FCB 275 e

Universidad Austral de Chile
Facultad de Ciencias
Escuela de Qumica y Farmacia
PROFESOR PATROCINANTE: Mario Muoz C.

INSTITUCIN: Laboratorio Bag de Chile S.A.
PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

INSTITUTO: Farmacia
FACULTAD : Ciencias
ESTUDIOS PRELIMINARES PARA OPTAR A BIOEXENCIN DE LOS ESTUDIOS

DE BIOEQUIVALENCIA IN VIVO EN PRODUCTOS FARMACUTICOS SLIDOS
ORALES DE LIBERACIN INMEDIATA
Internado presentado como parte

de los requisitos para optar al
Ttulo de Qumico Farmacutico.
ROMINA EDITH BARRIENTOS ALIQUINTUI
VALDIVIA-CHILE
2013
Agradecimientos
A Laboratorio Bag S.A., por el apoyo para el desarrollo de este trabajo, la asistencia
incondicional de las personas que me rodearon, impulsando mi crecimiento profesional.
A mi profesor patrocinante Q.F. Mario Muoz, Sara Leiva, Karla Prez y a todos los
analistas y jefes del Departamento de Control de Calidad y Biofarmacia que
compartieron sus conocimientos.
A mi profesor co-patrocimente, Q.F. Alejandro Jerez, por la oportunidad, su sinceridad,
colaboracin y profesionalismo. Le estar eternamente agradecida.
A todos los Q.Fs. de Laboratorio Bag S.A., por su tiempo, ayuda en la evaluacin de
este trabajo y sus consejos.
A mi madre, Edith Aliquintui, por su paciencia y apoyo. Gracias, te quiero.
A Dios por acompaarme siempre y presentarme todas esas bellas personas que
fueron un pilar en esta aventura profesional, como ngela Cortez, Denys Zapata y
familia. Gracias amigas por su amistad y consejos en el desarrollo de este trabajo.
2
ndice
Pg.
1. ndice de tablas.. 5
2. ndice de figuras. 6
3. ndice de grficos.. 7
4. ndice de ecuaciones 8
5. Abreviaturas 9
6. Resumen. 10
6.1. Summary.. 11
7. Introduccin 12
8. Formulacin del marco terico 16
8.1. Biofarmacia.. 16
8.2. Biodisponibilidad..... 16
8.2.1. Curva de concentracin plasmtica-tiempo. 17
8.3. Bioequivalencia... 18
8.4. Bioexencin. 19
8.5. Estudios in vitro.. 20
8.5.1. Comparaciones del perfil de disolucin 20
8.6. Sistema de clasificacin biofarmacutico.. 22
8.7. Solubilidad 22
8.8. Ensayo de liberacin-disolucin.. 24
8.9. Principios activos de inters. 27
9. Formulacin del problema 32
10. Objetivos............................................................................................... 33
10.1. Objetivo general... 33
3
10.2. Objetivos especficos. 33
11. Materiales y metodologa 34
11.1. Materiales.... 34
11.2. Metodologa... 35
11.2.1. Ensayo de liberacin-disolucin.. 36
11.2.2. Prueba de solubilidad. 38
11.3. Pureza 40
11.4. Condiciones de anlisis.. 40
12. Resultados 42
12.1. 5-Mononitrato de isosorbida 42
12.1.1. Ensayo de liberacin-disolucin 42
12.2. Domperidona... 44
12.2.1. Ensayo de liberacin-disolucin. 44
12.2.2. Prueba de solubilidad... 45
12.3. Meloxicam. 46
12.3.1. Prueba de solubilidad 46
12.4. Carvedilol.. 47
12.5. Modafinilo.. 48
13. Discusin. 49
14. Conclusiones.. 55
15. Referencias bibliogrficas 57
16. Anexos. 60
4
1. ndice de tablas
Tabla N 1 Pureza de cada principio activo.......40
Tabla N 2 Condiciones de ensayo de liberacin-disolucin.40
Tabla N 3 Condiciones de anlisis cromatogrfico41
5
2. ndice de figuras
Figura N1 Relacin entre la curva de concentracin plasmtica-tiempo obtenida tras
la dosis nica extravascular de frmaco y los parmetros relacionados con la respuesta
teraputica (Aulton, 2004)..17
Figura N 2 Proceso de liberacin del principio activo desde la forma farmacutica
(Cid, 1992)24
Figura N 3 Estructura molecular de 5-mononitrato de isosorbida...27
Figura N 4 Estructura molecular de domperidona.....28
Figura N 5 Estructura molecular de meloxicam......29
Figura N 6 Estructura molecular de carvedilol....30
Figura N 7 Estructura molecular de modafinilo...31
Figura N 8 Envase de vidrio con tapa rosca39
6
3. ndice de grficos
Grfico N 1 Resumen de los ensayos de liberacin-disolucin del producto
comparador (P.C.) y producto de prueba (P.P.), que contienen 5-mononitrato de
isosorbida, en los diferentes bufferes empleados a los 15 minutos42
isosorbida, en los diferentes bufferes empleados a los 30 minutos..43
Grfico N 3 Resumen de los ensayos de liberacin-disolucin del producto de
prueba que contiene domperidona en los diferentes bufferes
empleados44
Grfico N 4 Resumen de la prueba de solubilidad aplicados a productos de prueba
que contienen domperidona, en los diferentes bufferes
utilizados...45
Grfico N 5 Prueba de solubilidad de carvedilol en medio buffer pH 6,8..46
Grfico N 6 Resumen de los resultados obtenidos de la prueba de solubilidad
aplicados a productos de prueba que contienen meloxicam en bufferes utilizados47
Grfico N 7 Prueba de solubilidad de modafinilo en medio buffer pH 6,8..48
7
4. ndice de ecuaciones
Ecuacin N 1.21
Ecuacin N 2.25
8
5. Abreviaturas
BD Biodisponibilidad
BE Bioequivalencia
BP British Pharmacopoeia
BPM Buenas Prcticas de Manufactura
DDASS Drug dissolution/absorption simulating system
EMEA European Medicines Agency
FDA Food and Drug Administration
GABA Gamma-aminobutyric acid (cido gamma-aminobutrico)
HPLC Cromatografa lquida de alta eficiencia
ISP Instituto de Salud Pblica
MINSAL Ministerio de Salud
NDA New Drug Applications (solicitud de nuevos frmacos)
p.a. Principio activo
PEG Polietilenglicol
rpm Revoluciones por minuto
SCB Sistema de Clasificacin Biofarmacutica
SUPAC Scale-Up and Post Approval Changes
USP United States Pharmacopeia (Farmacopea de los Estados Unidos)
9
6. Resumen
El trabajo realizado en el Departamento de Biofarmacia de Laboratorio Bag de Chile
S.A., tuvo como finalidad realizar estudios preliminares de solubilidad y ensayos de
liberacin-disolucin (L-D), en 5 productos farmacuticos, con el objeto de optar a la
Bioexencin de los estudios de biodisponibilidad (BD) y demostrar la equivalencia
teraputica de estas formas farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata.
Los principios activos (p.a.) que se evaluaron en este estudio fueron 5-mononitrato de
isosorbida (al que se le aplicaron ensayos de L-D) meloxicam, carvedilol, modafinilo
(pruebas de solubilidad) y domperidona (ensayos de L-D y solubilidad), utilizando para
ello los medios propuestos por el ISP; bufferes pH 1,2; 4,5 y 6,8.
La prueba de solubilidad consiste en la sobresaturacin del sistema para luego
determinar la concentracin de los p.a. y en los ensayos de L-D se emplearon mtodos
oficiales USP, analizndose todas las muestras obtenidas con metodologas validadas
de cromatografa lquida de alta eficiencia.
En los ensayos de L-D de 5-mononitrato de isosorbida las concentraciones obtenidas a
los 15 minutos fueron mayores al 85% de la cantidad declarada.
Meloxicam mostr ser muy poco soluble en los medios pH 1,2 y 4,5, mientras que en
medio pH 6,8 se obtuvo una solubilidad de 0,24095 mg/mL. En cambio, domperidona,
carvedilol y modafinilo mostraron ser poco solubles en medio buffer pH 6,8, cuyas
solubilidades en promedio fueron de 0,0071 mg/mL, 0,0179 mg/mL y 0,60363 mg/mL
respectivamente. Estos tres ltimos productos farmacuticos no podrn optar a
bioexencin, mientras que 5-mononitrato de isosorbida y meloxicam si podrn optar a
bioexencin, siempre y cuando cumplan con los requisitos exigidos por la autoridad.
10
6.1. Summary
The research performed at the Department of Biopharmaceutics from Bag Laboratory
of Chile Inc. aimed at performing preliminary solubility studies and release/dissolution
tests (R-D) on five pharmaceutical products. This research was conducted in order to
apply for the Biowaiver of bioavailability studies (BA) studies and thus demonstrate the
therapeutical equivalence of solid pharmaceutical forms of oral administration of
immediate release.
The active ingredients (a.i.) analyzed in this study were 5-isosorbide mononitrate (on
which R-D where applied), meloxicam, carvediol, modafinil (solubility test) and
domperidone (R-D and solubility test) using the agents suggested by the ISP; buffers pH
1,2; 4,5 and 6,8.
The solubility test is the supersaturation of the system to later determine the
concentration of the a.i. and official USP methods were applied for the R-D test,
analyzing all the obtained samples with high performance liquid chromatography.
The isosorbide 5-mononitrate concentrations in the R-D tests obtained after 15 minutes
were 85% higher than the declared quantity.
Meloxicam showed little solubility in the pH 1,2 and pH 4,5 buffers but pH 6,8 buffer the
reached solubility was 0,24095 mg/mL. On the other hand, domperidona, carvediol and
modafinil proved to be very little soluble in pH 6,8 buffer. Their average solubilities were,
respectively 0,0071 mg/mL; 0,0179 mg/mL and 0,60363 mg/mL each. These tree
pharmaceutical products will not be eligible to apply for biowaiver, whist isosorbide 5-
mononitrate and meloxicam, will be able to do so, if they comply with the legal
requirements.
11
7. Introduccin
El gobierno de Chile se propone mejorar la calidad de la salud pblica, siendo
relevante la reforma de salud, que en el ao 2004 incluy una Poltica Nacional de
Medicamentos. Esta poltica est enfocada a la terapia con medicamentos; a asegurar
la disponibilidad y el acceso de toda la poblacin a medicamentos de eficacia y calidad
garantizada, seguros, de costo asequible, y cuya utilizacin racional lleve a conseguir
los mximos beneficios, tanto en la salud propiamente tal, como en el control del gasto
que ellos representan (MINSAL, 2004). Por todo esto existe un gran inters y
responsabilidad de parte de la industria farmacutica por realizar estudios que les
permitan eximirse de los estudios in vivo para evaluar equivalencia teraputica
recurriendo a estudios in vitro.
Pero antes de realizar estos estudios, los productos farmacuticos deben cumplir con
las normas actualizadas de Buenas Prcticas de Manufactura (BPM) , de esta
manera, se asegura la reproducibilidad de los resultados en los lotes posteriores al
estudio.
Muchos de los medicamentos actuales que estn en el mercado a disposicin de la
poblacin son los conocidos como similares siendo aquellos medicamentos
producidos por la industria nacional o extranjera, de los cuales ya existen otro(s) con
Registro del Instituto de Salud Pblica (ISP) vigente(s), que contienen el (los) mismo(s)
principio(s) activo(s), misma sal(es) o ster(es), en la misma dosis, forma farmacutica
y tipo de liberacin (ISP, 2007). Estos productos conocidos como similares, si bien
cuentan con los estndares de calidad, no son considerados equivalentes teraputicos
de los productos innovadores, los que poseen antecedentes que demuestran calidad,
12
seguridad y eficacia. Cuando hablamos de eficacia nos referimos a que el principio
activo debe llegar al o los lugares de accin en una cantidad suficiente y permanecer
por el tiempo necesario para ejercer el efecto farmacolgico deseado.
Para que dos medicamentos sean considerados equivalentes estos deben demostrar
una biodisponibilidad comparable cuando se realizan estudios bajo condiciones
experimentales controladas y similares (USP, 2011).
Uno de los mtodos ms utilizados para analizar la biodisponibilidad de productos
farmacuticos es la realizacin de curvas de concentracin plasmtica versus tiempo.
Pero este tipo de estudios presentan un peligro potencial para las personas que
participan en ellos; son de gran complejidad y altamente costosos.
Una de las herramientas para solicitar bioexencin de productos farmacuticos es el
Sistema de Clasificacin Biofarmacutico (SCB), el cual clasifica a los principios activos
segn su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal (Amidon et al, 1995; ISP,
2007; FDA, 2000; Amidon et al, 2003).
Con el deber de poner en marcha la poltica nacional de medicamentos, el Ministerio de
Salud, publica en el Diario Oficial el listado de los principios activos contenidos en
productos farmacuticos de alto riesgo sanitario que debern demostrar equivalencia
teraputica por medio de estudios comparativos de biodisponibilidad, como la digoxina,
ciclosporina y la carbamazepina, e indica los principios activos, que de acuerdo al
sistema de clasificacin biofarmacutico, pueden optar a la bioexencin, de
determinados productos farmacuticos formulados con ellos, como la eritromicina y la
clorfenamina (Res. Ex. 726, 2005).
13
Para establecer equivalencia teraputica, previo cumplimiento de los requisitos
pertinentes de BPM y rotulado, se recomiendan los siguientes procedimientos (Res. Ex.
N 727, 2005).
1) Un estudio de biodisponibilidad comparativa en seres humanos in vivo, en el cual
se determine la concentracin del principio activo o de la fraccin
teraputicamente activa, y cuando corresponda de los metabolitos activos, en
funcin del tiempo, en la sangre, el plasma, el suero, la orina u en otro fluido
biolgico apropiado.
2) Un estudio in vitro, que haya sido correlacionado cuantitativamente y sea
predictivo de la biodisponibilidad en humanos.
3) Un estudio in vivo en seres humanos en el cual se mida un efecto farmacolgico
agudo apropiado, ya sea de la fraccin teraputicamente activa o, cuando
corresponda, de sus metabolitos activos, en funcin del tiempo, cuando tal efecto
pueda medirse con suficiente exactitud, sensibilidad y reproducibilidad. Este
mtodo se podr aplicar en frmacos de accin sistmica, slo cuando no se
puedan efectuar procedimientos adecuados que permitan cuantificar el
medicamento en la sangre o en la orina.
4) Estudios clnicos bien controlados en seres humanos, que establezcan la
seguridad y efectividad de los productos farmacuticos, diseados
apropiadamente para determinar biodisponibilidad o establecer bioequivalencia.
5) Un ensayo de disolucin in vitro que asegure la biodisponibilidad in vivo
(generalmente un perfil de disolucin, calculando el factor de similitud, f2:
bioexencin).
14
6) Cualquier otro procedimiento, que sea considerado tcnicamente adecuado por
el ISP.
Los productos farmacuticos pueden optar a demostrar equivalencia teraputica a
travs de estudios comparativos de cintica de disolucin, siempre que los productos en
estudio y de referencia se disuelvan 85% o ms, respecto a la cantidad declarada, en
15 minutos o menos, en los medios de disolucin recomendados por el SCB (Res. Ex.
727, 2005: ISP, 2007).
15
8. Formulacin del marco terico
8.1. Biofarmacia
La biofarmacia puede definirse como el estudio de la influencia de las propiedades
fisicoqumicas de los frmacos, su representacin y sus vas de administracin sobre la
velocidad y magnitud de su absorcin, biodisponibilidad (Aulton, 2004).
Entre los factores que influyen sobre la biodisponibilidad de los medicamentos se
encuentran: la edad y dieta del paciente, los efectos de la enfermedad sobre la
absorcin del frmaco, el lugar o lugares de absorcin del frmaco administrado, la
coadministracin de otros frmacos, el tipo de formulacin farmacutica, la composicin
y el mtodo de fabricacin de la formulacin, por ltimo el tamao de la dosis y la
frecuencia de administracin (Aulton, 2004).
8.2. Biodisponibilidad
Para determinar la eficacia de un principio activo, se ha recurrido a la cuantificacin de
los niveles de concentracin plasmtica versus tiempo, lo que permite determinar la BD,
la cual se define como fraccin de la dosis de medicamento que accede a la circulacin
sistmica y velocidad en la cual ocurre este proceso (Amidon et al, 2004).
Cuando se habla de un principio activo eficaz, se refiere a que ste debe llegar en una
cantidad suficiente al lugar o lugares de accin y permanecer ah el tiempo suficiente
para ejercer su efecto farmacolgico (Aulton, 2004), por lo tanto, el principio activo va
ha lograr concentraciones en equilibrio en nuestro organismo. De esta manera, como
es difcil determinar la concentracin del principio activo en el sitio de accin, se
determina la concentracin plasmtica del principio activo.
16
8.2.1. Curva de concentracin plasmtica-tiempo
Consiste bsicamente en la administracin va oral de una dosis de un frmaco a un
paciente, luego se extrae una cantidad de muestras de sangre seriadas en intervalos de
tiempo determinados despus de la administracin y se analiza la concentracin
plasmtica del frmaco en las muestras. Con estos datos se elabora la curva de
concentracin plasmtica-tiempo.
Como el principio activo, antes de llegar al torrente sanguneo debe ser liberado desde
la forma farmacutica, poder disolverse en el medio gastrointestinal y finalmente ser
absorbido; la concentracin inicial al momento de la administracin ser cero.
Tiempo despus de la administracin de una dosis nica, la concentracin plasmtica
del principio activo va aumentando hasta alcanzar su mximo, Cmx, en Figura N 1.
Curva de concentracin plasmtica-tiempo
Figura N1 Relacin entre la curva de concentracin plasmtica-tiempo obtenida tras la

dosis nica extravascular de frmaco y los parmetros relacionados con la respuesta
teraputica (Aulton, 2004).
17
8.3. Bioequivalencia
Dos productos farmacuticos que contienen el mismo principio activo son considerados
bioequivalentes si son equivalentes farmacuticos o alternativas farmacuticas y sus
biodisponibilidades (velocidad y magnitud), despus de la administracin en la misma
dosis molar, se encuentran dentro de los lmites predefinidos aceptables (EMA, 2010).
Dos productos farmacuticos son considerados equivalentes teraputicos slo si son
equivalentes farmacuticos y se puede esperar que tengan el mismo efecto clnico y el
mismo perfil de seguridad cuando se administran a pacientes bajo las condiciones
especificadas en el etiquetado (USP, 2011). Siendo muy similar la definicin
establecida por la Norma que Define los Criterios para Establecer Equivalencia
Teraputica a Productos Farmacuticos en Chile, la cual expresa que dos productos
farmacuticos son equivalentes teraputicos si son equivalentes farmacuticos y,
despus de la administracin en la misma dosis molar, sus efectos, con respecto a
eficacia y seguridad, son esencialmente los mismos, determinados por estudios
apropiados. Tales productos deben estar adecuadamente rotulados y ser
manufacturados cumpliendo con las normas vigentes de BPM (Res. Ex. 727, 2005).
La equivalencia teraputica se puede establecer a travs de estudios in vivo, como los
estudios de bioequivalencia, y de estudios in vitro, como los estudios cinticos de
disolucin. Los estudios in vivo que permiten asegurar la equivalencia teraputica, son
necesarios para (FDA, 2000; ISP, 2007):
a) Productos farmacuticos de liberacin inmediata, administrados por va oral con
accin sistmica, cuyos principios activos:
Poseen margen teraputico estrecho.
18
Poseen pendientes de las curva dosisrespuesta muy inclinada.
Presentan eliminacin presistmica o metabolismo de primer paso elevado
(>70%).
Presentan propiedades fisicoqumicas desfavorables, que no hayan sido
corregidas en la formulacin del producto, tales como inestabilidad fisicoqumica
y fenmeno de polimorfismo que afecta la solubilidad y la absorcin del principio
activo.
Presentan evidencia documentada de problemas de bioinequivalencia.
b) Productos farmacuticos no orales ni parenterales inyectables, diseados para que
el principio activo se absorba y distribuya a nivel sistmico.
c) Productos Farmacuticos de liberacin modificada, diseados para que el principio
activo se absorba y distribuya a nivel sistmico.
d) Productos farmacuticos formulados en asociaciones fijas, diseados para que las
sustancias activas se absorban y distribuyan a nivel sistmico, y que contengan un
principio activo.
8.4. Bioexencin
Es la prerrogativa de la autoridad regulatoria para eximir de la obligacin de tener que
presentar estudios in vivo para el establecimiento de la equivalencia teraputica, la cual
puede demostrarse mediante estudios in vitro (Res. Ex. 727, 2005). En Estados Unidos,
por ejemplo, para las solicitudes de nuevos frmacos (new drug applications, NDA), se
determinar si es apropiado otorgar bioexenciones para la mayor concentracin
posolgica en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clnicas, incluyendo datos
19
sobre la dosis y la conveniencia de la concentracin ms alta; (2) la cintica de
eliminacin lineal a lo largo del rango de dosis teraputicas; (3) el hecho que la
concentracin ms alta sea proporcionalmente similar a la concentracin ms baja; y (4)
el uso de los mismos procedimientos de disolucin para ambas concentraciones y la
obtencin de resultados de disolucin similares. Deber generarse un perfil de
disolucin para todas las concentraciones (FDA, 2000).
8.5. Estudios in vitro
8.5.1. Comparaciones del perfil de disolucin
Las comparaciones de los perfiles de disolucin tienen cada vez ms importancia,
actuando como instrumento para el desarrollo de los estudios comparativos de
bioequivalencia (BE) in vitro. Una bioexencin es la exencin de los estudios de BE in
vivo por una prueba in vitro.
Un modelo de enfoque matemtico independiente se usa para comparar el perfil de
disolucin de dos productos (1) para comparar el perfil de disolucin entre el producto T
(producto de prueba, genrico, de mltiples fuentes) y el producto de referencia R
(comparador) en las consideraciones de la bioexencin; (2) para comparar el perfil de
disolucin entre dos concentraciones de productos de un fabricante dado; y (3) para
SUPAC (Scale-Up and Post Approval Changes) despus de la aprobacin del producto
(USP, 2011).
Moore y Flanner en 1996 propusieron un enfoque independiente de un modelo simple
usando ndices matemticos para definir el factor de diferencia, f 1, y el factor de
similitud, f2, para comparar perfiles de disolucin (Liu et al, 1998; Brahmbhatt et al,
20
2009). Los factores f1 y f2 son derivados de la diferencia de Minkowski (promedio de las
diferencias absolutas) y la diferencia cuadrtica media, respectivamente (Liu et al,
1998).
El concepto del factor de similitud (f 2) ha sido aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA); por lo tanto, es ampliamente adoptado en la formulacin y
desarrollo, y la reparacin de los registros.
El factor de similitud (f2) es una medida simple para la comparacin de dos perfiles de
disolucin (Liu et al, 1998). La ecuacin de f2 propuesta por Moore y Flanner es
representada a continuacin en la Ecuacin N 1:
Ecuacin N 1
donde Rt y Tt son el porcentaje acumulativo del frmaco disuelto en cada uno de los n
puntos de tiempo seleccionados, del producto de referencia y de prueba,
respectivamente. La medicin de f2 toma los valores que van desde 0 a 100. Un valor
crtico conveniente de 50 es derivado de la similitud de los perfiles de disolucin basado
en la diferencia media del 10% en todos los puntos de tiempo de muestreo (Liu et al,
1998), por lo tanto, cuando se obtiene un valor de f 2 igual o mayor a 50 se puede
garantizar igualdad o equivalencia de las dos curvas. Como mnimo se deben usar tres
puntos para la comparacin del perfil de similitud; no ms de un punto debe exceder el
85%. Para productos de se disuelven muy rpidamente (85% de disolucin en 15
minutos) no es necesario el perfil de comparacin.
21
8.6. Sistema de clasificacin biofarmacutico
El sistema de clasificacin biofarmacutico (SCB) es un marco cientfico que clasifica
los principios activos en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal
(Amidon et al, 1995; ISP, 2007; FDA, 2000; Amidon et al, 2003). Cuando se combina
con la disolucin del producto farmacutico, el SCB toma en cuenta tres factores
principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco a partir
de formas posolgicas orales slidas de liberacin inmediata: disolucin, solubilidad y
permeabilidad intestinal (Amidon et al, 1995).
Segn el SCB los principios activos se clasifican de la siguiente manera:
Clase 1: alta solubilidad/alta permeabilidad
Clase 2: baja solubilidad/alta permeabilidad
Clase 3: alta solubilidad/baja permeabilidad
Clase 4: baja solubilidad/baja permeabilidad
Esta clasificacin permite a las industrias farmacuticas solicitar bioexencin de los
estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo, en el caso de los principios
activos dispuestos por la autoridad para estos fines.
8.7. Solubilidad
Cuando el medicamento est en contacto con los lquidos gastrointestinales el principio
activo comienza a ser liberado desde la forma farmacutica, entrando en contacto con
diversos factores que podran afectar su solubilidad.
La solubilidad es una de las caractersticas del principio activo que influyen en la
velocidad y absorcin de ste para llegar a la circulacin sistmica y finalmente al sitio
22
de accin donde ejercer su efecto farmacolgico. Esta propiedad nos habla de la
cantidad de principio activo que se encuentra disuelta en un litro de medio de una
solucin saturada.
De acuerdo a mtodos recomendados, el lmite de la clase de solubilidad se basa en la
mayor concentracin posolgica del producto de liberacin inmediata, la cual debe ser
soluble en 250 mL o menos de medio acuoso en un rango de pH que va entre 1-7,5
(propuesto por la FDA) y 1-6,8 (propuesto por la OMS y el ISP), para que el principio
activo sea considerado altamente soluble (FDA, 2000). El clculo de volumen de 250
mL se deriva de protocolos de estudios de BE tpicos que prescriben la administracin
de un producto farmacutico a voluntarios humanos en ayuna con un vaso de agua.
El procedimiento para poder determinar la solubilidad de los diferentes principios activos
consiste bsicamente en dos pasos, en donde se busca lograr la sobresaturacin del
sistema y posteriormente medir la cantidad de principio activo que se encuentra disuelto
en el sobrenadante.
Para llevar a cabo este procedimiento hay que tener en cuenta factores o situaciones
como la estabilidad qumica y fsica tanto del soluto como del solvente, verificar
compatibilidad con el recipiente y el filtro, impurezas, entre otros (Chen et al, 2009), que
podran alterar los resultados y conducirnos a error en la determinacin de la
solubilidad.
23
8.8. Ensayo de liberacin-disolucin
Los ensayos de disolucin son utilizados recurrentemente en la industria farmacutica
para fines de control de calidad, escalamiento, estudios de estabilidad, etc. Al asemejar
las propiedades fisiolgicas a estos ensayos, bajo condiciones controladas, se puede
realizar la comparacin del desempeo de dos productos farmacuticos, ya que se ha
demostrado que las diferencias en la disolucin in vivo son similares a las diferencias
que se obtienen al realizar estudios in vitro.
Es muy importante la liberacin del principio activo desde la forma farmacutica al
medio gastrointestinal, que es donde debe disolverse, manteniendo un equilibro entre la
forma ionizada y no ionizada. Posteriormente ser absorbido, para llegar a la circulacin
sistmica y finalmente al sitio de accin, donde ejercer el efecto farmacolgico, ver en
Figura N 2.
Figura N 2 Proceso de liberacin del principio activo desde la forma farmacutica (Cid,
1992).
24
Para realizar este tipo de estudio hay que tener presente cuales son los factores que
influyen en la velocidad de disolucin. Se pueden distinguir factores que dependen del
medio de disolucin y factores que dependen del slido a disolver.
Dentro de los factores que dependen del medio de disolucin podemos encontrar la
intensidad de agitacin, temperatura y composicin del medio.
Para poder comprender la influencia de la agitacin en la liberacin y disolucin del
principio activo hay que recordar la ecuacin propuesta por Noyes y Whitney, la cual fue
modificada por Nernst y Brunner aplicando la primera ley de difusin de Fick,
representado en la Ecuacin N 2 (Cid, 1992):
dM = Ds (Cs C) Ecuacin N 2
dt h
Donde:
M = masa del soluto disuelto a un tiempo t
dM/dt = velocidad de disolucin del slido, en trminos de masa disuelta
D = coeficiente de difusin del soluto en la solucin
C = concentracin del soluto a tiempo t
Cs = concentracin de una solucin saturada del soluto en el medio de disolucin
h = espesor de la capa saturada que se forma sobre la superficie del slido
Al momento de ejercer una agitacin en el sistema, la capa que se encuentra sobre la
superficie del slido, a una concentracin saturada, comienza a moverse lo que le
permite ir liberando principio activo y homogenizando el sistema.
La temperatura es un factor importante que puede no slo modular la solubilidad de los
principios activos, sino tambin el pH del medio.
25
La composicin del medio es otro factor que puede alterar la disolucin del principio
activo ya que sus caractersticas fsicas y qumicas pueden modular la liberacin y
disolucin ya sea disminuyendo o aumentando su velocidad. Dentro de este factor
podemos nombrar el pH de medio, la viscosidad, agentes absorbentes que se
encuentren presentes en el medio, la tensin superficial y la presencia de sales u otros
compuestos.
Entre los factores que dependen del slido a disolver podemos nombrar su solubilidad y
la superficie. Es muy importante el tamao de las partculas, la porosidad y forma
geomtrica.
Los estudios de disolucin in vitro se llevan a cabo, por lo general, por el mtodo de
canastilla a 100 rpm o por el mtodo de paleta a 50 rpm o 75 rpm en 900 mL de medio
a pH 1,2; 4,5 y 6,8 (rango exigido por el ISP). Con respecto a la velocidad de disolucin,
las formas farmacuticas se clasifican como (1) de muy rpida disolucin, si 85% o ms
del principio activo se disuelve en 15 minutos o menos; (2) de rpida disolucin, si 85%
o ms del principio activo se disuelve en 30 minutos; o (3) de lenta disolucin, si 85% de
la principio activo tarda ms de 30 minutos en disolverse (USP, 2011).
El SCB sugiere que para frmacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en
algunos casos para frmacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una
disolucin del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la
biodisponibilidad del frmaco no est limitada por la disolucin (FDA, 1997). En estos
casos, el paso de limitacin de velocidad para la absorcin del frmaco es el
vaciamiento gstrico. En cuanto a los frmacos de baja solubilidad, alta permeabilidad
26
(caso 2), la disolucin del frmaco puede ser el paso de limitacin de velocidad para la
absorcin del frmaco y se puede esperar una correlacin in vivo-in vitro (FDA, 1997).
8.9. Principios activos de inters
5-Mononitrato de Isosorbida
5-Mononitrato de isosorbida tiene efecto anti-anginoso, ya que es un nitrato orgnico
vasodilatador que acta mediante la relajacin del msculo vascular perifrico y de este
modo reduce la presin arterial sistlica (Prakash et al, 1999).
Figura N 3 Estructura molecular de 5-mononitrato de isosorbida.
pKa 13,3 (pKa estimado por programa Marvin Sketch)
Solubilidad de mononitrato de isosorbida
Mononitrato de isosorbida concentrado es libremente soluble en agua, en acetona, en
etanol (96 %) y cloruro de metileno (BP, 2012).
27
Domperidona
El principal mecanismo por el cual domperidona ejerce su accin farmacolgica se cree
que es antagonismo selectivo de los receptores D2 dopaminrgicos perifricos. Otro
mecanismo sugiere incluir el aumento de la liberacin de acetilcolina y la inhibicin de la
actividad de colinesterasa (Prakash et al, 1998).
Figura N 4 Estructura molecular de domperidona.
pKa1 7,0 pKa2 12,4 (pKa estimado por programa Marvin Sketch)
Solubilidad domperidona
Prcticamente insoluble en agua, soluble en dimetilformamida, ligeramente soluble en
etanol (96%) y en metanol (BP, 2012).
28
Meloxicam
Meloxicam es indicado para el tratamiento de la osteoartritis. Cuando meloxicam fue
inicialmente introducido en el Reino Unido, este fue promocionado como un inhibidor
selectivo de la COX-2. Sin embargo, meloxicam es menos selectivo que celecoxib y
mucho menos selectivo que rofecoxib en estudios in vitro (Lemke et al, 2008).
Figura N 5 Estructura molecular de meloxicam.
pKa1 0,7 pKa2 1,7 (pKa estimado por programa Marvin Sketch)
Solubilidad de meloxicam
Prcticamente insoluble en agua, soluble en dimetilformamida, muy ligeramente soluble
en etanol (96%) (BP, 2011).
29
Carvedilol
Carvedilol es un antihipertensivo con actividad 1 y 2 bloqueador. Carvedilol tiene
caractersticas estructurales que le permiten unirse al receptor 1 y a ambos receptores
no selectivamente (Lemke et al, 2008).
Figura N 6 Estructura molecular de carvedilol.
pKa1 8,7 pKa2 14 (pKa estimado por programa Marvin Sketch)
Solubilidad de carvedilol
Prcticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en alcohol, prcticamente
insoluble en cidos diluidos (BP, 2012).
30
Modafinilo
El mecanismo de accin de modafinilo no ha sido claramente establecido. Sin embargo,
puede indirectamente aumentar la vigilia, al menos en parte, a travs de la inhibicin de
la liberacin del cido gamma-aminobutrico (GABA) cortical va mecanismos
serotonrgicos. Modafinilo induce la vigilia y aumenta la actividad locomotora de una
variedad de especies animal sin causar comportamientos estereotipados (Markham et
al, 1998).
Figura N 7 Estructura molecular de modafinilo.
pKa 8,8 (pKa estimado por programa Marvin Sketch)
Solubilidad de modafinilo
Muy ligeramente soluble o prcticamente insoluble en agua, moderadamente soluble en
metanol, ligeramente soluble en etanol (96%) (BP, 2011).
31
9. Formulacin del problema
Unas de las preocupaciones que existen a nivel mundial es el asegurar a toda la
poblacin el acceso de medicamentos que cuenten con los estndares de calidad,
eficacia y seguridad adecuados para que cumplan de manera efectiva con su propsito.
Siendo de vital importancia los medicamentos esenciales que salvan millones de vidas
en pases en donde un gran nmero de personas no pueden acceder a estos.
En Chile nos encontramos con un escenario particular en materia de medicamentos, en
donde podemos encontrar productos farmacuticos de mltiples fuentes o multifuentes,
estos son productos farmacuticos equivalentes o productos farmacuticamente
alternativos que pueden ser o no teraputicamente equivalentes, bajo la definicin de la
OMS (USP, 2011).
Con el propsito de establecer equivalencia teraputica, Laboratorio Bag de Chile S.A.
el 20 de noviembre del 2008 es nombrado centro autorizado por el ISP para la
realizacin de estudios in vitro para optar a bioexencin.
De esta manera, este trabajo est enfocado a la solubilidad de los principios activos y la
determinacin de la disolucin de la forma farmacutica, mediante ensayos de
liberacin-disolucin, ya que son los parmetros que por razones operacionales y
materiales se pueden evaluar en el laboratorio en que se lleva a cabo este trabajo.
32
10. Objetivos
10.1. Objetivo general
Someter a ensayos de liberacin-disolucin y pruebas de solubilidad a principios activos
para evaluar la posibilidad de acceder a una bioexencin.
10.2. Objetivos especficos
Realizar una recopilacin de informacin que nos permita determinar las caractersticas
de solubilidad de 5-mononitrato de isosorbida, domperidona, meloxicam, carvedilol y
modafinilo, para organizar los estudios a realizar.
Investigar las mejores condiciones para la deteccin y el anlisis de manera especfica
de cada principio activo.
Efectuar ensayos de liberacin-disolucin en los medios buffer pH 1,2, buffer pH 4,5, y
buffer pH 6,8 (ISP, 2007), para el producto de prueba que contiene domperidona, y para
5-mononitrato de isosorbida, tanto del producto comparador como el producto
farmacutico al que se busca demostrar equivalencia teraputica.
Determinar la solubilidad de los principios activos en estudio. Para meloxicam y
domperidona en los tres medios anteriormente nombrados, carvedilol y modafinilo en
medio buffer pH 6,8.
33
11. Materiales y metodologa
11.1. Materiales
Bao termorregulador con agitacin, marca Thermo, nmero de serie 1286.
Aparato de disolucin marca Hanson Research, modelo Vision Elite 8 nmero de
serie 1008-1791 y sus equipos complementarios para muestreo automtico marca
Hanson Research, modelo Autoplus Maximizar nmero de serie 1008-1887 y el equipo
Hanson Research, modelo Autoplus Multifill nmero de serie 1007-1794.
HPLC marca Agilent 1200 SL, compuesto por los mdulos Bomba Binaria G 1312
B serie de 6309001, Detector UV-Vis G 1314 B serie DE 71455775, Desgasificador al
Vaco G 1379 B serie JP 82008468, Autosampler G 1367 C serie DE 64557733 y
Compartimento de Columna con Termostato G 1316 B serie DE 60558908.
Medidor de pH con impresin incorporada marca Hanna, modelo HI123 nmero
de serie 486570.
Balanza analtica marca Sartorius, modelo CP224S nmero de serie 21309892.
Material de vidrio clase A.
34
11.2. Metodologa
El laboratorio cuenta con metodologas para el anlisis de principios activos, lo cual
facilita la eleccin pertinente de las mismas, comprobando mediante ensayos si
realmente stas permiten la deteccin y el anlisis de las muestras.
La tcnica analtica para la determinacin de la cantidad de principio activo debe ser
especfica y encontrarse validada, para que pueda identificar al soluto en estudio en
presencia de impurezas que podran estar presentes en la materia prima, en contraste a
una solucin patrn estndar de concentracin conocida.
Para obtener resultados fidedignos se deben mantener controlados los parmetros y
factores que pueden alterar la estabilidad qumica y fsica tanto del soluto como del
solvente, adems hay que asegurar que el solvente no altere la estructura del principio
activo de tal manera que se alcance el equilibrio.
Los materiales que se utilicen para los diferentes estudios deben ser inertes y
hermticos para evitar prdidas de muestra, contaminacin de algn agente externo,
evaporacin del medio de disolucin, entre otras posibles alteraciones. Adems hay que
proteger de la luz a los principios activos que sean fotosensibles, utilizando frascos
mbar o envolviendo el recipiente con una hoja de aluminio.
Es importante mantener el sistema con un pH especfico, por que los cambios de pH
pueden alterar la solubilidad del principio activo, esto se logra usando buffer que sean
capaces de mantener el pH, sin alterar la composicin del principio activo.
Cuando se mide solubilidad es importante tomar la muestra cuando el principio activo
se encuentre en equilibrio qumico, para esto se debe esperar un tiempo necesario
asegurando que se encuentre en equilibrio.
35
El proceso de toma de muestra y filtrado debe ser inmediato para mantener la
temperatura ya que un cambio en sta, podra alterar la solubilidad del principio activo
conduciendo a un error en el resultado.
Como los ensayos de liberacin-disolucin tienen carcter de estudios preliminares,
slo se evaluarn dos tiempos para determinar la velocidad de disolucin, as se podr
hacer una clasificacin de las muestras de muy rpida disolucin ( 85% disuelto en 15
minutos) o rpida disolucin ( 85% disuelto en 30 minutos) (ISP, 2007). Para medir la
solubilidad se utiliz un bao termocirculador, cuyas propiedades nos permiten
mantener las muestras a una temperatura estable y en constante agitacin de cada
muestra individualmente. Los medios empleados son solucin buffer de pH 1,2, buffer
acetato pH 4,5 y buffer fosfato pH 6,8 (Anexo N 5).
11.2.1. Ensayo de liberacin-disolucin
Descripcin de la actividad
Verificacin de las condiciones del equipo de disolucin: El equipo de disolucin
deber estar en perfectas condiciones para comenzar el estudio.
o Inspeccionar la limpieza de la paleta o canastillo, vstago y vaso.
o Medir la temperatura de bao: 37 0,5C.
o Inspeccionar si las paletas o los canastillos tienen defectos.
o Inspeccionar que los vstagos estn alineados.
o Nivelar el equipo con nivel de burbuja.
o Colocar los vasos en la posicin correspondiente, centrar los vasos
respecto a la verticalidad de los vstagos.
36
o Colocar y asegurar que la distancia entre el fondo del vaso y la paleta sea
el adecuado. Utilizar el instrumento adecuado para este objetivo. Marcar el
vstago y volverlo a la posicin superior.
o Asegurar que la vibracin del sistema de circulacin no afecte al vaso.
o Preparar los filtros que se ocuparn para las muestras.
Calibrar la probeta para medir el medio y cargar con el medio de disolucin
(desaireado), cuyo volumen ser de 900 mL en cada vaso.
Se graban las condiciones de anlisis en el equipo de disolucin como el aparato
(paleta), medio y su volumen, velocidad a emplear y temperatura, Tabla N 2. Adems
el equipo solicitaba ingresar el tiempo total del ensayo, los tiempos de muestreo,
volumen de recoleccin de la muestra, volumen de reposicin del medio, profundidad
de donde se tomar la muestra y lavado final. Mientras se espera que los vasos
alcancen la temperatura adecuada, 37 0,5C.
Una vez que los vasos lleguen a la temperatura deseada se puede comenzar con
el ensayo de liberacin-disolucin, verificando que los comprimidos caigan
simultneamente y que lleguen al fondo del vaso.
Al tiempo seleccionado se toman las muestras que son analizadas por HPLC
cuyas condiciones de encuentran especificadas en la Tabla N 3, preparando
estndares de concentracin conocida (Anexo N 6).
37
11.2.2. Prueba de solubilidad
Descripcin de la actividad
Preparar el bao termocirculador, verificar que cuenta con suficiente agua, para
que la resistencia no se queme y que cubra de manera eficiente las muestras que se
dispondrn en sta. Ajustar la temperatura a 37 0,5 C.
Preparar las muestras con una cantidad suficiente de principio activo para
permita llevar al sistema a la sobresaturacin, en tubos largos, angostos, con fondo
plano y que dispongan de tapa rosca, Figura N 8.
Agregar un volumen de medio suficiente que permita la sobresaturacin de cada
principio activo, sin tener que ocupar una gran cantidad de muestra.
Agregar un agitador magntico a cada muestra, ya que el sistema tiene que
mantener agitacin constante que nos permita homogenizar la muestra, sin inferir en los
resultados.
Una vez que el bao alcance la temperatura deseada, 37 0,5 C depositar las
muestras debidamente cerradas. Proteger de la luz si el frmaco es sensible a sta.
Las muestras se dejan en agitacin constante por un periodo de 24 horas.
Cuando se est por alcanzar las 24 horas se monitorea el pH de cada muestra
para comprobar que la solubilidad se mida dentro de un pH determinado, con un rango
de 0,05.
Si al verificar el pH de la muestra se detecta una variacin tal, que salga del
rango de pH en que se encontraba el buffer, se deber ajustar hasta alcanzar el pH de
trabajo.
38
Las muestras se vuelven a dejar en el bao por un tiempo suficiente asegurando
de esta manera que se mantengan a 37C.
Luego son filtrados con filtros de papel Whatman n 1.
Las muestras filtradas son analizadas por HPLC directamente, bajo las
condiciones especificadas en la Tabla N 3, a excepcin de domperidona (Anexo N 7).
En el caso que la muestra est demasiado concentrada se deber diluir tantas veces
como sea necesario, hasta lograr identificar la muestra dentro del rango de deteccin
del mtodo. Se preparan estndares de concentracin conocida (Anexo N 8).
Figura n 8 Envase de vidrio tapa rosca.
39
11.3. Pureza
Tabla N 1 Pureza de cada principio activo.
Principio Activo Pureza (%)
5-Mononitrato de isosorbida 19,7
Domperidona 99,9
Carvedilol 99,6
Modafinifo 100,2
Meloxicam 99,2
11.4. Condiciones de anlisis
Tabla N 2 Condiciones de ensayo de liberacin-disolucin.

Medio Velocidad Temperatura
p.a. Aparato
(900 mL) (rpm)
Buffer pH 1,2; Buffer pH 4,5; Buffer
Domperidona Paleta 75 37C
pH 6,8
5-Mononitrato de Buffer pH 1,2; Buffer pH 4,5; Buffer
Paleta 75 37C
isosorbida pH 6,8
40
Tabla N 3 Condiciones de anlisis cromatogrfico.
Flujo Vol. de
p.a. Columna Fase Mvil T
(nm) (mL/min) inyeccin
Domperidona 280 C-18 1,0 Metanol:Acetato de 20L 25C
Amonio 0,5% p/v (75:25)
Carvedilol 240 Select B 1,2 Buffer fosfato pH 2,0 20L 25C

:Acetonitrilo (65:35)
Meloxicam 360 C-18 1,0 Metanol:Acetato de 10L 45C

amonio pH 9,1 (21:29)
Modafinilo 220 C-18 1,0 Buffer Fosfato pH 20L 40C

2,3:Acetonitrilo (65:35)
5-Mononitrato 210 C-18 1,0 Agua:Metanol (70:30) 50L 25C

de isosorbida
41
12. Resultados
12.1. Mononitrato de Isosorbida
Se comparan dos productos farmacuticos que contienen como principio activo 5-
mononitrato de isosorbida, un producto de prueba y un producto comparador. Los
comprimidos en estudio contienen 40 mg de este principio activo, siendo esta su mayor
potencia.
Los resultados son los siguientes:

% p. a. disuelto
en medio
120
104,7 102,1 101,9
95,3 97,6 97,2
100
80
60 15 min P.C.
15 min P.P.
40
20
0
Buffer pH 1,2 Buffer pH 4,5 Buffer pH 6,8

isosorbida, en los diferentes bufferes empleados a los 15 minutos.
42
% p. a. disuelto
en medio
120
106,4 103,2
102,6
97,1 98,0 97,8
100
80
60 30 min P.C.
30 min P.P.
40
20
0

isosorbida, en los diferentes bufferes empleados a los 30 minutos.
43
12.2. Domperidona
En cuanto a este principio activo slo se analizan productos de prueba. La mayor
potencia por comprimido presenta 10 mg de domperidona.
% p. a. disuelto
en medio
100
90,5 91,3 90,9 91,5
80
60
15 min
40 35,4 30 min
31,0
20
0
Grfico N 3 Resumen de los ensayos de liberacin-disolucin del producto de prueba

que contiene domperidona en los diferentes bufferes empleados.
44
12.2.2. Prueba de Solubilidad
mg/250mL
300
247,9
250
200
150
108,8 Domperidona
100
50
1,8
0
Grfico N 4 Resumen de la prueba de solubilidad aplicados a productos de prueba

que contienen domperidona, en los diferentes bufferes utilizados.
45
12.3. Meloxicam
La mayor potencia por comprimido contiene 15 mg de meloxicam.

mg/250mL
80
62,27
60
40
Meloxicam
20
0
Grfico N 5 Resumen de la prueba de solubilidad aplicada a meloxicam en bufferes

utilizados.
46
12.4. Carvedilol
La mayor potencia por comprimido contiene 25 mg de carvedilol.
mg/250mL
5 4,46
4
2 Carvedilol
0
Buffer pH 6,8
Grfico N 6 Prueba de solubilidad de carvedilol en medio buffer pH 6,8.
47
12.5. Modafinilo
La mayor potencia por comprimido contiene 200 mg de modafinilo.
12.5.1. Prueba de solubilidad
mg/250mL
160 150,91
120
80
Modafinilo
40
0
Buffer pH 6,8
Grfico N 7 Prueba de solubilidad de modafinilo en medio buffer pH 6,8.
48
13. Discusin
Actualmente existe gran cantidad de informacin relacionada con la solubilidad de los
principios activos, debido a su relevancia al momento de formular un producto
farmacutico. Para un principio activo su solubilidad, por ejemplo, depende del pH del
medio y de la estabilidad frente a algn medio gastrointestinal (Chen et al, 2009), se
recurre a tecnologa farmacutica para formular productos que sean capaces de sortear
aquellos sucesos que pueden reducir la calidad, seguridad y eficacia del principio
activo.
Uno de los mtodos de control para comprobar que el principio activo es cedido desde
la forma farmacutica de manera eficiente, es el ensayo de disolucin, surgiendo cada
vez ms informacin de nuevas formulaciones que permiten una mejor entrega del
principio activo al medio gastrointestinal.
Los estudios preliminares realizados en el presente trabajo buscaron determinar cul es
la posibilidad de optar a bioexencin de ensayos de BE in vivo, al evaluar solubilidad de
los principios activos y disolucin de la forma farmacutica.
Se analizaron cinco principios activos, aplicando diferentes estudios a cada uno,
dependiendo de las caractersticas fisicoqumicas de los principios activos y
acontecimientos que acaecieron a lo largo del mismo. Estos son 5-mononitrato de
isosorbida, al que slo se le realiz ensayos de liberacin-disolucin; meloxicam,
carvedilol y modafinilo, pruebas de solubilidad, y por ltimo domperidona, siendo
efectuados ambos estudios en este caso.
En el caso de 5-mononitrato de isosorbida, el objetivo para este principio activo fue
evaluar ensayos de liberacin-disolucin tanto del producto de prueba como de un
49
producto comparador, cuyos tiempos de muestreo fueron a los 15 y 30 minutos para
cada medio (buffer pH 1,2, buffer pH 4,5 y buffer pH 6,8). Los resultados muestran que
ambos productos se encuentran disueltos ms de un 85% de la cantidad declarada a
los 15 minutos, en los tres medios, clasificando este producto de muy rpida disolucin.
Un estudio que determin la disolucin de comprimidos de liberacin inmediata de 5-
mononitrato de isosorbida, entre otros anlisis, obtuvo una disolucin de ms de un
98% a los 20 minutos, utilizando aparato de disolucin (SOTAX AT7, Suiza), de acuerdo
con el procedimiento descrito en la USP (Gao et al, 2011). Este estudio establece una
mejor correlacin in vivo-in vitro entre la penetracin de un sistema modificado
denominado sistema simulado de disolucin/absorcin de principio activo (drug
dissolution/absorption simulating system, DDASS) y la absorcin en un animal (perro de
raza beagle), en contraste con la disolucin utilizando aparato canastillo/paleta USP y la
absorcin en un animal (perro de raza beagle), para cuatro tipos de productos
farmacuticos (tabletas y cpsulas de liberacin inmediata y liberacin sostenida) (Gao
et al, 2011). Los resultados en ambos estudios muestran que los productos
farmacuticos, a los cuales, se les determin la disolucin lograron buenos porcentajes
de disolucin. Sin embargo, cabe mencionar que no son las mismas condiciones de
anlisis, como por ejemplo, las revoluciones por minuto (rpm), existiendo una diferencia
de 25 rpm, entre otras. Estos cambios pueden alterar la cantidad de principio activo que
se libera desde la forma farmacutica, al aumentar la agitacin del sistema.
En cuanto al desarrollo del ensayo de liberacin-disolucin para este principio activo, se
debe mencionar que los estndares utilizados para el anlisis por HPLC presentan una
potencia baja (19,7%), lo que dificulta su preparacin y hace necesario su ajuste.
50
Adems, mientras se realizaban los estudios de solubilidad de 5-mononitrato de
isosorbida se informa que este producto se fabrica actualmente en una planta
farmacutica extranjera, la cual an no cuenta con los requisitos establecidos por la
autoridad sanitaria chilena, por lo cual se decidi evaluar otros principios activos,
esperando que este tema sea resuelto por la planta que fabrica este producto
farmacutico.
Se continu con los ensayos de liberacin-disolucin para domperidona, donde slo se
analiz el producto de prueba, debido a la informacin que se posea de este principio
activo, el cual es insoluble en agua, presenta biodisponibilidad variable y
bioinequivalencia (Bhatt et al, 2012). El producto de prueba se someti a este ensayo
en los diferentes bufferes, obteniendo favorables resultados en los medios pH 1,2 y 4,5,
alcanzando valores superiores al 90% de principio activo disuelto, a los 15 minutos, en
ambos medios. No obstante, al momento de realizar este ensayo con buffer pH 6,8, no
se alcanz un valor por sobre el 85% de la cantidad declarada; slo se obtuvo un 35,4%
de principio activo disuelto a los 15 minutos. En relacin a este ensayo, existe una
investigacin donde se busc aumentar la velocidad de disolucin de domperidona,
mediante la elaboracin de tabletas que permiten una disolucin rpida, reproducible y
completa, utilizando dispersiones slidas de domperidona (Bhatt et al, 2012). En este
estudio, el uso de dispersin slida que contiene domperidona/PEG 6000 (1:0,5) en los
comprimidos preparados por granulacin va hmeda y compresin directa se
desintegra en 58 y 47 segundos, y se libera 80% y el 83% de principio activo,
respectivamente, en 5 min, a diferencia, el producto comercializado (tableta), que libera
un 58% de principio activo a los 30 min, en medio buffer fosfato pH 6,8 (Bhatt et al,
51
2012). Ambos estudios obtuvieron bajas disoluciones, tanto el producto comercializado
analizado en la ltima investigacin citada, como el producto de prueba evaluado en
nuestro ensayo de liberacin-disolucin.
Adems, se comprob su baja solubilidad en medio buffer pH 6,8, obteniendo 1,8 mg en
250 mL de medio, cuyo valor era el esperado despus de los resultados arrojados por el
ensayo de liberacin-disolucin.
Otro principio activo analizado es meloxicam, que presenta baja solubilidad acuosa,
baja solubilidad en condiciones cidas (ejemplo, pH 1-5) y alta permeabilidad,
considerado como un principio activo de clase II, segn el SCB (Cheney et al, 2011).
Con el propsito de comprobar la solubilidad de meloxicam en los diferentes bufferes
se analiz materia prima, obteniendo una solubilidad de 62,27 mg en 250 mL (24,9
mg/100 mL), recordando que la mayor potencia por forma farmacutica (comprimido) es
de 15 mg. Para el caso de los bufferes pH 1,2 y pH 4,5 no se detect presencia de
principio activo, siendo su solubilidad menor al rango detectado por el mtodo analtico
utilizado.
En una investigacin de los parmetros de preparacin, donde se busca mejorar la
disolucin de meloxicam poco soluble en agua, mediante la optimizacin de los
parmetros tecnolgicos (disolventes orgnicos, estabilizadores, procedimiento de
homogenizacin, entre otros) permiti la formacin de nanosuspensiones con un
tamao de partcula de 200-900 nm. La velocidad de disolucin de la nanosuspensin
de meloxicam en polvo fue mejor (90% en 5 min), respecto a la de meloxicam en bruto
(15% en 5 min), debido principalmente a la formacin de partculas de tamao
nanomtrico (Ambrus et al, 2009). Otra vez se comprueba que el uso de nuevas
52
tecnologas para la formulacin de diferentes productos farmacuticos, nos permite
sortear caractersticas del principio activo, entregando productos farmacuticos
eficientes, lo cual podra servir de sustento al desarrollo de nuevas formulaciones.
Otro antecedente de inters respecto a los ensayos preliminares, muestra la baja
solubilidad de modafinilo, siendo insoluble en agua (menos de 1 mg/mL), as como
inestable a alta temperatura (Barat et al, 2006), por lo tanto, se decidi analizar su
solubilidad en medio buffer pH 6,8.
As como modafinilo, carvedilol es prcticamente insoluble en agua y presenta una
solubilidad dependiente del pH. As, su solubilidad es de < 1 g/mL sobre el pH 9,0, 23
g/mL a pH 7, aproximadamente 100 g/mL a pH 5 y en bufferes entre pH 1 y 4, es
limitada, debido a su protonacin, resultando en la formacin in situ de sal de
clorhidrato, que exhibe menos solubilidad en medio cido (Chakraborty et al, 2009). Las
pruebas de solubilidad realizadas a carvedilol y modafinilo, demostraron ser bajas en
medio buffer pH 6,8 (poco soluble), siendo insuficientes 250 mL de medio para disolver
la cantidad de principio activo equivalente a la mayor potencia contenida por
comprimido, donde la concentracin posolgica mayor (potencia) para carvedilol es 25
mg y para modafinilo 200 mg.
Los pKa de los principios activos fueron estimados por medio de un programa llamado
Marvin Sketch. Para estos fines se consider un rango de pH entre 0 a 14,
tautomerizacin y resonancia.
5-mononitrato de isosorbida presenta un pKa de 13,3 segn este programa, adems,
indica que la molcula se encuentra no ionizada en los rangos de pH que se
consideraron en este trabajo. Por lo tanto, su alta solubilidad demostrada en los
53
estudios, se debe a la presencia de grupos que le confieren polaridad a la molcula,
permitiendo que sea soluble en medio acuoso.
Domperidona presentara dos pKa, pKa1 7,0 y pKa2 12,4, se encuentra casi
completamente ionizado dentro del rango de pH de trabajo. Esta molcula a pH cido
est protonada, al ir aumentando el pH ste protn se pierde, aumentando el porcentaje
de molcula no ionizada, justificando su baja solubilidad obtenida experimentalmente en
medio pH 6,8.
En el caso de meloxicam el programa determin dos pKa (0,7; 1,7), a pH 1,2 se
encuentra en un 60,83% no ionizado, mientras que a pH 4,5 el programa estim que la
molcula estara predominantemente ionizada, lo que podra suponer alta solubilidad,
pero al verificar la forma ionizada propuesta se estim que es poco probable el sitio de
ionizacin. A pH 6,8 se estima un 100% de la molcula ionizada, permitiendo ser
soluble en medio acuoso, como lo obtenido experimentalmente.
Finalmente, se estim un pKa de 8,8 para modafinilo y dos pKa de 8,7 y 14 para
carvedilol. A pH 6,8 modafinilo se encuentra prcticamente no ionizado, lo que justifica
su baja solubilidad experimental, mientras que carvedilol, al mismo pH, se encuentra un
98,87% ionizado, esperando una alta solubilidad. Sin embargo, al analizar la estructura
molecular, vemos que carvedilol presenta grupos apolares, pudiendo ser esta la razn
de su baja solubilidad en medio acuoso y que se encontr en este estudio.
54
14. Conclusiones
Los estudios realizados en este trabajo no permiten clasificar los principios
activos de acuerdo al SCB debido a que en ellos no se evalu permeabilidad.
Conforme a los resultados obtenidos, 5-mononitrato de isosorbida puede acceder
a bioexencin siempre que se determine su permeabilidad, logrando de esta manera
clasificar segn el SCB.
Meloxicam, al ser un cido dbil con alta solubilidad a pH 6,8, puede optar a
bioexencin de los estudios de BD/BE si presenta una rpida disolucin en los tres
medios, teniendo una razn dosis/solubilidad de 250 mL o menor a pH 6,8 y el producto
similar se disuelva rpidamente ( 85% disuelto en 30 minutos) a pH 6,8 y su perfil de
disolucin sea similar al del producto de referencia a pH 1,2; 4,5; y 6,8; bajo condiciones
de estudio especficas, siempre y cuando el principio activo tenga alta permeabilidad.
De los resultados obtenidos para domperidona, carvedilol y modafinilo, se
concluye que estos tres principios activos debern demostrar equivalencia teraputica
mediante estudios in vivo de BD y BE.
Al realizar ensayos de liberacin-disolucin de dos tiempos de muestreo, no se
logra obtener informacin cabal del estudio, como en el caso de una cintica de
liberacin-disolucin, donde se toman ms intervalos de tiempo que caracterizan
completamente la curva de disolucin del principio activo.
55
Los estudios preliminares, ensayos de liberacin-disolucin y pruebas de
solubilidad, son un recurso til para dar una visin general de las caractersticas de
solubilidad de un principio activo y la disolucin de la forma farmacutica, permitiendo
ahorrar tiempo y minimizando los costos operacionales.
56
15. Referencias bibliogrficas
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59
16. Anexos
Anexo N 1
Bao termorregulador con agitacin, marca Thermo
60
Anexo N 2
Aparato de disolucin marca Hanson Research, modelo Vision Elite 8
1) Soporte del bao
2) Pantalla del Vision elite 8
3) Circulador del bao (puede ser visualmente diferente)
4) Bao
5) Anillos centrados de vasos
6) Vaso
7) Pilar
61
Anexo N 3
Autosampler del aparato de disolucin marca Hanson Research
1) Indicadores de luces 5) Autoplus
2) Pantalla o visor 6) Multifill
3) Panel o teclado 7) Recolector de muestras
4) On/off 8) On/off
62
Anexo N 4
HPLC marca Agilent 1200 SL
1) Contenedor 4) Inyector
2) Desgasificador 5) Horno
3) Bomba binaria 6) Detector
63
Anexo N 5
Preparacin de Soluciones Amortiguadoras
Estas soluciones se prepararon de acuerdo a las indicaciones de la USP 34.
Solucin amortiguadora de cido clorhdrico pH 1,2
Colocar 50mL de la solucin de cloruro de potasio en un matraz volumtrico de
200Ml, agregar 85,0mL de la solucin de cido clorhdrico 0,2M, despus agregar agua
a volumen.
Preparacin de cloruro de potasio 0,2M. Disolver 14,91g de cloruro de potasio
(KCl) en agua y diluir con agua hasta 1000mL.
Solucin amortiguadora de acetato pH 4,5
Colocar la cantidad de 2,99g de acetato de sodio NaC2H3O23H2O en un matraz
volumtrico de 1000mL de agua destilada.
Preparacin de cido actico 2N: agregar 116mL de cido actico glacial a una
cantidad suficiente de agua para obtener 1000mL, despus de enfriar a temperatura
ambiente.
Solucin amortiguadora de fosfato pH 6,8
Colocar 250mL de la solucin de fosfato monobsico de potasio 0,2M en un
matraz volumtrico de 1000mL, agregar 112mL de la solucin de hidrxido de sodio
0,2M.
Preparacin de fosfato monobsico de potasio 0,2M: disolver 27,22g de fosfato
monobsico de potasio en agua y diluir con agua hasta 1000mL.
64
Anexo N 6
Preparacin de estndares y muestras para ensayos de liberacin-disolucin
5-Mononitrato de isosorbida Domperidona
Pst/50 mL de medio 5 mL 50 mL de Pst/100 mL de metanol 5 mL 200 mL de

Estndar
medio medio
Muestra Cp/900 mL Cp/900 mL
Pst: peso estndar

Cp: comprimido
Calculo de la concentracin de estndar:
Concentracin del estndar (mg/Cp)= peso del estndar * potencia del estndar* FD
FD: factor de dilucin
Anexo N 7
Preparacin de muestras de domperidona para prueba de solubilidad
De la muestra filtrada se toma una alcuota de 2 mL, la cual es llevada a 10 mL
de dimetilformamida.
65
Anexo N 8
Preparacin de estndares para pruebas de solubilidad
p.a Preparacin de estndar
Domperidona Pst/50 mL de DMF 5 mL 50 mL de fase mvil
Meloxicam Pst disolver en 50 mL de diluente (1), luego llevar a 100 mL con agua destilada
Modafinilo Pst/50 mL de diluente (2) (sonicar por 10 min. y enfriar) 5 mL 50 mL de diluente (2)
Carvedilol Pst/100 mL de metanol (sonicar) 5 mL 50 mL de HCl 0,1 N
Pst: peso estndar

DMF: Dimetilformanida
Diluente (1): metanol:hidrxido de sodio 1 N (250:1)
Diluente (2): agua:acetonitrilo (65:35)
Calculo de la concentracin de estndar:
Concentracin del estndar (mg/mL)= peso del estndar * potencia del estndar* FD
FD: factor de dilucin
66
Anexo N 9
Tablas de resultados
5-mononitrato de isosorbida
Producto de prueba en medio buffer pH 1,2
PERFIL LIBERACIN-DISOLUCIN
Producto de prueba CP 20 mg Lote H01306B
(VOL: 900 mL y Test N5)
Medio Buffer pH 1,2
Tiempo 15 MINUTOS 30 MINUTOS
VASO Cantidad % disuelto Cantidad % disuelto

disuelta (mg) disuelta (mg)
V1 19,6246 98,1% 19,299 96,5%
V2 19,0624 95,3% 18,8591 94,3%
V3 19,7327 98,7% 19,501 97,5%
V4 19,5591 97,8% 19,6199 98,1%
V5 19,789 98,9% 19,6057 98,0%
V6 19,2983 96,5% 19,1145 95,6%
VALORES CORREGIDOS

V1 19,6246 98,1% 19,5607 97,8%
V2 19,0624 95,3% 19,1133 95,6%
V3 19,7327 98,7% 19,7641 98,8%
V4 19,5591 97,8% 19,8807 99,4%
V5 19,789 98,9% 19,8696 99,3%
V6 19,2983 96,5% 19,3718 96,9%
X 19,5110167 97,6% 19,5933 98,0%
DS 0,2786 0,0139 0,3061 0,0153
CV 1,428% 1,428% 1,56% 1,56%
67
Medio Buffer pH 4,5
VASO Cantidad Cantidad

% disuelto % disuelto
V1 20,5592 102,8% 20,4533 102,3%
V2 21,0396 105,2% 20,9067 104,5%
V3 20,0538 100,3% 19,6332 98,2%
V4 20,5205 102,6% 20,6659 103,3%
V5 19,6943 98,5% 19,5268 97,6%
V6 20,6799 103,4% 20,6053 103,0%
VALORES CORREGIDOS

V1 20,5592 102,8% 20,7960 104,0%
V2 21,0396 105,2% 21,2574 106,3%
V3 20,0538 100,3% 19,9674 99,8%
V4 20,5205 102,6% 21,0079 105,0%
V5 19,6943 98,5% 19,8550 99,3%
V6 20,6799 103,4% 20,9500 104,7%
X 20,4246 102,1% 20,6389 103,2%
DS 0,4778 0,0239 0,5840 0,0292
CV 2,339% 2,339% 2,83% 2,83%
68
Medio Buffer pH 6,8

V1 19,9217 99,6% 19,5190 97,6%
V2 19,6630 98,3% 19,5466 97,7%
V3 20,2104 101,1% 20,1220 100,6%
V4 21,6570 108,3% 21,2156 106,1%
V5 20,3032 101,5% 19,8441 99,2%
V6 20,5828 102,9% 20,1924 101,0%
VALORES CORREGIDOS

V1 19,922 99,6% 19,9617 99,8%
V2 19,663 98,3% 19,9836 99,9%
V3 20,210 101,1% 20,5711 102,9%
V4 21,657 108,3% 21,6969 108,5%
V5 20,303 101,5% 20,2953 101,5%
V6 20,583 102,9% 20,6498 103,2%
X 20,3897 101,9% 20,5264 102,6%
DS 0,6971 0,0349 0,6410 0,0320
CV 3,419% 3,419% 3,12% 3,12%
69
Producto comparador en medio buffer pH 1,2
Producto comparador CP 20 mg Lote C010
Medio Buffer pH 1,2

V1 18,795 94,0% 18,9697 94,8%
V2 18,7556 93,8% 19,3904 97,0%
V3 19,4461 97,2% 18,9684 94,8%
V4 19,2672 96,3% 18,768 93,8%
V5 19,2962 96,5% 19,3773 96,9%
V6 18,7924 94,0% 19,1047 95,5%
VALORES CORREGIDOS

V1 18,795 94,0% 19,2830 96,4%
V2 18,7556 93,8% 19,7030 98,5%
V3 19,4461 97,2% 19,2925 96,5%
V4 19,2672 96,3% 19,0891 95,4%
V5 19,2962 96,5% 19,6989 98,5%
V6 18,7924 94,0% 19,4179 97,1%
X 19,05875 95,3% 19,4141 97,1%
DS 0,3106 0,0155 0,2458 0,0123
CV 1,630% 1,630% 1,27% 1,27%
70
Medio Buffer pH 4,5
VASO Cantidad % disueltoCantidad % disuelto

V1 19,9529 99,8% 20,0665 100,3%
V2 19,2345 96,2% 19,5155 97,6%
V3 20,0188 100,1% 19,8475 99,2%
V4 19,7057 98,5% 20,0247 100,1%
V5 23,9594 119,8% 23,5958 118,0%
V6 22,7495 113,7% 22,5143 112,6%
VALORES CORREGIDOS

V1 19,9529 99,8% 20,3990 102,0%
V2 19,2345 96,2% 19,8361 99,2%
V3 20,0188 100,1% 20,1811 100,9%
V4 19,7057 98,5% 20,3531 101,8%
V5 23,9594 119,8% 23,9951 120,0%
V6 22,7495 113,7% 22,8935 114,5%
X 20,9368 104,7% 21,2763 106,4%
DS 1,9311 0,0966 1,7264 0,0863
CV 9,224% 9,224% 8,11% 8,11%
71
Medio Buffer pH 6,8

V1 19,6131 98,1% 19,3593 96,8%
V2 19,3899 96,9% 19,3453 96,7%
V3 19,9088 99,5% 19,3062 96,5%
V4 19,1161 95,6% 18,4888 92,4%
V5 19,4509 97,3% 19,7479 98,7%
V6 19,1754 95,9% 19,1302 95,7%
VALORES CORREGIDOS

V1 19,6131 98,1% 19,6862 98,4%
V2 19,3899 96,9% 19,6685 98,3%
V3 19,9088 99,5% 19,6380 98,2%
V4 19,1161 95,6% 18,8074 94,0%
V5 19,4509 97,3% 20,0721 100,4%
V6 19,1754 95,9% 19,4498 97,2%
X 19,4423667 97,2% 19,5537 97,8%
DS 0,2923 0,0146 0,4182 0,0209
CV 1,504% 1,504% 2,14% 2,14%
72
Domperidona
Producto de prueba CP 10 mg Lote D10365-1
Medio Buffer pH 1,2
Cantidad Cantidad
VASO % disuelto % disuelto
V1 9,1440 91,4% 8,8470 88,5%
V2 9,0000 90,0% 8,9910 89,9%
V3 9,1260 91,3% 8,9730 89,7%
V4 8,9730 89,7% 8,8020 88,0%
V5 8,9100 89,1% 8,9190 89,2%
V6 9,1260 91,3% 9,0180 90,2%
VALORES CORREGIDOS
Cantidad % disuelto Cantidad % disuelto
VASO
disuelta (mg) acumulado disuelta (mg) acumulado
V1 9,1440 91,4% 9,0502 90,5%
V2 9,0000 90,0% 9,1910 91,9%
V3 9,1260 91,3% 9,1758 91,8%
V4 8,9730 89,7% 9,0014 90,0%
V5 8,9100 89,1% 9,1170 91,2%
V6 9,1260 91,3% 9,2208 92,2%
X 9,047 90,5% 9,126 91,3%
DS 0,098 0,0098 0,086 0,0086
CV 1,1% 1,1% 0,9% 0,9%
73
GASDOL CP 10 mg Lote D10365-1
Medio Buffer pH 4,5
Cantidad Cantidad
V1 9,2379 92,4% 8,9341 89,3%
V2 9,0496 90,5% 9,1214 91,2%
V3 9,0208 90,2% 8,6379 86,4%
V4 9,2244 92,2% 8,9098 89,1%
V5 9,0544 90,5% 8,9322 89,3%
V6 8,9400 89,4% 9,1374 91,4%
VALORES CORREGIDOS
VASO
V1 9,2379 92,4% 9,1394 91,4%
V2 9,0496 90,5% 9,3225 93,2%
V3 9,0208 90,2% 8,8384 88,4%
V4 9,2244 92,2% 9,1148 91,1%
V5 9,0544 90,5% 9,1334 91,3%
V6 8,9400 89,4% 9,3361 93,4%
X 9,088 90,9% 9,147 91,5%
DS 0,118 0,0118 0,181 0,0181
CV 1,3% 1,3% 2,0% 2,0%
74
Producto de prueba CP 10 mg Lote D10365-1
Medio Buffer pH 6,8
Cantidad Cantidad
V1 3,3916 33,9% 2,9803 29,8%
V2 3,4820 34,8% 3,5079 35,1%
V3 3,6187 36,2% 3,0368 30,4%
V4 3,7800 37,8% 3,0126 30,1%
V5 3,4670 34,7% 2,9493 29,5%
V6 3,5197 35,2% 2,8409 28,4%
VALORES CORREGIDOS
VASO
V1 3,3916 33,9% 3,0255 30,3%
V2 3,4820 34,8% 3,5543 35,5%
V3 3,6187 36,2% 3,0850 30,9%
V4 3,7800 37,8% 3,0630 30,6%
V5 3,4670 34,7% 2,9955 30,0%
V6 3,5197 35,2% 2,8878 28,9%
X 3,543 35,4% 3,102 31,0%
DS 0,138 0,0138 0,232 0,0232
CV 3,9% 3,9% 7,5% 7,5%
75
Solubilidad de domperidona en medio buffer pH 1,2

N de
Lectura (mg/mL) mg/mL mg/250 mL V/D*
muestras
M1 1,0172E-01 0,50860 127,2 19,6618
M2 4,9970E-02 0,24985 62,5 40,0240
M3 1,0933E-01 0,54665 136,7 18,2932
X 8,7007E-02 0,4350 108,8

D.S 3,2300E-02 0,1615 40,4
%RSD 37,1%
*V/D= Volumen (mL) necesario para disolver una dosis de 10 mg.

N de Corregido
Lectura (mg/mL) mg/250 mL V/D*
muestras (mg/mL)
M1 1,9310E-01 0,96550 241,4 10,3573
M2 1,9836E-01 0,99180 248,0 10,0827
M3 2,0350E-01 1,01750 254,4 9,8280
X 1,9832E-01 0,9916 247,9

D.S 5,2001E-03 0,0260 6,5
%RSD 2,6%
76

N de Corregido
Lectura (mg/mL) mg/250 mL V/D*
muestras (mg/mL)
M1 1,1300E-03 0,00565 1,4 1769,9115
M2 1,1100E-03 0,00740 1,9 1351,3514
M3 1,2200E-03 0,00813 2,0 1229,5082
X 1,1533E-03 0,0071 1,8

D.S 5,8595E-05 0,0013 0,3
%RSD 5,1%
Carvedilol
Solubilidad de carvedilol en medio buffer pH 6,8.
Solubilidad de carvedilol en medio buffer pH 6,8

N de Concentracin
mg/250mL V/D*
muestras (mg/mL)
M1 0,0180 4,50750 1386,6
M2 0,0173 4,33500 1441,8
M3 0,0182 4,55000 1373,6
X 0,0179 4,4642
D.S 0,0005 0,1139
%RSD 2,6%
77
Meloxicam
Solubilidad de meloxicam en medio buffer pH 6,8.
Solubilidad de meloxicam en medio buffer pH 6,8

N de Concentracin
mg/250 mL V/D*
muestras (mg/mL)
M1 0,23689 59,2225 63,3205
M2 0,24501 61,2525 61,2220
X 0,24095 60,2375 62,2713

D.S 0,00574 1,4354 1,4839
%RSD 2,4%
Modafinilo
Solubilidad modafinilo en medio buffer pH 6,8
Solubilidad de modafinilo en medio buffer pH 6,8

N de Concentracin
mg/250 mL V/D*
muestras (mg/mL)
M1 6,2312E-01 155,7798 320,9660
M2 5,9665E-01 149,1625 335,2049
M3 5,9111E-01 147,7775 338,3465
X 6,0363E-01 150,9066 331,5058

D.S 1,7107E-02 4,2767 9,2619
%RSD 2,8%
78

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Universidad Austral de Chile

PROFESOR PATROCINANTE: Mario Muoz C.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

ESTUDIOS PRELIMINARES PARA OPTAR A BIOEXENCIN DE LOS ESTUDIOS

Internado presentado como parte

ROMINA EDITH BARRIENTOS ALIQUINTUI

incondicional de las personas que me rodearon, impulsando mi crecimiento profesional.

analistas y jefes del Departamento de Control de Calidad y Biofarmacia que

compartieron sus conocimientos.

A mi profesor co-patrocimente, Q.F. Alejandro Jerez, por la oportunidad, su sinceridad,

colaboracin y profesionalismo. Le estar eternamente agradecida.

este trabajo y sus consejos.

A mi madre, Edith Aliquintui, por su paciencia y apoyo. Gracias, te quiero.

familia. Gracias amigas por su amistad y consejos en el desarrollo de este trabajo.

8. Formulacin del marco terico 16

8.2.1. Curva de concentracin plasmtica-tiempo. 17

8.5. Estudios in vitro.. 20

8.5.1. Comparaciones del perfil de disolucin 20

8.6. Sistema de clasificacin biofarmacutico.. 22

8.8. Ensayo de liberacin-disolucin.. 24

8.9. Principios activos de inters. 27

9. Formulacin del problema 32

10.1. Objetivo general... 33

11. Materiales y metodologa 34

11.2.1. Ensayo de liberacin-disolucin.. 36

11.2.2. Prueba de solubilidad. 38

11.4. Condiciones de anlisis.. 40

12.1. 5-Mononitrato de isosorbida 42

12.1.1. Ensayo de liberacin-disolucin 42

12.2.1. Ensayo de liberacin-disolucin. 44

12.2.2. Prueba de solubilidad... 45

12.3.1. Prueba de solubilidad 46

12.4.1. Prueba de solubilidad 47

12.5.1. Prueba de solubilidad 48

15. Referencias bibliogrficas 57

Tabla N 1 Pureza de cada principio activo.......40

Tabla N 2 Condiciones de ensayo de liberacin-disolucin.40

Tabla N 3 Condiciones de anlisis cromatogrfico41

Figura N1 Relacin entre la curva de concentracin plasmtica-tiempo obtenida tras

la dosis nica extravascular de frmaco y los parmetros relacionados con la respuesta

teraputica (Aulton, 2004)..17

Figura N 2 Proceso de liberacin del principio activo desde la forma farmacutica

Figura N 3 Estructura molecular de 5-mononitrato de isosorbida...27

Figura N 4 Estructura molecular de domperidona.....28

Figura N 5 Estructura molecular de meloxicam......29

Figura N 6 Estructura molecular de carvedilol....30

Figura N 7 Estructura molecular de modafinilo...31

Figura N 8 Envase de vidrio con tapa rosca39

Grfico N 1 Resumen de los ensayos de liberacin-disolucin del producto

comparador (P.C.) y producto de prueba (P.P.), que contienen 5-mononitrato de

isosorbida, en los diferentes bufferes empleados a los 15 minutos42

Grfico N 2 Resumen de los ensayos de liberacin-disolucin del producto

comparador (P.C.) y producto de prueba (P.P.), que contienen 5-mononitrato de

isosorbida, en los diferentes bufferes empleados a los 30 minutos..43

Grfico N 3 Resumen de los ensayos de liberacin-disolucin del producto de

prueba que contiene domperidona en los diferentes bufferes

Grfico N 4 Resumen de la prueba de solubilidad aplicados a productos de prueba

que contienen domperidona, en los diferentes bufferes

Grfico N 5 Prueba de solubilidad de carvedilol en medio buffer pH 6,8..46

Grfico N 6 Resumen de los resultados obtenidos de la prueba de solubilidad

aplicados a productos de prueba que contienen meloxicam en bufferes utilizados47

Grfico N 7 Prueba de solubilidad de modafinilo en medio buffer pH 6,8..48

BPM Buenas Prcticas de Manufactura