) n grupul pacienilor cu fracturi vertebrale,
semnificativ statistic diferit (p<0.0001) de cea nregistrat pentru grupul de pacieni la care
nu s-a decelat prezena FV: 1.54 (DS 0.64). Coeficientul de corelaie Pearson al celor dou
variabile a fost de 0.487, cu un p<0.0001

Consumul de GC, cu rol marcant n determinarea densitii minerale osoase, a

fost prezent n procent semnificativ la pacienii cu osteoporoz, la aproximativ 92% pe o
perioad mai mare de 12 luni iar 83% din aceti pacieni prezint n schema actual GC.

95% din pacienii cu un risc fracturar crescut pentru o fractur osteoporotic

major i toi pacienii cu un risc crescut pentru o fractur de old au n istoric consum de GC
mai mult de 12 luni, iar prezena acestei terapii in schema actual este decelat la 89% din cei
cu un risc crescut pentru o fractura osteoporotic major, respectiv la toi pacienii cu un risc
crescut pentru o fractur de old.

Regulile unei decizii clinice adecvate utile n managementul pacientului cu

poliartrit reumatoid i osteoporoz, ar trebui s includ evaluarea pierderii de mas osoas
la nivelul oldului, cu includerea ulterioar n algoritmul FRAX, extrem de util n
identificarea i stratificarea riscului fracturar al acestui grup populaional

29
 Studiul nostru demonstreaz c pacientul cu poliartrit reumatoid se
incadreaz ntr-o categorie cu risc crescut de a dezvolta n evoluie o fractur osteoporotic n
relaie direct cu activitatea de boal, concretiznd necesitatea aplicrii standard algoritmului
FRAX

n studiul derulat, poliartrita reumatoid se constituie ntr-un factor de risc

independent n instalarea osteoporozei i implicit a fracturilor vertebrale, cu dinamica
defavorabil a numrului de evenimente fracturare indus de durata, severitatea bolii i
alterarea statusului funcional

Avnd n vedere limitele studiului nostru n ceea ce privete numrul de

pacieni - n viitorul apropiat ne propunem realizarea unui proiect de cercetare fundamentala
care s presupun includerea unui numr mai mare de pacieni cu diagnostic de PR la care sa
evalum impactul distructiv al osteoporozei i al riscului fracturar major prin conturarea unui
profil biomolecular complex, in vederea optimizarii strategiilor terapeutice.

30
 BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis and treatment of

osteoporosis. Am J Med. Jun 1993; 94(6):646-50
2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention. Osteoporosis
prevention, diagnosis and theraphy. JAMA2001:85:785-795
3. Hochberg M. Rheumatology, 5th Edition. 2011.
4. M. Ghazi & S. Kolta & K. Briot & J. Fechtenbaum & S. Paternotte & C. Roux.
Prevalence of vertebral fractures in patients with rheumatoid arthritis: revisiting
the role of glucocorticoids. Osteoporos Int (2012) 23:581587
5. Peris P, Monegal A, Martnez MA, et al. Bone mineral density evolution in young
premenopausal women with idiopathic osteoporosis. Clin Rheumatol 2007;
26:958.
6. Genant HK, Engelke K, Fuerst T, et al. Noninvasive assessment of bone mineral
and structure: state of the art. J Bone Miner Res 1996; 11:707.
7. Barret-Connor E, Siris ES, Wehren et al. Osteoporosis and fracture risk in women
of different ethnic groups. Journal of Bone and Mineral Researc 2005: 20: 185-
194.
8. Cooper C: Epidemiology of osteoporosis. Osteoporosis Int 1999; 9(Suppl 2):S2-
S8.
9. Van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HGM, Cooper C. Epidemiology of
fractures in England and Wales. Bone 2001;29:517-522.
10. National Osteoporosis Foundation. http://www.nof.org/. Accessed October 26,
2005.
11. Seeman E, Delmas PD: Bone qualitythe material and structural basis of bone
strength and fragility. N Engl J Med 2006; 354:2250-2261.
12. Khosla S, Melton LJ 3rd, Riggs BL. The unitary model for estrogen deficiency
and the pathogenesis of osteoporosis: is a revision needed? J Bone Miner Res
2011; 26:441.
13. Clowes JA, Riggs BL, Khlosa S et al. The role of the immune system in the
pathophysiology of osteoporosis. Immunological reviews 2005; 208:207-10
14. Weinstein RS. Clinical practice. Glucocorticoid-induced bone disease. N Engl J
Med 2011; 365:62.
15. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. The use of multiple sites for the diagnosis of
osteoporosis. Osteoporos Int 2006; 17:527
16. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, et al. A reference standard for the
description of osteoporosis. Bone 2008; 42:467.
17. The International Society for Clinical Densitometry. Official positions.
www.iscd.org/Visitors/positions/OfficialPositionsText.cfm (Accessed on June 01,
2008).

31
18. NOF's New Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis.
http://www.nof.org/sites/default/files/pdfs/NOF_ClinicianGuide2009_v7.pdf
(Accessed on January 10, 2011)
19. The Internationals Society for Clinical Densitometry Official Positions.
www.iscd.org/Visitors/positions/OfficialPositionsText.cfm (Accessed on January
10, 2011)
20. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for
Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal
Osteoporosis.http://www.aace.com/pub/pdf/guidelines/OsteoGuidelines2010.pdf
(Accessed on January 10, 2011).
21. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Osteoporosis
RecommendationStatement.http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf1
0/osteoporosis/osteors.htm (Accessed on February 10, 2011).
22. American Academy of Family Physicians. Recommendations for clinical
preventative services. http://www.aafp.org/exam.xml (Accessed on January 10,
2011) www.consensus.nih.gov (Accessed on January 10, 2011).
23. National Osteoporosis Guideline Group (NOGG).
http://www.shef.ac.uk/NOGG/index.html (Accessed on June 29, 2011
24. Ivaska KK, Lenora J, Gerdhem P, et al. Serial assessment of serum bone
metabolism markers identifies women with the highest rate of bone loss and
osteoporosis risk. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2622.
25. Bauer DC, Garnero P, Harrison SL, et al. Biochemical markers of bone turnover,
hip bone loss, and fracture in older men: the MrOS study. J Bone Miner Res 2009;
24:2032
26. Ivaska KK, Lenora J, Gerdhem P, et al. Serial assessment of serum bone
metabolism markers identifies women with the highest rate of bone loss and
osteoporosis risk. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2622.
27. National Osteoporosis Foundation : Physician's guide to prevention and treatment
of osteoporosis. Washington, DC, NOF, 2005.

28. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. FRAX and the assessment of fracture
probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008; 19:385.

29. WHO Fracture Risk Assessment Tool (FRAX). http://www.shef.ac.uk/FRAX

(Accessed on June 05, 2012).
30. Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C, et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos
Int 2005; 16:581.
31. Dawson-Hughes B, Tosteson AN, Melton 3rd LJ, et al: Implications of absolute
fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the
USA. Osteoporos Int 2008; 19:449-458
32. Van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JWJ, Leufkens HGM, Cooper C. Clinical
assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2006;54:310412

32
33. Orstavik RE, Haugeberg G, Uhlig T, Mowinckel P, Falch JA, Halse JI et al (2004)
Self reported non-vertebral fractures in rheumatoid arthritis and population based
controls: incidence and relationship with bone mineral density and clinical
variables. Ann Rheum Dis 63:177182
34. Bultink I.E., Vis M., van der Horst-Bruinsma I.E., Lems W.F. 3.Inflammatory
rheumatic disorders and bone. Curr Rheumatol Rep 2012; 14(3):224-230
35. Leistner D.M., Seeger F.H., Fischer A., Roxe T., Klotsche J., Iekushi K., et al.
Elevated Levels of the Mediator of Catabolic Bone Remodelling RANKL in the
Bone Marrow Environment Link Chronic Heart Failure with Osteoporosis. Circ
Heart Fail 2012
36. El Maghraoui A., Rezqi A., Mounach A., Achemlal L., Bezza A., Ghozlani I.
Prevalence and risk factors of vertebral fractures in women with rheumatoid
arthritis using vertebral fracture assessment. Rheumatology (Oxford) 2010;
49(7):1303-1310
37. Furuya T., Hosoi T., Saito S., Inoue E., Taniguchi A., Momohara S., et al.
Fracture risk assessment and osteoporosis treatment disparities in 3,970 Japanese
patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2011; 30(8):1105-1111
38. Cheng C.K., McDonald-Blumer H., Boire G., Pope J.E., Haraoui, B., Hitchon
C.A., et al. Care gap in patients with early in flammatory arthritis with a high
fracture risk identi fied using FRAX((R)). J Rheumatol 2010; 37(11):2221-222
39. Kim S.Y., Schneeweiss S., Liu J., Daniel G.W., Chang C.L., Garneau K., et al.
Risk of osteoporotic fracture in a large population-based cohort of patients with
rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2010; 12(4):R154
40. Weiss R.J., Wick M.C., Ackermann P.W., Montgomery S.M.Increased fracture
risk in patients with rheumatic disorders and other inflammatory diseases -- a
case-control study with 53,108 patients with fracture. Rheumatol 2010;
37(11):2247-225
41. Furuya T, Kotake S, Inoue E, Nanke Y, Yago T, Kobashigawa T, et al. Risk
factors associated with incident clinical vertebral and nonvertebral fractures in
Japanese women with rheumatoid arthritis: a prospective 54-month observational
study. J Rheumatol 2007; 34(2):303-31
42. Orstavik RE, Haugeberg G, Uhlig T, Mowinckel P, Falch JA, Halse JI, Kvien T
(2005) Incidence of vertebral deformities in 255 female rheumatoid arthritis
patients measured by morphometric X-ray absorptiometry. Osteoporos Int 16:35
42
43. Vis M., Haavardsholm E.A., Boyesen P., Haugeberg G., Uhlig T., Hoff M., et al.
High incidence of vertebral and non-vertebral fractures in the OSTRA cohort
study: a 5-year follow-up study in postmenopausal women with rheumatoid
arthritis. Osteoporos Int 2011; 22(9):2413-2419
44. Sinigaglia L., Nervetti A., Mela Q., Bianchi G., Del Puente A., Di Munno O., et
al. A multicenter cross sectional study on bone mineral density in rheumatoid
arthritis. Italian Study Group on Bone Mass in Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol
2000; 27(11):2582-258
45. Haugeberg G., Orstavik R.E., Uhlig T., Falch J.A., Halse J.I., Kvien T.K. Bone
loss in patients with rheumatoid arthritis: results from a population-based cohort
of 366 patients followed up for two years . Arthritis Rheum 2002; 46(7):1720-
1728.

33