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BIOQUMICA-1 de Medicina
Departamento de Biologa Molecular
Javier Len
Tema 26
1
A pH fisiolgico (7,4) la concentracin de NH4+ es casi 100 veces la del NH3, que es la forma neutra,
permeable a membranas.
Formas de excrecin
de amonio en
animales terrestres Urea Acido rico
Mamferos Reptiles
tiburomes Aves
Tema 26
2
Catabolismo de aminocidos
Protena
intracelular
Protena de la Aminocidos
DIGESTION
dieta
NH4+
Esqueletos carbonados
Biosntesis de AA, nucletidos y
otras aminas biolgicas
-cetocidos
Carbamil-fosfato
Acetil-CoA
Asp
CICLO CICLO
DE LA DE
UREA Fumarato KREB
Cuerpos
S
cetnicos
Oxalacetato
Urea co2
(producto de GLUCONEO-
excrecin del GNESIS
nitrgeno)
Glucosa
Tema 26
3
TEJIDOS HIGADO
Tema 26
4
De dnde viene el nitrgeno que entra en el ciclo de la urea?
Uno de los dos nitrgenos de la urea viene del NH4+ libre y el otro del NH2 del
aspartato
3. Reaccin de la glutaminasa
Gln + H2O Glu + NH4+
Tema 26
5
R1 R2 R1 R2
CH2OH
H O C H2 OH
N H+ C H3
H O NH2
C CH2
-2O
3P
O C H2 OH -2O
3P
O C H2 OH
N H+ C H3 N H+ C H3
Tema 26
6
Mecanismo enzimtico de las aminotransferasas es del tipo ping-pong
H2O
R1
+
ENZ-PLP-C O ENZ-PLP-C N C COO-
H H
Aminocido 1 -Cetocido 1
ENZ-PMP-C NH2
-Cetoglutarato
Glutamato
CH2-CH2-COO-
+
ENZ-PLP-C O ENZ-PMP-C- N CCOO-
H H
H O
C NH2
CH2
-2O
3P
OCH2 OH
-2O O C H2
3P
OH
NH+ CH3
NH+ C H3
Tema 26
7
GPT / ALT
Ala + -cetoglutarato Piruvato + Glutamato
GPT: Glutamato-Piruvato Transaminasa = ALT: Alanina Transaminasa
Ms especfica de dao heptico
GOT / AST
Asp + -cetoglutarato Oxalacetato + Glutamato
Valores normales en sangre: 2-40 mU /ml. Puede llegar a 1000 en casos de hepatitis viral,
cirrosis, isquemia cardiaca, hepatotoxicidad
Tema 26
8
Regulacin alostrica
ADP GTP
+ -
COO COO
+H
NAD(P)+ NAD(P)H + H+
3N - CH -O
C
+ H2O + NH4+
CH2 CH2
CH2 Glutamato Dehidrogenasa CH2
COO (GDH) COO
Glutamato (Matriz mitocondrial, - Cetoglutarato
hgado, reversible,
puede usar NAD+ o NADP+)
UREA
H2O NH4+
COO COO
+ +
H3N CH H3N CH
Tema 26
9
Glutamina Sintetasa
COO COO
COO
+
+ +H H3N CH
H3N CH 3N- CH
CH2 CH2
CH2
CH2 CH2
CH2
C C
COO
P O O H2N O
Glutamato
Gly
NH4 +
ATP
ADP + Pi
Glutamina
AMP CTP
Qu enzima?
Carbamil-fosfato
Nucletidos de pirimidina
Tema 26
11
UMP- PD
Niveles altos de AT -Cetoglutarato
Gln inhiben su
sntesis
Glutamato
Gln + PD
CG - AT NH4+
PPi ATP
+ ATP
3. Glutaminasa
Gln + H2O Glu + NH4+
5. Aminoacido oxidasa
Tema 26
13
Transporte de N al hgado
-Cetoglutarato NH4+ + ATP
AA Glutamato Glutamina MAYORIA
Transa- Gln Sintetasa DE
minasas -cetocido ADP+ Pi+ H2O
TEJIDOS
UREA
NH4+
t am
+
NH4 -Cetoglutarato
G lu
Glutamato
Glutamato DH
(INTEST.) HIGADO
Glutamina
Piruvato Alanina Asp
Transaminasa
Transa-
minasas OAA
+
Bacterias GLUCOSA Glutamato
AA
SANGRE
+
NH4 -Cetoglutarato
G lu
Glutamato
Glutamato DH
(INT.) HIGADO
Glutamina
Piruvato Alanina Asp
Transaminasa
Transa-
minasas OAA
+
Bacterias GLUCOSA Glutamato
AA
GPT / ALT
Ala + -cetoglutarato Piruvato + Glutamato
GPT: Glutamato-Piruvato Transaminasa = ALT: Alanina Transaminasa
Ms especfica de dao heptico
GOT / AST
Asp + -cetoglutarato Oxalacetato + Glutamato
Tema 26
15
Ciclo de la glucosa-alanina
Asp
-Cetoglutarato
CICLO
Transaminasa DE LA
UREA
NH4+
Glutamato -Cetoglutarato
Glutamato DH
UREA
Transaminasa
Piruvato ALANINA
HIGADO
Gluconeognesis
GLUCOSA
SANGRE
Glutamato - cetoglutarato
MUSCULO PROTEINAS
Transaminasa
Cetocido Aminocido
Tema 26
16
Posibles causas de la toxicidad del amonio
Concentracin de amonio en sangre: 30-60 uM. Supone el 2-3% del nitrogno excretado en orina (85%
es urea, 30 g/24 h; el resto creatininia y cido rico)
A concentraciones mayores de amonio (>0.2 mM): visin borrosa, prdida de conciencia, letargia,
lesiones cerebrales, coma.
El mal funcionamiento del ciclo de la urea por deficiencia en alguna de sus enzimas o por patologa
heptica (por ej cirrosis alcohlica) produce hiperamonemia.
POSIBLES CAUSAS:
1) Bajan los niveles de -cetoglutarato al empujar la reaccin de la GluDH hacia la formacin de Glu y la
de la Gln sintetasa hacia formacin de Gln (ambas enzimas abundantes en tejido nervioso)
baja la actividad del ciclo de Krebs baja la produccin de ATP en la neurona
NAD+
3) Bajan los niveles de glutamato al empujar la reaccin de la Gln Sintetasa hacia la formacin de Gln
Baja la concentracin del neurotransmisores glutamato y su derivado gamma-aminobutirato (GABA)
Tema 26
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O- HO C O P P O-
HO C + ATP
O O O-
ADP
Bicarbonato Carbonil-fosfato (o carboxifosfato)
NH4+
Pi + H+
HO C NH2
O
Carbamato
ATP
ADP
P O C NH2
O
Carbamil- fosfato
Tema 26
18
Ciclo de la Urea (2)
O
P O C NH2
O
Carbamil-P HN C NH2
H3N+ CH2
CH2
Ornitina CH2
Entrada a la mitocondria CH2 Transcarbamilasa
CH2
CH2
H2N CH COO-
H2N CH COO-
Orn Pi Citrulina
Ornitina
osol
a al cit
Salid
COO-
CH2
Aspartato -OOC
CH CH2
+H COO-
3N
O CH
HN C NH2 NH COO-
CH2 Arginino-succinato HN C NH2+
CH2 sintetasa CH2
CH2 CH2
Arginin-succinato
2 Pi
Tema 26
19
-OOC
-OOC
CH
CH2
Fumarato
HC
COO-
CH
NH COO- NH2
HN C NH2+
HN C NH2+
CH2 Arginino-Succinato
CH2
CH2 Liasa CH2
CH2
CH2
H2N CH COO-
H2N CH COO-
Arginin-succinato Arginina
H2O
a
in as
g
+ NH3 Ar
CH2
NH2
CH2
+ O C NH2
CH2
H2N CH COO- UREA
Ornitina
Excreccin (no podemos metabolizarla)
Carbamil-fosfato
HCO3- Sintetasa I
Carbamil-P
+
Urea NH4+ 2ATP
Ornitina Ornitina
Arginasa
Arginina Ornitina
Fumarato Arg-succinato transcarbamilasa
liasa
Arginin-Succinato
Citrulina Citrulina
Aspartato
Citosol Mitocondria
AMINOACIDOS MITO-
CONDRIA
+
Aspartato
NH4
CO2
-cetoglutarato
Glutamato
Carbamil-P
Citrulina Aspartato
3
Oxalacetato
Oxalacetato
Arginin-
Ornitina UREA Succinato
2
NADH
Malato Malato
Arginina Fumarato 1
UREA H2O
Tema 26
22
Relaciones entre el ciclo de la urea y el ciclo de los cidos tricarboxlicos (2)
-ceto-Glu
Aspartato Aspartato Citrato
3
3 Glu
Acetil-CoA
Oxalacetato Oxalacetato Isocitrato
CICLO 2
NADH
UREA 2 NADH
CO2
Malato Malato
CICLO a-Cetoglutarato
1 1
H2O H2O
KREBS
Fumarato Fumarato
CO2
Succinil-CoA
Succinato
Lanzadera Aspartato-Malato
Ciclo de Krebs -TCA
Tema 26
23
AcetilCoA Arginina
COO-
O
CH2
CH3 C
SCoA
+ CH3 C
O
HN
CH2
CH COO-
COO- N- Acetil-Glutamato
Sintasa N- Acetil- Glutamato
CH2
CH2
HS-CoA
H2N CH COO-
Glutamato
+ O
CPS-I
HCO3- + NH4+ H2N C O P Urea
Carbamil-fosfato
2ATP 2ADP
+ Pi
Tema 26
24
El ciclo de la urea est compartimentalizado en la clula y en el hgado
Carbamil-fosfato
HCO3- Sintetasa I
Carbamil-P
+
Urea NH4+ 2ATP
Ornitina Ornitina
Arginasa
Arginina Ornitina
Fumarato Arg-succinato transcarbamilasa
liasa
Arginin-Succinato
Arg-succinato sintetasa ATP
Citrulina Citrulina
Aspartato
Citosol Mitocondria
Glutamina
SANGRE portal sintetasa
(del intestino)
Glutaminasa
Ciclo urea
SANGRE
(al resto de tejidos)
Tema 26
25
4) Arginino succinato aciduria Arginino succinato liasa Arginin- succinato en plasma y orina. Rara
Carbamil-fosfato
HCO3- Sintetasa I
Carbamil-P
+
Urea NH4+
2ATP
Ornitina Ornitina
Arginasa
Arginina Ornitina
Fumarato Arg-succinato transcarbamilasa
liasa
Arginin-Succinato
Arg-succinato ATP
sintetasa Citrulina Citrulina
Aspartato
Citosol Mitocondria
Tema 26
26
Terapias bioqumicas de defectos en el ciclo de la Urea
CH2 C NH2
H2N CH COO- CH2
O
Glutamina O
COO- CoA CH2
S
NH CH COO-
ORINA
Tema 26
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