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OPIODES

Las drogas opiceas pertenecen a la clase conocida como analgsicos narcticos. Estas
drogas reducen el dolor sin producir inconsciencia, pero producen una sensacin de
relajacin y sueo, y en altas dosis de coma y muerte. Como clase, son los mejores
analgsicos conocidos por el hombre. Adems de inducir analgesia, los opiceos tienen
una variedad de efectos secundarios y tambin producen una sensacin de bienestar y
euforia que pueden conducir a un mayor uso de los medicamentos. El uso continuo
conduce a la tolerancia y, en ocasiones, a la dependencia fsica. A diferencia de los
analgsicos, los anestsicos reducen todas las sensaciones deprimiendo el sistema
nervioso central (SNC) y produciendo prdida del conocimiento.

La adormidera tiene una larga historia de uso.


El opio es un extracto de la planta de adormidera y es la fuente de una familia de
medicamentos conocidos como opiceos o, en ocasiones, opioides. El opio se prepara
secando y espolvoreando el jugo lechoso tomado de las cpsulas de semillas de la
adormidera, Papaver somniferum (que significa "la amapola que causa el sueo") justo
antes de la maduracin (Figura 10.1). Cuando las cpsulas se abren en rodajas, el jugo
se filtra y se espesa en un material rojo almibarado. En su estado bruto, es de color muy
oscuro y forma bolitas, llamadas "alquitrn negro".
El cultivo de la adormidera ha sido exitoso en las zonas templadas de Inglaterra y
Dinamarca, pero la mayor parte del suministro mundial proviene del sudeste de Asia,
India, China, Irn, Turqua y el sureste de Europa. La planta crece a unos 3 o 4 pies de
altura y tiene flores grandes en blanco, rosa, rojo o morado. Esta variedad es la nica
amapola que tiene efectos psicoactivos significativos. Los opiceos se han utilizado como
medicina y para fines recreativos durante varios miles de aos. Ya en 1500 a. C. , los
egipcios describieron la preparacin de los opiceos y el valor medicinal. La evidencia
arqueolgica de Chipre data ya del 1200 a. C. incluye tubos de cermica de opio y
jarrones con cpsulas de adormidera para decoracin.
En el siglo II dC, el famoso mdico griego Galen prescribi opio para una amplia variedad
de problemas mdicos, incluidos dolor de cabeza, sordera, asma, tos, dificultad para
respirar, clicos y lepra, entre otros. Pero el autor griego Homero, en The Odyssey, se
refiere a las propiedades recreativas de la droga cuando describe la planta como que
provoca una sensacin de calidez y bienestar seguido por el sueo. El uso ms moderno
comenz en Europa cuando las noticias de la "cura milagrosa" fueron tradas por los
cruzados religiosos del Cercano Oriente. Comer o fumar opio fue aceptado en pases
islmicos como Arabia, Turqua e Irn, donde reemplaz el consumo de alcohol, que
estaba prohibido. En 1680, el padre de la medicina clnica, el mdico ingls Thomas
Sydenham, introdujo una bebida medicinal a base de opio. Su receta para la bebida
llamada ludano (que significa "algo para ser alabado") inclua "2 onzas de opio colado, 1
onza de azafrn y una copita de canela y clavos de olor disueltos en 1 litro de vino de
Canarias". El consumo de ludano fue la forma aceptada de uso de opio tanto en la
Inglaterra victoriana como en Amrica, especialmente entre las mujeres, que lo
consideraron mucho ms respetable que el consumo de alcohol "comn". El ludano
tambin era un ingrediente comn de muchos remedios populares para una amplia
variedad de problemas, entre los que se incluyen el dolor de la denticin y la inquietud en
los bebs, los dolores musculares y el alcoholismo. Hasta principios del siglo XX, los
productos que contienen opio con nombres como "Pennyworth of Peace", "Wotlow's
Soothing Syrup" y "White Star Secret Liquor Cure" podran ordenarse a travs de Sears,
Roebuck y El catlogo de Co. es de aproximadamente $ 4 por litro (figura 10.2). En la
Amrica del siglo XIX, ni el gobierno federal ni los estados individuales decidieron
controlar la disponibilidad y publicidad de drogas como el opio y la cocana. Claramente
no hubo una preocupacin significativa sobre la seguridad, los problemas de salud a largo
plazo o la dependencia. Finalmente, en 1914, se aprob la Ley de Narcticos de Harrison,
que requera que los mdicos informaran sus recetas de opiceos. Slo en la dcada de
1920 la Corte Suprema interpret ampliamente la Ley Harrison para limitar las recetas a
usos mdicos, por lo que es ilegal proporcionar opiceos para personas adictas o para
uso recreativo.
Las diferencias menores en la estructura molecular determinan los efectos del
comportamiento
El principal ingrediente activo en el opio se llamaba morfina, despus del dios romano de
los sueos, Morfeo, y fue aislado por primera vez a principios del siglo XIX por un qumico
alemn. Adems de la morfina, el opio contiene otros ingredientes activos que incluyen
codena, tebana, narcotina y otros. Aunque la morfina se aisl del opio a principios del
siglo XIX, la estructura de la morfina no se identific hasta 1925 (Figura 10.3). La opiceo
codena natural es idntica en estructura a la morfina, excepto por la sustitucin de un
metoxi (-OCH) por un grupo hidroxilo (-OH). Esta pequea diferencia molecular produce
un medicamento que tiene menos efecto analgsico y menos efectos secundarios que la
morfina, pero sigue siendo un potente supresor de la tos. Fue emocionante para los
farmaclogos descubrir que las modificaciones simples a la molcula de morfina producen
grandes variaciones en la potencia, la duracin de la accin y la eficacia oral. En muchos
casos, estas diferencias se deben a diferencias en la farmacocintica ms que a la
actividad intrnseca. Por ejemplo, la herona se fabric aadiendo dos grupos acetilo a la
molcula de morfina. Esta droga fue desarrollada por la Compaa Bayer para ser ms
efectiva en aliviar el dolor sin el peligro de la adiccin. Hoy sabemos que los efectos
farmacolgicos de la morfina y la herona son esencialmente idnticos porque la herona
se convierte en morfina en el cerebro. Sin embargo, la herona es de dos a cuatro veces
ms potente cuando se inyecta y acta ms rpidamente porque el cambio en la molcula
hace que la droga sea ms soluble en lpidos y le permite entrar al cerebro mucho ms
rpido para actuar sobre los receptores all. Cuando se toman por va oral, la morfina y la
herona son aproximadamente iguales en potencia. La accin muy rpida de la herona
aparentemente tambin es responsable de los dramticos efectos eufricos logrados con
esa droga.
Algunas de las modificaciones en la estructura molecular de la morfina producen
agonistas parciales, que son frmacos que se unen fcilmente (es decir, tienen una alta
afinidad para) los receptores pero producen menos efecto biolgico (es decir, baja
eficacia). Por lo tanto, cuando se administran solos producen efectos opiceos parciales,
pero cuando se administran junto con un opiceo que tiene mayor efectividad, compiten
por el receptor y posteriormente reducen la accin del frmaco ms efectivo. Otras
modificaciones qumicas de la molcula de morfina producen antagonistas puros como
naloxona y nalorfina. Estos son medicamentos que tienen estructuras similares a las de
los opiceos pero que no producen actividad farmacolgica propia (es decir, sin eficacia).
Los antagonistas de los receptores pueden prevenir o revertir el efecto de los opiceos
administrados debido a su capacidad para ocupar los sitios de los receptores opiceos.
Como viste en los primeros prrafos de este captulo, la naloxona administrada por va
intravenosa puede revivir a un individuo inconsciente en cuestin de segundos; puede
revertir todos los efectos opiceos y salvar las vidas de los que fueron llevados a la sala
de emergencias despus de una sobredosis de opiceos. Los antagonistas de receptores
especficos tambin son importantes para comprender el mecanismo de accin de los
analgsicos opiceos (ver la seccin sobre receptores de opiceos ms adelante en este
captulo). Algunos medicamentos opioides tienen la caracterstica inusual de ser
agonistas-antagonistas mixtos. Es decir, son agonistas efectivos en algunos receptores
opioides pero actan como antagonistas en otros. Como sabr un poco ms adelante, los
tres tipos principales de receptores de opiceos {[l, 8 y K] median en diferentes acciones
de opiceos. El agonista-antagonista prototpico es la pentazocina (Talwin), pero otras
veces esta es la nalbufina (Nubain) y la buprenorfina (Buprenex). Aunque como
analgsicos son mucho menos potentes que la morfina, no causan depresin respiratoria
significativa o estreimiento y tienen un riesgo reducido de dependencia. Mientras que
algunos frmacos narcticos se consideran semisintticos porque requieren
modificaciones qumicas de los opioides naturales (por ejemplo, hidromorfona [Dilaudid]),
otros son completamente sintticos y pueden tener estructuras bastante distintas (por
ejemplo, propoxifeno [Darvon], meperidina [Demerol]). La relacin de los principales
opiceos y algunos de sus derivados, as como algunos de los opiceos sintticos se
muestra en la figura 10.4.

La biodisponibilidad predice los efectos fisiolgicos y de comportamiento

Cuando la morfina se administra con fines mdicos, generalmente se inyecta por va


intramuscular o por va oral. La administracin oral es conveniente pero produce niveles
sanguneos ms variables por las razones discutidas en el Captulo 1. Los consumidores
recreativos a menudo fuman opio por su rpida absorcin de los pulmones, aunque
"inhalar" herona tambin conduce a una rpida absorcin a travs de la mucosa nasal.
Adems, la administracin subcutnea ("estallido de la piel") puede preceder al "mainline"
ms peligroso (inyeccin intravenosa). Aunque la morfina tiene efectos psicoactivos
pronunciados, solo una pequea fraccin del frmaco es capaz de cruzar la barrera
hematoenceflica para actuar sobre los receptores opiceos en el cerebro. La distribucin
de opiceos es bastante uniforme en el resto del cuerpo, y los frmacos pasan fcilmente
la barrera placentaria, exponiendo al feto a niveles elevados. El recin nacido de una
madre adicta a opiceos sufre sntomas de abstinencia dentro de varias horas despus
del nacimiento, lo que puede tener graves consecuencias para el beb, especialmente si
el nio est dbil debido a una nutricin prenatal inadecuada. Sin embargo, los bebs se
estabilizan fcilmente con dosis bajas de opiceos para prevenir los signos de abstinencia
y la dosis se reduce gradualmente. Despus del metabolismo en el hgado, la mayora de
los metabolitos de opiceos se excretan en la orina dentro de las 24 horas.
Los opioides tienen sus efectos ms importantes en el SNC y en el tracto
gastrointestinal

Los mltiples efectos de la morfina y otros opioides en el SNC estn relacionados con la
dosis y tambin estn relacionados con la velocidad de absorcin. En dosis bajas a
moderadas (5 a 10 mg), se alivia el dolor, se deprime un poco la respiracin y las pupilas
se contraen. Los principales efectos subjetivos son la somnolencia, la disminucin de la
sensibilidad al medio ambiente y la capacidad para concentrarse, seguidos por un sueo
soador. Debido a que los opiceos tienen acciones en el sistema lmbico, algunos
investigadores sugieren que los medicamentos alivian el "dolor psicolgico", incluida la
ansiedad, los sentimientos de inadecuacin y la hostilidad, lo que puede conducir a un
mayor consumo de drogas. La morfina tambin suprime el reflejo de la tos de una manera
dependiente de la dosis y tiene acciones sobre el hipotlamo que conducen a la
disminucin del apetito, la disminucin de la temperatura corporal, la disminucin del
deseo sexual y una variedad de cambios hormonales. Cada uno de estos efectos puede
asociarse con receptores de opiceos en reas particulares del SNC. A dosis ligeramente
ms altas, particularmente si el medicamento se administra por va intravenosa o
inhalado, el individuo experimenta un estado anormal de euforia o euforia, que se conoce
como "patada", "explosin" o "prisa" y se compara con un " el orgasmo de todo el cuerpo
". Los no adjetivos lo describen como un repentino arrebato de calor ubicado en la boca
del estmago. Para lograr la euforia mxima, se necesita una penetracin muy rpida en
el cerebro. Aunque se experimenta como un placer intenso, la "fiebre" no es la base
principal del abuso, sino que acta como un poderoso reforzador que fomenta el uso
repetido de drogas. Tambin es importante saber que el efecto eufrico no siempre
acompaa a la administracin intravenosa. Para muchas personas que reciben
tratamiento mdico, la droga puede producir disforia, que consiste en inquietud y
ansiedad. Adems, las nuseas y los vmitos que pueden acompaar a las dosis bajas de
morfina se incrementan con dosis ms altas. Est directamente relacionado con el efecto
de la morfina en la zona de activacin qumica (el rea postrema) en el tronco enceflico
que provoca el vmito. Aunque es claramente desagradable para la mayora de las
personas, para el adicto, las nuseas pueden convertirse en un "buen enfermo" porque
est estrechamente relacionado con la euforia inducida por las drogas por el
condicionamiento clsico.
En las dosis ms altas, los efectos sedantes de los opioides se vuelven ms fuertes y
pueden llevar a la prdida del conocimiento. La temperatura corporal y la presin arterial
caen. Las pupilas ahora estn bastante restringidas y representan un signo clnico de
sobredosis de opiceos en un paciente en coma. La respiracin est peligrosamente
afectada debido a la accin de la morfina en el centro respiratorio del tallo cerebral, que
normalmente responde a niveles elevados de CO2 provocando un aumento de la
respiracin. La insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte por sobredosis.
Adems del SNC, los efectos de la morfina son mayores en el tracto gastrointestinal. El
opio se us para aliviar la diarrea y la disentera incluso antes de que se usara para la
analgesia. Sigue siendo una de las ms importantes drogas que salvan vidas debido a su
capacidad de causar estreimiento y detener la prdida de fluido potencialmente mortal
asociada con la diarrea que acompaa a muchas enfermedades bacterianas y
parasitarias especialmente prevalentes en los pases en desarrollo. El tratamiento ms
moderno utiliza molculas opiceas modificadas, como la loperimida, que ha sido
diseada para que no pueda atravesar la barrera hematoenceflica. La principal ventaja
es que efectivamente ralentiza la funcin gastrointestinal pero no tiene ningn efecto
sobre el sistema nervioso central. Desafortunadamente, cuando los opiceos se usan
para controlar el dolor, el estreimiento es un efecto secundario comn e inquietante que
no disminuye incluso despus de un uso prolongado.

Receptores de opioides y neuropptidos endgenos

Las drogas opiceas producen efectos bioconductuales al unirse a receptores neuronales


especficos. Dado que las modificaciones menores de la molcula de morfina producen
cambios significativos en el efecto, los anlisis de la estructura molecular de los frmacos
proporcionan informacin suficiente para hipotetizar las caractersticas estructurales
definidas del receptor opiceo. Adems, los efectos de bloqueo de la naloxona pueden
superarse aumentando las concentraciones de morfina, lo que demuestra la competencia
por el receptor. Poco despus de identificar los receptores de opiceos, tambin se
caracterizaron los ligandos neuropptidos naturales que actan en los receptores.
Los estudios de unin al receptor identificaron y receptores opioides localizados

Aunque la existencia de receptores de opiceos era evidente, los intentos iniciales de


etiquetar y localizar estos receptores en el tejido cerebral utilizando mtodos de unin de
radioligando estndar (vase el Captulo 4) demostraron ser una tarea difcil. Finalmente,
se rotul el receptor opioide (Pert y Snyder, 1973) realizando varios refinamientos
tcnicos en el procedimiento de ensayo y separacin, as como tambin teniendo acceso
a ligandos radioactivos ms nuevos que tenan una mayor cantidad de radioactividad por
molcula de frmaco. Los receptores que me identificaron con los criterios descritos en el
Captulo 4. Primero, la Figura 10.5A muestra la curva de unin clsica, demostrando que
a medida que aumenta la cantidad de opiceo radiactivo (en este caso, el antagonista
naloxona), la unin tambin aumenta de forma lineal. moda hasta que los receptores
estn completamente ocupados. La nivelacin de la curva de unin en Bmax muestra que
existe un nmero finito de receptores en una cantidad dada de tejido. Esta saturacin no
ocurrira si el radioligando resultara ser "pegajoso" y se conectara al azar a muchos
materiales celulares. En segundo lugar, al observar las concentraciones utilizadas en el
ensayo, est claro que los sitios de unin tienen una alta afinidad por los opiceos. En
tercer lugar, se demostr que la unin es reversible, con un curso de tiempo que coincide
con la prdida de efectividad fisiolgica. En cuarto lugar, las concentraciones necesarias
en el ensayo de unin estn relacionadas significativamente con la concentracin de
agonista necesaria para provocar una respuesta biolgica. Pero, cmo sabemos que
estos sitios son los responsables de la actividad farmacolgica de los opiceos? Snyder
(1977) y sus colegas calcularon la afinidad de unin midiendo la capacidad de un nmero
de opiceos no radioactivos para competir con la naloxona radiactiva para los receptores.
Descubrieron que la potencia relativa de varios opiceos en los experimentos de
competencia es muy similar a sus potencias relativas en los efectos farmacolgicos en el
intestino (Figura 10.5B). En este caso, el efecto farmacolgico medido es la capacidad de
los opiceos para inhibir la contraccin inducida elctricamente del leon (la porcin ms
baja del intestino delgado). Aunque son posibles muchos mtodos ms sofisticados, la
accin de los opioides sobre el leon se considera un bioensayo clsico y se describe en
el cuadro 10.1. Una vez que los receptores fueron etiquetados y caracterizados, la
autorradiografa podra usarse para localizar los receptores en el cerebro. La figura 10.6
muestra una distribucin mejorada por color de los receptores de opiceos en cerebro de
rata.
Existen tres principales subtipos de receptores opioides
Aunque las curvas clsicas de dosis-respuesta utilizadas por Martin y sus colegas (1976)
sugirieron que existen varios subtipos de receptores opiceos, los investigadores
necesitaron desarrollar ligandos radiactivos altamente selectivos para etiquetar
directamente los subtipos. La selectividad significa que una molcula dada se une
fcilmente a un subtipo de receptor y tiene una afinidad de unin relativamente baja por
los otros (Simon, 1991). Los tres subtipos ms importantes se han llamado (X (mu), 8
(delta) y K (kappa). Estos subtipos de receptores tienen distintas distribuciones en el
cerebro y la mdula espinal, lo que sugiere que median una amplia variedad de efectos.
".-receptor es el receptor que tiene una gran afinidad por la morfina y las drogas opiceas
relacionadas. La ubicacin de los receptores se ha mapeado por autorradiografa en
varias especies (Mansour y Watson, 1993), incluido el cerebro humano postmortem
(Quirion y Pilapil, 1991). Otros investigadores han realizado un mapeo in vivo utilizando
imgenes de tomografa por emisin de positrones (PET) (Mayberg y Frost, 1990). Los
resultados muestran consistentemente una amplia distribucin de receptores X en el
cerebro y la mdula espinal. en (los receptores X apoyan su papel en la analgesia
inducida por morfina (p. ej., el tlamo medial, el gris periacueductal, el rafe mediano y los
grupos dentro de la mdula espinal). Otras reas de alta densidad sugieren un papel en el
refuerzo positivo (ncleo accumbens ), depresin cardiovascular y respiratoria, control de
la tos, nuseas y vmitos (tallo cerebral) e integracin sensoriomotora (tlamo, cuerpo
estriado) (Mansou y Watson, 1993; Carvey, 1998). La Figura 10.7A es un autorradiograma
de la unin del | X-receptor en el SNC de rata. Los receptores 8 tienen una distribucin
similar a la de los (Xreceptores (Figura 10.7B) pero son ms restringidos. Se encuentran
predominantemente en las estructuras del cerebro anterior tales como la neocorteza, el
cuerpo estriado, las reas olfativas, la sustancia negra y el ncleo accumbens. estos sitios
son consistentes con un posible papel de los receptores 8 en la modulacin del olfato, la
integracin motora, el refuerzo y la funcin cognitiva. Los receptores delta en reas que
se superponen a los receptores jx sugieren la modulacin de la analgesia espinal y
supraespinal Los receptores K (Figura 10.7C ) tienen una distribucin muy distinta en
comparacin con los receptores | x y 8. El receptor K se identific inicialmente por unin
de alta afinidad a cetociclazocina, que es un anlogo de opiceo que produce
alucinaciones y disforia. Este receptor tambin se encuentra en el cuerpo estriado y la
amgdala, pero adems tiene una distribucin nica en el hipotlamo y la hipfisis. Estos
receptores pueden participar en la regulacin de la percepcin del dolor, la motilidad
intestinal y la disforia, pero tambin modulan el equilibrio hdrico, la alimentacin, el
control de la temperatura y la funcin neuroendocrina. Una vez que se aisl el material
gentico para cada uno de los tres tipos de receptores, se insert en las clulas (un
proceso llamado transfeccin) mantenido en cultivo para producir grandes cantidades de
clulas idnticas (clonacin). La clonacin del receptor y la secuenciacin molecular de la
secuenciacin molecular de los subtipos de receptores opiceos proporcionaron varias
piezas clave de informacin:
1. Para cada uno de los receptores, ahora conocemos la secuencia de cido nucleico
especfica que compone el ADN que dirige la sntesis de cada protena receptora.
2. Usando la secuencia de cido nucleico, los aminocidos de la protena pueden
identificarse y compararse con otras familias de protenas receptoras.
3. Las clulas transfectadas pueden usarse para estudiar los cambios intracelulares
inducidos por los agonistas del receptor.
4. Al marcar radiactivamente el material gentico, la hibridacin in situ permite visualizar
aquellas clulas en el cerebro que sintetizan la protena receptora y ms precisamente
localizan los receptores mismos. (Vase el Captulo 4 para una revisin de las tcnicas de
biologa molecular).
Aunque el primer receptor opiceo que se clon con xito fue el 8-receptor (Evans et al,
1992; Kieffer et al, 1992), la clonacin tanto de p como de K -receptores pronto a seguir.
Cada uno de los tres receptores tiene entre 370 y 400 aminocidos y se unen con los
ligandos especficos de cada uno. Los tres receptores de protena tienen una estructura
similar a la familia de receptores que estn vinculados a las protenas G, lo que sugiere
que median respuestas metabotrpicas (en lugar de ionotrpicas). La estructura del
receptor 5, con las siete partes transmembrana clsicas, se muestra en la figura 10.8.

Varias familias de pptidos opioides naturales se unen a estos receptores

Una vez que se identificaron los receptores, los investigadores se preguntaron


rpidamente por qu el sistema nervioso tendra receptores para los derivados de la
adormidera. Pareca ms razonable hipotetizar que debe existir un neuroqumico
endgeno para actuar sobre los receptores opioides. Dado que la distribucin de los
receptores no coincida con la distribucin regional de ningn neurotransmisor conocido,
se asumi que se identificara una nueva neuroqumica. Una segunda razn para buscar
un opioide endgeno involucr la analgesia producida estimulando elctricamente reas
especficas del SNC, como el gris periacueductal. En muchos estudios en animales, as
como en ensayos clnicos en humanos, el efecto analgsico pudo ser parcialmente
antagonizado por el antagonista de los receptores de opiceos naloxona, lo que sugiri
que los opioides estaban involucrados. Ahora es claro para nosotros que la estimulacin
elctrica causa la liberacin de un ligando natural que acta sobre los receptores
opioides.
Descubrimiento

En 1974, dos laboratorios diferentes identificaron un pptido en extractos de cerebro y


otros tejidos que imitaban la actividad de los opiceos (electrofisiolgicamente y en el
bioensayo de leon) y tambin podan unirse a los receptores opiceos (Tereniu y
Wahlstrom, 1974; Hughes, 1975). Llamaron al primer pptido encefalina, que significa "en
el cerebro". Pronto se descubri que una cantidad de pptidos tenan estas propiedades y
eran opiceos endgenos o endorfinas (de endo, que significa "endgeno", y "orfn", de
"morfina"). La gran similitud en la estructura entre los pptidos llev a los investigadores a
concluir que haba varios pptidos ms grandes, llamados propptidos (o pptidos
precursores), que se rompen en opiceos activos ms pequeos. Cualquier confusin se
resolvi cuando los bilogos moleculares encontraron que hay tres propptidos grandes y
cada uno est codificado por un gen separado. Estos pptidos grandes se llaman
prodinorfina (254 aminocidos), pro-opiomelanocortina o POMC (267 aminocidos) y
proencefalina (267 aminocidos). Cada uno de los tres pptidos grandes fabricados en el
soma debe ser procesado por enzimas (llamadas proteasas) que se empaquetan en el
aparato de Golgi junto con el pptido. Las enzimas son responsables de cortar o dividir el
propptido en productos peptdicos individuales que se almacenan en vesculas y se
procesan posteriormente a medida que se transportan por el axn para liberarse en la
sinapsis. Cada uno de los propptidos grandes produce una cantidad de pptidos
opioides y no opioides biolgicamente activos (Figura 10.9). Ms recientemente, Zadina y
colegas (1999) describieron un grupo de pptidos con una estructura y distribucin
distintas en el SNC. Estos pptidos, llamados endomorfinas, se unen de forma bastante
selectiva al receptor i y son tan potentes como la morfina para aliviar el dolor. Hasta
ahora, su propptido no ha sido identificado.
Localizacin
El mapeo de las vas que utilizan los opioides endgenos se logr mediante hibridacin in
situ para visualizar el ARNm de propptido, y se us inmunohistoqumica para localizar el
propptido en s (vase el Captulo 4). Estos propptidos se encuentran en el cerebro, la
mdula espinal y el sistema nervioso autnomo perifrico, concentrados en reas
relacionadas con la modulacin del dolor y el estado de nimo. Adems, POMC se
encuentra en una concentracin particularmente alta en la glndula pituitaria, que libera
una variedad de hormonas en respuesta a los factores de liberacin del hipotlamo. El
hipotlamo libera el factor liberador de corticotropina (FRC) en respuesta al estrs, que a
su vez aumenta la liberacin de la hormona adrenocorticotrpica (ACTH) de la hipfisis y,
en ltima instancia, los glucocorticoides de la corteza suprarrenal (Figura 10.10). El CRF
tambin causa un aumento rpido en el ARNm de POMC y los aumentos posteriores en la
liberacin de endorfina P de la hipfisis. Dado que una variedad de factores estresantes,
tales como shock doloroso foo, restriccin y estrs de natacin, aumentan el mRNA de
CRF y el mRNA de POMC, es probable que este opioide proporcione un vnculo
fisiolgico entre el dolor y la regulacin del estrs (Young, 1993).
En general, las ubicaciones ampliamente extendidas de los pptidos los implican
fuertemente en muchas funciones, incluida la supresin del dolor, la recompensa, la
coordinacin motora, la funcin endocrina, la alimentacin, la temperatura corporal y la
regulacin del agua, y la respuesta al estrs. Mientras que algunas de las neuronas que
contienen los propptidos opioides tienen proyecciones largas, muchas ms son clulas
pequeas que forman circuitos locales. Muchos de los pptidos se colocalizan con otros
neurotransmisores en la misma neurona, que incluyen acetilcolina, GABA (cido y-
aminobutrico), serotonina, catecolaminas y otros pptidos. Cuando los pptidos coexisten
con otros neurotransmisores, es probable que tengan un papel neuromodulador; es decir,
modifican la funcin del neurotransmisor o producen cambios en la conductancia de iones
y el potencial de membrana. Aunque tenemos tres familias de pptidos ms endomorfinas
y tres subtipos principales de receptores, los pptidos no son selectivos para un tipo de
receptor, pero muestran solo una preferencia relativa. Se cree que los ligandos naturales
para los receptores 8 son los derivados de la proencefalina (encefalinas), y los productos
de la prodinorfina (dinorfina) son probablemente los agonistas de los receptores K
naturales. Las endomorfinas se unen preferentemente a los receptores u, mientras que
los pptidos POMC (endorfinas) se unen fcilmente a ambos p. - y 5-receptores. La Tabla
10.1 resume la ubicacin, funcin y preferencia del subtipo de receptor para los opioides
endgenos.

Los cambios celulares mediados por los receptores opioides son inhibidores
Ya sabe que cada uno de los tres tipos de receptores opioides est relacionado con las
protenas G. Puede recordar del Captulo 3 que existen mltiples formas de protenas G
que tienen dos acciones principales. Algunas protenas G estimulan o inhiben
directamente la apertura de los canales inicos (ver la Figura 3.11 A) y otras estimulan o
inhiben las enzimas para alterar la produccin del segundo mensajero (ver Figura 3.1 IB).
Los opiceos funcionan con ambos mecanismos para abrir los canales de K +, cerrar los
canales de Ca2 + e inhibir la actividad de adenyly l cyclase. Los efectos globales de los
opiceos sobre la funcin de las clulas nerviosas incluyen la reduccin de la excitabilidad
de la membrana y la posterior desaceleracin del disparo celular y la inhibicin de la
liberacin de neurotransmisores. Hay tres formas principales en que las endorfinas
reducen la transmisin sinptica: (1) inhibicin postsinptica; (2) inhibicin axoaxnica; y
(3) a travs de autorreceptores presinpticos. En primer lugar, la activacin de la protena
del receptor opioide-G abre los canales de K +, lo que aumenta la conductancia de K +. El
potasio sale de la clula, forzado por su gradiente de concentracin, causando
hiperpolarizacin. Cuando los receptores estn en el soma o las dendritas de las
neuronas, la hiperpolarizacin (IPSP) disminuye la velocidad de disparo de la clula
(Figura 10.11A). En segundo lugar, los opioides tambin producen un efecto inhibidor al
cerrar los canales de Ca2 + dependientes de voltaje. En este caso (Figura 10.1 IB), los
receptores opioides en la terminal presinptica activan las protenas G, que a su vez
cierran los canales de Ca2 +. La reduccin de la cantidad de Ca2 + que ingresa durante
un potencial de accin disminuye proporcionalmente la cantidad de neurotransmisores
liberados. Por ejemplo, la inhibicin inducida por opioides de la liberacin de norepinefrina
y dopamina se ha encontrado en muchas reas del cerebro. Como se esperaba, este
efecto es prevenido por el antagonista del receptor naloxona. La inhibicin de liberacin
de glutamato y sustancia P en la mdula espinal es de particular importancia porque esos
neurotransmisores se liberan de las neuronas sensitivas que transmiten seales de dolor
desde la periferia al SNC (ver la seccin sobre opioides y dolor). En tercer lugar, los
autorreceptores opioides tambin producen efectos inhibidores. Los autorreceptores
somatodendrticos hiperpolarizan las clulas en el locus coeruleus mediante la
potenciacin de la conductancia de K + y, posteriormente, la reduccin del disparo celular
(no se muestra t en la figura). En otros lugares, los autorreceptores presinpticos reducen
la liberacin de neurotransmisores colocalizados (Figura 10.11C). En resumen, el efecto
opioide tanto en el canal K + como en el Ca 2+ produce efectos inhibidores y reduce la
liberacin de neurotransmisores. Estas acciones en los circuitos apropiados son en ltima
instancia responsables de los efectos analgsicos (DiChiara y North, 1992).
Los tres tipos de receptores opiceos tambin estn acoplados a protenas G inhibitorias
(llamadas G;) que inhiben la adenilil ciclasa, que normalmente sintetiza el segundo
mensajero adenosn monofosfato cclico (cAMP). El cAMP reducido y la funcin
disminuida posterior de la protena cinasa dependiente de cAMP pueden ser en parte
responsables de cambios en el canal inico inducidos por opiceos; sin embargo, los
efectos inmediatos de la inhibicin sobre la funcin celular no estn del todo claros. Sin
embargo, la cascada de cAMP ha estado implicada en los efectos crnicos de los
opioides, incluida la tolerancia a los medicamentos, la dependencia y la abstinencia. Estos
temas se discuten en secciones posteriores.

Resumen de la seccin
Los opiceos son una clase de medicamento derivado originalmente de la adormidera que
alivia el dolor y produce un estado de somnolencia y sueo. Bajo algunas condiciones, las
drogas producen un estado repentino de euforia, aunque en otras condiciones puede
ocurrir disforia. Adems, causan pupilas puntiformes, concentracin reducida, supresin
del reflejo de la tos, disminucin de la temperatura corporal, disminucin del apetito y una
variedad de efectos hormonales. La depresin respiratoria y cardaca tambin puede
ocurrir, especialmente en dosis ms altas. El uso repetido produce tolerancia a muchos de
los efectos de las drogas y tambin a la dependencia fsica. Los muchos efectos de los
frmacos opiceos estn directamente relacionados con su accin sobre los receptores
opiceos (u, 5 y K), que se distribuyen de manera amplia y desigual en los sistemas
nerviosos central y perifrico. El descubrimiento de los subtipos de receptores ha llevado
al desarrollo de opioides sintticos diseados para actuar sobre subtipos de receptores
especficos para producir analgesia sin causar los efectos secundarios indeseables. Cada
uno de los receptores se ha aislado y clonado y se ha encontrado que est acoplado a
protenas G que inducen efectos metabotrpicos dentro de la clula. Las actividades
celulares principales incluyen acciones sobre canales inicos (K +, Ca2 +) y adenilil
ciclasa, que son responsables de la hiperpolarizacin celular y la inhibicin de la
liberacin de neurotransmisores. Los ligandos endgenos (encefalinas) para los
receptores opiceos se descubrieron en 1975 y se identificaron como pequeos pptidos
que se escinden de propptidos ms grandes fabricados en el soma. La biologa
molecular ha mostrado tres propptidos distintos (prodinorfina, POMC y proencefalina),
que producen una variedad de opioides (por ejemplo, endorfinas, encefalinas, dinorfina) y
fragmentos no opioides. La ubicacin de estos pptidos en el cerebro, la mdula espinal y
la hipfisis los implica en muchas funciones, incluido el equilibrio hdrico, la alimentacin,
la regulacin de la temperatura corporal y la funcin endocrina.

Opioides y dolor

Aunque todos sentimos que intuitivamente comprendemos cmo es el dolor, en realidad


es mucho ms complejo de lo que generalmente se cree. Dado que los opioides son
teraputicamente ms conocidos como analgsicos, se necesita una discusin adicional
sobre el dolor y sus circuitos neuronales. El dolor se distingue de otros sistemas
sensoriales en que puede ser causado por una variedad de estmulos detectados por
varios tipos de nociceptores (detectores de estmulos nocivos). Los nociceptores son
redes de terminaciones nerviosas libres que son sensibles a la presin intensa, la
temperatura extrema que incluye calor y fro, impulsos elctricos, cortes, irritantes
qumicos e inflamacin. El dolor vara no solo en intensidad sino tambin en calidad y
puede describirse como "pinchazos", "pualadas", "ardor", "dolor", etc. Su percepcin
tambin es altamente subjetiva, y ningn estmulo individual ser descrito como doloroso
por todos los individuos, ni siquiera por el mismo individuo bajo diferentes circunstancias.
El dolor se modifica por una serie de factores que incluyen la emocin fuerte, estmulos
ambientales como el estrs, la hipnosis, la acupuntura y las drogas opiceas. Aunque
podemos obtener informes subjetivos de dolor, la cuantificacin es difcil, particularmente
cuando se analizan analgsicos. En el laboratorio, cuando se usan mtodos como la
aplicacin de presin repentina, pinchazos o punciones para inducir dolor, la mayora de
los analgsicos muestran efectos analgsicos ineficaces o inconsistentes. La falla de
estos medicamentos para mostrar una reduccin significativa en el dolor es
probablemente debido al bajo impacto emocional de esos tipos de dolor. Se obtienen
resultados ms consistentes con los analgsicos a travs del uso de tcnicas que
producen un desarrollo lento o dolor sostenido. Una tcnica utilizada con sujetos humanos
es detener el flujo de sangre a un msculo en ejercicio con un torniquete. Con este
mtodo, el dolor es de inicio lento y est directamente relacionado con la cantidad de
ejercicio. El dolor cutneo en humanos se puede producir mediante la inyeccin
intradrmica de varios productos qumicos. Un mtodo confiable para probar este tipo de
dolor utiliza canthardin para inducir una ampolla, de la cual se elimina la capa externa de
la epidermis para exponer la base de la ampolla, en la que se pueden aplicar pequeas
cantidades de diversos agentes para la prueba. Las tcnicas que se han diseado para
producir dolor ms intenso o persistente se utilizan con poca frecuencia porque es ms
difcil encontrar sujetos dispuestos a participar en tales experimentos. Las pruebas en
animales son en general ms confiables, produciendo condiciones que son comparables
con el dolor patolgico en humanos. Esto puede deberse a que el sujeto humano en el
entorno experimental se da cuenta de que el estmulo del dolor "no representa una
amenaza real, mientras que para el sujeto animal, todo el dolor es potencialmente grave".
Las pruebas con animales se describen en el Captulo 4.
Los dos componentes del dolor tienen caractersticas distintas

El dolor a menudo se describe como tener varios componentes. "Primero", o temprano, el


dolor representa el componente sensorial inmediato y seala el inicio de un estmulo
nocivo y su ubicacin precisa para causar la retirada inmediata y escapar del estmulo
daino. "Segundo", o tarde, el dolor tiene un fuerte componente emocional, es decir, lo
desagradable de la sensacin. La adaptacin ocurre ms lentamente al componente
secundario, por lo que atrae nuestra atencin de manera prolongada para motivar
conductas que limitan la destruccin y ayudan a la recuperacin. El dolor tardo est
menos localizado y, a menudo, se acompaa de respuestas autonmicas, como
sudoracin, disminucin de la presin arterial o nuseas. Estos distintos componentes del
dolor se explican en parte por los tipos de neuronas que llevan la seal. Las fibras
llamadas A5 tienen un dimetro mayor y estn mielinizadas, por lo que conducen
potenciales de accin ms rpidamente que las fibras C finas y amielnicas. La diferencia
de velocidad explica por qu cuando golpeas con tu dedo la puerta del automvil, primero
experimentas un dolor agudo que est bien localizado pero breve, seguido de un dolor
sordo que es un recordatorio prolongado del dao que tu cuerpo ha experimentado. Estas
neuronas tienen sus cuerpos celulares en los ganglios de la raz dorsal y terminan en la
sustancia gris del asta dorsal de la mdula espinal, terminando en neuronas de
proyeccin que transmiten seales de dolor a los centros cerebrales superiores (figura
10.12).
Una segunda distincin entre los dos componentes del dolor es su ruta y destino final en
el cerebro. El dolor temprano se transmite desde la mdula espinal a travs del tracto
espinotalmico al ncleo posteroventrolateral del tlamo antes de pasar directamente a la
corteza somatosensorial primaria y luego secundaria. La corteza somatosensorial primaria
proporciona discriminacin sensorial de dolor, mientras que la corteza secundaria
participa en el reconocimiento del dolor y la memoria del dolor pasado. El dolor tardo
tambin afecta al tlamo, pero adems libera colaterales a una variedad de estructuras
lmbicas como el hipotlamo y la amgdala, as como a la corteza cingulada anterior. El
cngulo anterior tiene un papel en el afecto del dolor, la atencin y las respuestas motoras
(Rainville, 2002). Por primera vez, los investigadores han podido demostrar la relacin
temporal entre la activacin cortical evocada por el dolor y el dolor informado en sujetos
humanos. Ploner y colegas (2002) sometieron a los individuos a estmulos lser dolorosos
breves y monitorearon continuamente el ndice de dolor subjetivo de los sujetos mientras
simultneamente registraban campos magnticos dbiles en la superficie del crneo
usando magnetoencefalografa (MEG). Aunque MEG es algo inexacto en la localizacin
precisa de la actividad cerebral, es excelente para mostrar los cambios neuronales en
unidades de tiempo muy pequeas (de un milisegundo a otro). De esta forma, Ploner
podra rastrear una ola de actividad cerebral desde su origen hasta las reas cerebrales
secuenciales durante el procesamiento (Figura 10.13A). Cuando la activacin cortical se
superpuso a las imgenes de resonancia magntica (Figura 10.13B), mostraron que el
primer dolor (reconocimiento del dolor), identificado por las valoraciones de los sujetos,
estaba temporalmente relacionado con la activacin de la corteza somatosensorial
primaria, mientras que el segundo dolor (identificado por los sujetos 'calificaciones de
desagrado) se asoci fuertemente con la activacin del cngulo anterior. Ambos tipos de
dolor se asociaron con la actividad neuronal en la corteza somatosensorial secundaria.

Los opioides inhiben la transmisin del dolor en los niveles espinal y


supraespinal

Al unirse a los receptores opioides, la morfina y otras drogas opiceas imitan la accin
inhibidora de los opiceos endgenos en muchas etapas de la transmisin del dolor en la
mdula espinal y el cerebro. Para simplificar, podemos decir que los opiceos regulan el
dolor de tres maneras: 1. Dentro de la mdula espinal por pequeas interneuronas
inhibitorias; 2. Por dos vas descendentes significativas que se originan en el gris
periacueductal (PAG); y 3. En muchos sitios cerebrales superiores, lo que explica los
efectos opioides en los aspectos emocionales y hormonales de la respuesta al dolor.
Como usted sabe, la informacin sobre el dolor, ya sea desde la superficie o en las
profundidades de la cavidad corporal, es transportada por las neuronas del cuerpo hacia
la mdula espinal. Algunas de estas neuronas aferentes primarias terminan directamente
en las neuronas de proyeccin que transmiten seales de dolor a los centros cerebrales
superiores (por ejemplo, primero al tlamo y luego a la corteza somatosensorial) (Figura
10.14A). Otros terminan en interneuronas excitatorias pequeas (es decir, neuronas
cortas dentro de la mdula espinal) que a su vez hacen sinapsis en las neuronas de
proyeccin (figura 10.14B). Los opioides reducen la transmisin de las seales de dolor
en la mdula espinal de dos maneras. En primer lugar, pequeas interneuronas espinales
inhibidoras liberan endorfinas que inhiben la activacin de las neuronas de proyeccin
espinal (Figura 10.14C). La morfina puede actuar directamente sobre esos mismos
receptores opiceos para inhibir la transmisin de la seal de dolor a los centros
cerebrales superiores que normalmente nos permiten tomar conciencia de la experiencia
sensorial. En segundo lugar, las endorfinas regulan varias vas moduladoras que
descienden del cerebro para inhibir la transmisin del dolor de la mdula espinal al inhibir
directamente la neurona de proyeccin (A) o la interneurona excitadora (B) o excitar la
neurona opioide inhibidora (C). Estas vas moduladoras descendentes (figura 10.15)
comienzan en el mesencfalo y modifican la informacin sobre el dolor que transmiten las
neuronas de la mdula espinal. Las rutas descendentes ms importantes comienzan en el
PAG. El PAG es un rea del cerebro rica en pptidos opioides endgenos y altas
concentraciones de receptores opioides, particularmente | iy K. La estimulacin elctrica
local del PAG produce analgesia, pero no cambia la capacidad de detectar la temperatura,
el tacto o la presin. El tratamiento del dolor crnico en pacientes humanos con
estimulacin elctrica del PAG con frecuencia es exitoso, aunque se produce tolerancia
con el uso repetido y tambin se produce tolerancia cruzada (v. Cap. 1) con la morfina
inyectada. Este fenmeno sugiere que la estimulacin elctrica libera una sustancia
similar a la morfina en los mismos sitios receptores postsinpticos ocupados por morfina
exgena. El bloqueo parcial de la sia analgsica inducida por estimulacin con el
antagonista opioide especfico naloxona respalda an ms esa idea.
Las neuronas que comienzan en el PAG terminan en las clulas de la mdula, incluidos
los cuerpos celulares serotoninrgicos del ncleo del ncleo del rafe. La microinyeccin
de opioides en el rafe produce una analgesia significativa. Las neuronas serotoninrgicas
descienden a la mdula espinal para inhibir el disparo celular all y de esa manera reducir
la transmisin del dolor. Otras clulas que se originan en el PAG terminan en el tallo
cerebral en un rea cercana al locus coeruleus, un grupo importante de cuerpos
celuladores noradrenrgicos que tambin envan axones a la mdula espinal. Las clulas
de Locus coeruleus aumentan su velocidad de disparo cuando se aplican estmulos
nocivos. Las mismas clulas estn hiperpolarizadas por (agonistas de 1 receptor, lo que
reduce su tasa de activacin. Adems, las lesiones neurotxicas de las clulas
descendentes serotoninrgicas y noradrenrgicas evitan la analgesia inducida por morfina
sistmica. Por lo tanto, hay al menos dos vas principales que descienden a la mdula
espinal para Inhibe la proyeccin de la informacin del dolor a los centros cerebrales
superiores. Sin embargo, la accin inhibidora es directa en algunos casos, mientras que
en otros momentos la inhibicin se produce al actuar sobre pequeas interinas espinales
(como se ve en la figura 10.15). modular el dolor directamente en la mdula espinal y
tambin mediante la regulacin de las vas inhibitorias del dolor descendente que
terminan en la mdula espinal. Adems, tambin se produce una accin opioide
significativa en otras localizaciones supraespinales (por encima de la mdula espinal),
incluyendo reas sensoriales superiores y estructuras lmbicas como el hipotlamo y el
tlamo medial. Una alta concentracin de opioides endgenos y la presencia de
receptores opiceos sugieren que t Estas reas pueden ser responsables del componente
emocional del dolor, as como de las respuestas neuroendocrinas y autonmicas. En un
reciente estudio de PET, se evalu la activacin endgena del sistema u-opioide durante
el dolor sostenido. Zubieta y colegas (2001) encontraron una correlacin negativa
significativa entre la actividad de los opioides u (medida como desplazamiento de [nC]
carfentanil desde (receptores i) en el ncleo accumbens, la amgdala y el tlamo e
informaron puntajes de dolor sensorial (Figura 10.16) Es decir, cuanto mayor es la
activacin de opiceos u, menor es el puntaje de dolor sensorial del individuo. El PAG
tambin mostr un aumento en el desplazamiento del receptor U, aunque no fue
significativo. Cuando se evaluaron los puntajes del componente afectivo del dolor, se
aument La actividad U-opioide se encontr en la corteza cingulada anterior bilateral, el
tlamo y el ncleo accumbens. Estos resultados indican que los U-opioides endgenos
modulan los componentes sensoriales y emocionales del dolor y que la morfina y otros
opiceos tambin actan en estos sitios. de mltiples circuitos que llevan informacin
sobre el dolor demuestra la redundancia y la naturaleza difusa de la transmisin del dolor,
lo que refleja su enorme importancia evolutiva para la supervivencia.

Refuerzo opioide, tolerancia y dependencia

Aunque los opiceos son los mejores medicamentos para reducir el dolor actualmente
disponibles, su uso sigue siendo problemtico debido al potencial de abuso. Las drogas
en esta clase son altamente reforzadoras, y a pesar de los estrictos controles legales, a
veces terminan en manos de personas que abusan de estas sustancias. Adems, el uso
crnico conduce a la tolerancia y finalmente a la dependencia fsica.

Las pruebas en animales muestran importantes propiedades de refuerzo

Las tcnicas experimentales utilizadas para demostrar el valor de refuerzo de los


opiceos se describen en el Captulo 4. La autoestimulacin elctrica intracerebral permite
a los sujetos presionar una palanca para autoadministrar una corriente elctrica dbil a
ciertas reas del cerebro que constituyen vas centrales de recompensa. Cuando el
animal presiona la palanca, la activacin elctrica causa la liberacin de
neurotransmisores de las terminales nerviosas en la regin, lo que a su vez mediar en un
efecto gratificante. El hecho de que la morfina y otros opiceos disminuyan el umbral de la
corriente elctrica para la autoestimulacin indica que las drogas mejoran el mecanismo
de recompensa del cerebro. Usando la tcnica de autoadministracin de drogas, un
hallazgo sorprendente es que el valor de refuerzo y el patrn de uso de opiceos en
animales son bastante similares a los observados en humanos. La autoinyeccin aumenta
gradualmente con el tiempo hasta que los animales se autoadministren una cantidad de
frmaco estable y aparentemente ptima. La capacidad de los animales para mantener un
nivel sanguneo estable se demuestra mediante el tratamiento previo con morfina,
codena o meperidina, que posteriormente reduce la autoadministracin intravenosa de
morfina. Por el contrario, cuando algunos receptores se bloquean con naloxona, la tasa de
autoadministracin aumenta y coincide con la observada durante la abstinencia de
morfina. Es evidente a partir de estos estudios que los animales aprenden a regular con
cierta precisin la cantidad de morfina que requieren. Las curvas dosis-respuesta se
pueden usar para comparar las potencias relativas del refuerzo de drogas opiceas
(Wood s et al., 1993). El opioide endgeno (J-endorfina tambin se autoadministra, lo que
sugiere que interviene en la refuerza de los opioides. La autoadministracin de beta-
endorfinas est bloqueada por antagonistas de los receptores I o 8. Por lo tanto, ambos
tipos de receptores estn involucrados en los procesos de recompensa. En contraste, los
agonistas K no producen autoinyeccin y pueden inducir estados aversivos, lo que lleva a
un comportamiento de evitacin (Shippenberg, 1993).
Los componentes dopaminrgicos y no dopaminrgicos contribuyen al
refuerzo de opioides.
Existen dos mtodos importantes utilizados para identificar la neurobiologa del refuerzo
de opiceos. En uno, se evala la autoadministracin de ligandos opioides
microinyectados en reas discretas del cerebro. En segundo lugar, las lesiones selectivas
se utilizan para identificar las reas del cerebro y las vas neurotransmisoras que eliminan
el refuerzo inducido por opiceos. Los estudios de microinyeccin de muchos laboratorios
demuestran la contribucin de la va dopaminrgica mesolmbica al refuerzo de los
opiceos. Esta va se origina en el rea tegmental ventral (VTA) del mesencfalo y se
proyecta hacia reas lmbicas, incluido el ncleo accumbens (NA). Regrese a la Figura
5.7 para revisar las vas importantes de dopamina (DA) en el cerebro. La
autoadministracin de morfina o pptidos endgenos ocurre cuando la microcnula se
implanta cerca de los cuerpos celulares de dopamina dentro del VTA. La microinyeccin
intra-VTA de morfina o antagonistas selectivos tambin produce una preferencia de lugar
condicionada y reduce el umbral para la autoestimulacin elctrica intracraneal.
Cada uno de estos resultados aboga por una accin directa de los opiceos en los
mecanismos centrales de recompensa servidos por la va mesolmbica. Pero, qu ocurre
exactamente con las clulas del VTA en presencia de opiceos? En primer lugar, tanto los
opiceos sistmicos como los opiceos microinyectados en el VTA aumentan la descarga
de celo dopaminrgico, que posteriormente aumenta la liberacin de dopamina y sus
metabolitos en la NA. La fj-endorfina intraventricular produce mejoras similares de la
descarga neuronal. Por el contrario, los agonistas K producen los efectos opuestos sobre
las neuronas mesolmbicas y reducen la actividad neuronal dopaminrgica y la posterior
renovacin DA (liberacin y metabolismo). Dado que los agonistas K microinyectados
producen aversiones condicionadas en el lugar, parece posible que el sistema
dopaminrgico mesolmbico pueda mediar efectos aversivos de los opiceos, as como
sus propiedades reforzantes (Shippenberg et al., 1991). En la figura 10.17 se muestra un
modelo de los efectos opuestos de las neuronas opioides sobre las clulas
dopaminrgicas mesolmbicas. Los frmacos beta-endorfina y opiceos parecen
aumentar la activacin de las clulas VTA al inhibir las clulas inhibidoras de GABA que
se encuentran en el VTA. Pueden disminuir la liberacin de GABA abriendo canales de K
+ o reduciendo la afluencia de Ca2 + en los terminales de GABA. Esta inhibicin de las
neuronas inhibidoras conduce a un mayor disparo y una mayor liberacin de DA en la NA.
El pptido endorfnico endgeno, que acta sobre los receptores K en los terminales de
las neuronas DA, puede reducir la liberacin de DA mediante mecanismos similares.
Qu tan seguros estamos de que el DA mesolmbico es realmente importante? Los
antagonistas del receptor DA bloquean los efectos reforzantes de los opiceos cuando se
evalan mediante cada una de las tres medidas de comportamiento. Sin embargo, la
induccin de lesiones de neuronas dopaminrgicas con la neurotoxina 6-hidroxidopamina
(6-OHDA) reduce (pero no suprime) el valor de refuerzo. El hecho de que la
autoadministracin de herona solo se reduzca parcialmente en lugar de eliminarse por la
lesin sugiere ciertamente que otras reas del cerebro y otros neurotransmisores adems
de la dopamina tambin estn implicados. Aunque estos estudios respaldan claramente
los resultados preliminares que muestran que el aumento del disparo mesolmbico es un
vnculo comn en las acciones de muchas drogas autoadministradas, incluido el etanol, la
nicotina y los psicoestimulantes (cap. 8), los opiceos no tienen que liberar la dopamina
mesolmbica como refuerzo (Gerrits y Vanree, 1996). Adems, la ruta mesolmbica puede
estar ms especficamente involucrada en la prominencia (o importancia) de los eventos
para un individuo. Lo que queremos decir es que la descarga de clulas dopaminrgicas
puede indicarle a un organismo cundo un evento es importante o significativo,
independientemente de si es apetitivo (positivo) o aversivo (negativo). Por lo tanto,
tendramos un incentivo (o motivacin) para abordar (en el caso de un reforzador) o evitar
(en el caso de un evento nocivo) un estmulo significativo particular. Esta idea ha sido
desarrollada en la hiptesis de "adiccin a la sensibilizacin de incentivos" de la adiccin
(ver la seccin sobre el uso de opiceos a largo plazo ms adelante en este captulo).

Las consecuencias del uso de opiceos a largo plazo incluyen tolerancia,


sensibilizacin y dependencia

Acaba de leer acerca de los efectos altamente gratificantes de los opiceos, que
aumentan la probabilidad de que el medicamento se vuelva a utilizar. El uso crnico
posteriormente conduce a cambios neuroadaptativos en el sistema nervioso, que son
responsables de la tolerancia, la sensibilizacin y la dependencia. La tolerancia (ver
Captulo 1) se refiere a los efectos decrecientes de un medicamento con uso repetido, y
ocurre para todos los opioides, incluidas las endorfinas. Aunque la tolerancia a los
opiceos se desarrolla con bastante rapidez, no se produce tolerancia para todos los
efectos farmacolgicos en la misma medida o a la misma velocidad. Por ejemplo, la
tolerancia al efecto analgsico se produce con relativa rapidez, pero los efectos de
estreimiento y las pupilas puntuales persisten incluso despus de un uso prolongado de
opiceos. La tolerancia cruzada entre los opiceos tambin existe. Por esta razn, cuando
la tolerancia se desarrolla a un medicamento opiceo, otros medicamentos relacionados
qumicamente tambin muestran una efectividad reducida. Por ejemplo, despus del uso
crnico de herona, el tratamiento con codena provocar una respuesta ms pequea de
lo normal, incluso si el individuo nunca ha usado codena antes. Dado que ahora sabemos
que existen al menos tres tipos de receptores opiceos, podramos preguntarnos si el
subtipo receptor desempea un papel en la tolerancia cruzada. De hecho, parece que los
agonistas selectivos para el Li-receptor r reducen la efectividad de otros agonistas del
receptor U, pero solo reducen mnimamente la actividad de los agonistas de K. Del mismo
modo, la exposicin repetida a K-agonistas disminuye los efectos de otros K-agonistas
pero no | j, -agonistas. Como sucede con muchas drogas, varios mecanismos son
responsables del desarrollo de la tolerancia a los opioides. Una tasa incrementada de
metabolismo con uso repetido (tolerancia a la disposicin del medicamento) es
responsable de una pequea porcin de la tolerancia a los opiceos. Los procesos de
acondicionamiento clsico tambin contribuyen a este fenmeno. Sin embargo, la mayora
de la tolerancia se basa en cambios en las clulas nerviosas que compensan la presencia
de opiceos crnicos (tolerancia farmacodinmica). Los mecanismos celulares se
discuten en ms detalle en la seccin sobre adaptacin y rebote neurobiolgico. En
algunas circunstancias, la exposicin repetida a los opiceos produce sensibilizacin. La
sensibilizacin se refiere al aumento en el efecto del frmaco que ocurre con la
administracin repetida. Robinson y Berridge (2001) proponen que, en el caso del abuso
de sustancias, la motivacin (incentivo) para acercarse, mejor llamada anhelo o deseo por
la droga, se somete a la sensibilizacin. Mientras tanto, el mecanismo neural responsable
de la alta, o gusto del frmaco, permanece sin cambios o disminuye a medida que la
tolerancia se desarrolla con la administracin repetida. Tanto la disminucin en el gusto
como el aumento en el antojo conducen a una mayor druga y puede explicar la intensa
compulsin de usar un medicamento que ya no produce efectos placenteros.
La tercera consecuencia del uso crnico de opiceos es la aparicin de dependencia
fsica (ver Captulo 8), que es una estadstica de neuroadaptacin que ocurre en
respuesta a la ocupacin a largo plazo de los receptores opioides. Cuando el
medicamento ya no est presente, la funcin celular no solo vuelve a la normalidad, sino
que supera los niveles de basa l. Los efectos del frmaco retirado son un rebote en la
naturaleza y se demuestran por la aparicin de un patrn de trastornos fsicos llamado
sndrome de abstinencia o abstinencia. Dado que los opiceos en general deprimen la
funcin del SNC, consideramos que la abstinencia de opiceos es una hiperactividad de
rebote (tabla 10.2). Usted ya sabe que los efectos opiceos se deben a la accin del
frmaco en varios receptores en una variedad de lugares en el SNC y en otras partes del
cuerpo, por lo que no debera ser una sorpresa saber que los signos de abstinencia
reflejan una prdida de accin opioide inhibidora en todos esos mismos receptores como
los niveles sanguneos de la droga disminuyen gradualmente. La retirada tambin se
puede producir mediante la administracin de un antagonista opioide que compite con las
molculas de frmaco para los receptores y, por lo tanto, imita funcionalmente la
terminacin del uso de drogas. Ntese, sin embargo, que la retirada despus de la
administracin de antagonistas es mucho ms grave que la que sigue al cese del frmaco
porque los receptores de opiceos se privan ms rpidamente de los opiceos. La
abstinencia de opiceos no se considera peligrosa para la vida, pero los sntomas son
extremadamente desagradables e incluyen dolor y disforia, inquietud y temor, as como
varios sntomas similares a los de la gripe. La gravedad de los sntomas y la duracin de
los mismos dependen de una serie de factores: el medicamento en particular utilizado, as
como la dosis, frecuencia y duracin del consumo de drogas y la salud y personalidad del
adicto. Para dar un ejemplo, los sntomas de abstinencia de morfina generalmente
alcanzan un pico de 36 a 48 horas despus de la ltima administracin y desaparecen
dentro de 7 a 1 0 das. Por el contrario, metha done, que tiene un inicio de accin ms
gradual y es ms duradero, tiene un sndrome de abstinencia que no aumenta
abruptamente pero aumenta a un mximo gradual despus de varios das y disminuye
gradualmente durante varias semanas. La abstinencia para el opiceo de accin muy
prolongada, el L-acetilmetadol (LAAM) es an ms prolongado, pero una s es verdadera
para todos los opiceos de mayor duracin, los signos de abstinencia son ms leves
(Figura 10.18A y B). A partir de esto, debe concluir que cuanto mayor es la duracin de la
accin del opiceo, ms prolongado es el sndrome de abstinencia, pero menor es la
intensidad del sndrome. En el momento en que los signos de abstinencia terminan, el
usuario se considera desintoxicado. Al administrar el narctico en cualquier momento
durante la abstinencia, se eliminarn dramticamente todos los sntomas. Adems, la
administracin de cualquier otro frmaco opiceo tambin detendr o reducir los
sntomas de abstinencia porque estos agentes muestran dependencia cruzada. Esta
caracterstica juega un papel importante en el tratamiento del abuso de drogas y se
discute ms tarde.
Puede ser sorprendente saber que aunque la dependencia fsica comnmente ocurre
despus del uso crnico de opiceos, no necesariamente conduce al abuso o la adiccin.
Los pacientes tratados con opiceos para el dolor prolongado (por ejemplo, dolor
posquirrgico o relacionado con el cncer) muestran dependencia tanto tolerante como
fsica, aunque los signos de abstinencia se pueden minimizar reduciendo gradualmente la
dosis cuando ya no se necesita el alivio del dolor. Sin embargo, es relativamente raro que
un paciente con dolor crnico muestre comportamientos adictivos. El temor infundado de
los mdicos a tal adiccin ha impedido que muchas personas reciban el alivio del dolor
severo que requieren. El hecho de no utilizar un tratamiento analgsico adecuado produce
mucho ms sufrimiento y, por consiguiente, una curacin mucho ms lenta de lo que se
justifica. Los parches transdrmicos y los sistemas de administracin de frmacos
controlados por el paciente son tcnicas de administracin de frmacos que proporcionan
un control ms humano del dolor y una recuperacin ms efectiva.
Varias reas del cerebro contribuyen al sndrome de abstinencia de opioides Los signos
de abstinencia representan la hiperactividad de rebote en muchos sistemas diferentes,
incluido el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso autnomo y muchos sitios dentro del
cerebro y la mdula espinal. Con el fin de identificar cules de las muchas reas del
cerebro estn involucradas en la aparicin de los signos particulares de abstinencia, se
utiliza un modelo animal. Se implantan grnulos de frmacos opioides debajo de la piel
para que la administracin subcutnea produzca niveles significativos de frmaco en
sangre durante una semana o ms. Una vez que los animales se vuelven fsicamente
dependientes, la inyeccin intracerebral selectiva de un antagonista opiceo produce
signos distintivos y fcilmente cuantificables de abstinencia. Los signos de retirada en los
roedores incluyen saltos, crianza, batidos de "perro mojado" y un mayor comportamiento
locomotor. La inyeccin intracerebral de antagonistas opiceos en reas cerebrales
especficas puede ayudar a identificar qu sitios producen signos particulares de
abstinencia. Con base en estas medidas, no se ha encontrado que ninguna rea del
cerebro individual precipite todo el sndrome de abstinencia, pero el locus coeruleus y el
PAG son particularmente sensibles al antagonista en trminos de precipitar la abstinencia.
Como ver en la prxima seccin, el locus coeruleus se ha convertido en un modo
neuroqumico para la dependencia. En el Captulo 8 aprendi que el ncleo accumbens
es una estructura lmbica que es particularmente importante para el valor de refuerzo de
muchas sustancias maltratadas. Por esta razn, es algo sorprendente que la
microinyeccin de antagonistas opiceos en esta rea no sea muy efectiva para provocar
signos corporales de abstinencia en un animal dependiente. Sin embargo, Koob y
colaboradores (1992) han sugerido que la AN puede ser importante en los efectos del
estmulo aversivo o en el aspecto motivacional de la abstinencia de opiceos. Esta
conclusin se bas en una serie de experimentos en los que las ratas dependientes de
opiceos experimentaron una abstinencia precipitada de naloxona en un ambiente nuevo.
Bajo tales condiciones, los animales desarrollan una aversin placentera por la ubicacin
novedosa y permanecen en un compartimento adyacente (vase la Figura 4.22). Koob y
sus colegas estaban interesados en encontrar qu rea del cerebro, cuando est
microinyectada con antagonista, es responsable de la aversin al lugar. Descubrieron que
las reas ms sensibles a bajas dosis de antagonistas son NA, seguidas de la amgdala y
PAG. En conclusin, las reas cerebrales implicadas en la respuesta fisiolgica a la
abstinencia de opiceos son el PAG y el locus coeruleus, que tambin pueden mediar la
ansiedad inducida por la abstinencia, mientras que el ncleo accumbens es
probablemente responsable de las cualidades aversivas de la abstinencia y algunos de
los factores positivos -reforzar los valores del uso de opiceos.
La adaptacin y el rebote neurobiolgicos constituyen tolerancia y retirada
La hiptesis clsica de tolerancia y dependencia de los opioides fue desarrollada por
primera vez por Himmelsbach (1943) y se muestra en la figura 10.19A. Sugiri que la
administracin aguda de morfina altera la homeostasis del organismo, pero la
administracin repetida del frmaco inicia un mecanismo adaptativo que compensa los
efectos originales y vuelve a la homeostasis normal. En este punto, se habra producido
tolerancia a la droga, ya que la misma dosis de morfina ya no produce la alteracin
original. Cuando la administracin de morfina se interrumpe bruscamente, los efectos del
frmaco sobre el cuerpo se interrumpen, pero el mecanismo de adaptacin permanece
activo y se compensa en exceso. La interrupcin posterior de la homeostasis es el
sndrome de abstinencia. Aunque el modelo de Himmelsbach fue completamente terico,
a mediados de la dcada de 1970 Sharma y colaboradores (1975) describieron un
correlato fisiolgico. Utilizaron clulas con receptores opiceos y las mantuvieron en
cultivo celular. Encontraron que la administracin de la morfina caus una inhibicin de la
adenilil ciclasa, la enzima que fabrica AMPc (Figura 10.19B). Himmelsbach llamara a esta
etapa "homeostasis perturbada". Sin embargo, cuando las clulas se mantuvieron en la
solucin de morfina durante 2 das, mostraron tolerancia al efecto inhibidor del frmaco.
Es decir, despus de 2 das tenan niveles de AMPc iguales a las clulas control que no
haban estado expuestas a la morfina. Aparentemente, el mecanismo adaptativo
propuesto por Himmelsbach se hizo efectivo. Cuando el opiceo se elimin bruscamente
de la solucin de cultivo celular o se aadi naloxona, la concentracin de cAMP aument
significativamente por encima de los niveles de control. Este rebote en los niveles de
cAMP se corresponde con el fenmeno de retirada y representa claramente una
homeostasis alterada nuevamente. Otras partes del sistema AMPc tales como la protena
quinasa dependiente de AMPc y las protenas neuronales fosforiladas tambin se regulan
positivamente mediante el uso crnico de opiceos. La relacin de cAMP a la actividad
neuronal y el sndrome de abstinencia se sugiere por el curso de tiempo paralelo de los
cambios en esos tres factores. Nestler y colaboradores (1994) examinaron los efectos
electrofisiolgicos de la morfina en las clulas del locus coeruleus.
El efecto agudo de los opioides que actan a | J, -receptores es la hiperpolarizacin y la
tasa reducida de disparo. La exposicin repetida a los opiceos produjo un aumento
gradual en las tasas de activacin de las clulas locus coeruleus a medida que se
desarroll la tolerancia. La administracin de un antagonista opiceo despus del
tratamiento crnico con opiceos indujo un aumento significativo de la velocidad de
disparo a niveles muy superiores a los niveles previos al tratamiento, lo que refleja un
retroceso gradual que gradualmente volvi a la normalidad. Se produjo un curso de
tiempo similar para el rebasamiento de la sntesis de cAMP y su retorno a los niveles de
control. Las manifestaciones conductuales de la abstinencia tambin disminuyeron
durante el mismo perodo de 72 horas.
Las seales ambientales tienen un papel en la tolerancia, el abuso de drogas y la recada
Ya hemos aludido a la idea de que los factores ambientales pueden estar condicionados
clsicamente a partes de la experiencia con drogas (ver la seccin sobre tolerancia
conductual en el Captulo 1). La teora del condicionamiento tambin se ha aplicado al
desarrollo de la tolerancia a los opiceos. Siegel (1989) y Tiffany et al. (1992) proponen
que la tolerancia a los narcticos es en parte el resultado del aprendizaje de una
asociacin entre los efectos de la droga y las seales ambientales que preceden
confiablemente a los efectos de la droga. Varios experimentos han demostrado que
despus de la administracin repetida de medicamentos en un ambiente particular, el
animal comienza a mostrar respuestas fisiolgicas anticipadas cuando se encuentra en la
misma situacin. Por lo tanto, se argumenta que la tolerancia a los efectos analgsicos de
la morfina se debe a que las seales ambientales regularmente emparejadas con la
administracin del frmaco comienzan a provocar la respuesta compensatoria de la
hiperalgesia, que disminuye el efecto analgsico del frmaco. Algunos han sugerido que
este mecanismo es la base de algunas de las muertes por sobredosis de drogas entre los
adictos. Uno debera asumir que un adicto que ha desarrollado tolerancia significativa a su
droga de eleccin en su ambiente estndar puede encontrar que su tolerancia es mucho
menor si usa la droga en una situacin nueva. Su dosis habitual puede ser suficiente para
producir una sobredosis. Los factores ambientales tambin pueden tener un papel claro
en partes de la experiencia con drogas. Por ejemplo, si la euforia est asociada con
ciertos estmulos como la camaradera de la subcultura que usa drogas, las actividades
de adquisicin de drogas o los rituales de inyeccin de drogas, esos aspectos del
medioambiente actuarn como reforzadores secundarios, fortaleciendo la conducta de
tomar drogas. Lo que esto significa es que muchos componentes del comportamiento de
consumo de drogas se asocian tan estrechamente con la euforia inducida por las drogas y
la sensacin de bienestar que ellos mismos refuerzan.
Esta asociacin se puede utilizar para explicar el comportamiento inusual del "fantico de
la aguja" que puede inyectar cualquier sustancia y alcanzar alguna medida de la "alta"
asociada con la toma de drogas. Childress et al. (1999) informaron cambios en la
actividad neuronal del sistema lmbico, medidos por tomografas PET del aumento del
flujo sanguneo cerebral en usuarios de drogas que simplemente estaban expuestos a
seales de drogas que aumentan su antojo. Las reas cerebrales activadas fueron
similares a las activadas por la droga (cocana). El aumento de la actividad metablica en
la amgdala y el cngulo anterior (figura 10.20) durante el antojo inducido por indicios
sugiere la importancia de la memoria emocional (amgdala) y la expectativa emocional
(anterio r cingulada) del condicionamiento. Dado que estas regiones estn conectadas al
ncleo accumbens y se activan durante la exposicin al frmaco, es razonable sugerir que
ayudan al individuo a aprender las seales que estn relacionadas con los eventos
gratificantes. Cuando estas seales, que actan como reforzadores secundarios, estn
presentes, pueden actuar como cebadores que promueven la toma de drogas porque le
recuerdan a la persona cmo se siente la droga. Los sntomas de abstinencia tambin
pueden ser condicionados clsicamente. Las ratas desintoxicadas mostraron un aumento
en los batidos de "perro mojado" cuando se los devolva a una jaula fsicamente distintiva
donde haban sido retirados con morfina varios meses antes (Wilder, 1973). El objetivo
(tasa de respiracin, temperatura de la piel, frecuencia cardaca) y los elementos
subjetivos de los sntomas de abstinencia de narcticos pueden ser condicionados
experimentalmente a los estmulos ambientales en los humanos tambin (Childress et al,
1986). La alta tasa de recadas entre los adictos a la desintoxicacin puede deberse al
sndrome de abstinencia condicionada en el entorno anterior. O'Brien (1993) y otros han
presentado informes de adictos que describen sntomas de abstinencia cuando visitan
reas de uso previo de drogas, incluso aos despus de que el sndrome de abstinencia
ha terminado. Estos hallazgos han convencido a muchos investigadores de que el
aprendizaje es un factor crtico en la adiccin a los opiceos (cuadro 10.2). En qu
circunstancias los individuos desarrollan asociaciones que mejoran los frmacos o
respuestas drugopposing no estn claras, pero la va dopaminrgica mesolmbica puede
estar involucrada en ambos (Self y Nestler, 1995).
Programas de tratamiento para la adiccin a los opiceos El tratamiento de la adiccin a
los opiceos requiere la comprensin de los mltiples contribuyentes al problema. El
tratamiento depende claramente de algo ms que la eliminacin de la droga del cuerpo
(desintoxicacin), ya que la tasa de recada para los adictos a la desintoxicacin es muy
alta. En ltima instancia, se deben identificar y modificar una serie de factores
conductuales y sociales para lograr un resultado exitoso. La mayora de los programas de
tratamiento de drogas utilizan un modelo biopsicosocial como base para la terapia.
Los modelos en esta categora tienen en cuenta la naturaleza multidimensional del uso
crnico de drogas: 1. Los efectos fisiolgicos del frmaco sobre el funcionamiento del
sistema nervioso, como cuando los opiceos activan la va de recompensa mesolmbica;
2. El estado psicolgico del individuo y su composicin neuroqumica nica y su historial
de consumo de drogas; y 3. Los factores ambientales que proporcionan seales
sobresalientes para la toma de drogas y un poderoso refuerzo secundario. La
desintoxicacin es el primer paso en el proceso teraputico. La desintoxicacin, o la
eliminacin del frmaco abusado del cuerpo, puede ser asistida o no. La desintoxicacin
sin ayuda a menudo se conoce como "pavo fro", y muchos adictos experimentan
sntomas de abstinencia regularmente debido a que tienen dificultad para obtener ms
medicamento. Alternativamente, la desintoxicacin puede ser asistida por la
administracin de un frmaco opiceo de larga duracin, como la metadona, que reduce
los sntomas a un nivel confortable. La dosis de metadona se reduce gradualmente
durante un perodo de 5 a 7 das hasta que puede interrumpirse con solo sntomas leves.
A veces, el agonista adrenrgico ^ {clonidina} se usa en esta etapa. La clonidina acta
sobre los autorreceptores noradrenrgicos para reducir la actividad de la norepinefrina.
Dado que las neuronas noradrenrgicas en el locus coeruleus son inhibidas por los
opiceos y las clulas aumentan el fuego durante la extraccin, la inhibicin de la
activacin inducida por clonidina revierte este estado hiperexcitable. La droga parece
aliviar los escalofros, lagrimeo, bostezos, calambres estomacales, sudoracin y dolores
musculares que estn asociados con la actividad del locus coeruleus, pero no reduce los
sntomas de abstinencia restantes ni la incomodidad y el deseo subjetivos (Gold, 1989;
O'Brien, 1993). Desafortunadamente, la clonidina tiene efectos secundarios que incluyen
insomnio, sequedad de boca, sedacin, dolor en las articulaciones y mareos. Por estas
razones, no es muy popular entre los adictos, que prefieren la desintoxicacin con un
opiceo.
Los objetivos y programas de tratamiento se basan en el apoyo y el asesoramiento
farmacolgico. El tratamiento para la adiccin a la herona ofrece varias opciones y puede
seleccionarse segn la disponibilidad en un lugar, costo o preferencia personal
determinados. La mayora de los programas comienzan con la desintoxicacin antes de
comenzar el tratamiento intensivo ya sea como paciente hospitalizado o ambulatorio. Los
perodos prolongados de atencin de seguimiento y los servicios suplementarios son
ventajosos para prevenir la recada. Mantenimiento con metadona El mtodo de
tratamiento ms comnmente utilizado para la adiccin a la herona es el programa de
mantenimiento con metadona.
Originalmente desarrollado por Dole y Nyswander (1965), el programa implica la
sustitucin a largo plazo de un frmaco opiceo por otro. El motivo del programa es que,
aliviando su antojo, el adicto puede redirigir su energa lejos de las actividades necesarias
para asegurar el medicamento hacia comportamientos ms productivos, como educacin
o capacitacin laboral. Una gran cantidad de estudios realizados durante muchos aos
han demostrado que, en comparacin con cualquier otro mtodo de tratamiento, el
mantenimiento con metadona fue el ms eficaz para reducir el consumo de herona y
otras drogas ilcitas. Se ha informado que el porcentaje de pacientes que permanecen
abstinentes durante 1 a 3 aos despus de la retirada de metadona llega al 80% entre los
que continan en el programa durante la duracin recomendada, mientras que entre los
que abandonan, la tasa de abstinencia cae al 12%. Un estudio de seguimiento de 6 aos
revel que el 40% de los antiguos pacientes con metadona se abstuvieron de los
opiceos y de otros problemas con las drogas (Simpson et al., 1982). Adems, los adictos
involucrados en el programa mostraron tasas significativamente ms bajas de actividad
criminal, infeccin por VIH y mortalidad, mientras que mostraron una mayor participacin
para llegar a ser autosuficientes (Bertschy, 1995). Se espera una participacin prolongada
con el programa y, en muchos casos, la metadona se utiliza de forma crnica, del mismo
modo que se tratara a un diabtico con insulina. Alternativamente, el individuo puede ser
retirado gradualmente del soporte del medicamento, pero en estos casos las tasas de
recada son ms altas. La metadona fue elegida para su uso en programas de tratamiento
con drogas opiceas por varias razones. En primer lugar, la dependencia cruzada con
morfina o herona significa que puede evitar la abstinencia ms severa asociada con la
droga abusada. En segundo lugar, la tolerancia cruzada que se desarrolla con el uso
repetido de metadona significa que los efectos eufricos normales de la herona se
reducen o evitan. Si un adicto usa la droga ilcita pero tiene poca o ninguna "prisa", el uso
continuado de drogas debera ser menos probable. Desafortunadamente, la tolerancia
puede superarse con dosis altas (y costosas) de herona. Adems, la metadona en s
misma puede producir una "fiebre" de euforia si se inyecta por va intravenosa. Por esta
razn, la mayora de los programas requieren una administracin diaria supervisada de
metadona oral. La administracin oral de metadona es un tercer factor importante en la
popularidad del mantenimiento con metadona porque, aunque con poca o ninguna euforia
ocurre con la administracin oral, el medicamento es completamente efectivo para aliviar
el ansia de opiceos. Se cree que el deseo es un motivo importante para la recada.
Adems, la administracin oral reduce el uso de la aguja por parte del adicto y el ritual
que rodea su uso. Tambin elimina el peligro de la enfermedad debido a las tcnicas de
inyeccin no estriles. La propagacin de enfermedades infecciosas como la hepatitis y el
VIH tambin se reduce al eliminar la necesidad de compartir agujas contaminadas.

En cuarto lugar, la metadona es de accin relativamente prolongada, lo que


produce un nivel de frmaco en la sangre ms constante, de modo que el
individuo experimenta menos efectos extremos del frmaco. Un nivel sanguneo
ms uniforme produce una experiencia diaria ms estable y tambin normaliza las
funciones corporales, como la secrecin de hormonas. Se necesita metadona solo
una vez al da para evitar la extraccin de metadona durante 24 a 36 horas. El
curso de tiempo de la accin de medicamentos significa contacto diario e
interaccin con el personal clnico que puede proporcionar terapia conductual,
orientacin grupal y familiar y apoyo en educacin o capacitacin laboral. Adems,
se puede brindar atencin mdica. De particular importancia es la atencin
prenatal para las adictas embarazadas y el tratamiento de enfermedades, como el
VIH, la hepatitis y la sfilis, que son comunes entre las mujeres embarazadas
adictas. Sin embargo, dado que la metadona pasa la barrera placentaria al igual
que otros opiceos, el beb en el momento del parto mostrar seales de
abstinencia, como temblores, espasmos, convulsiones, vmitos, diarrea y mala
alimentacin. Estos sntomas pueden tratarse fcilmente con dosis bajas de
opiceos, que luego pueden disminuirse hasta que no se necesite ningn
medicamento. En quinto lugar, la metadona se considera mdicamente segura
incluso con el uso a largo plazo y no interfiere con las actividades diarias.
Desafortunadamente, algunos efectos secundarios no disminuyen con el uso
repetido, por lo que el estreimiento, la sudoracin excesiva, la disminucin del
deseo sexual y la disfuncin sexual pueden persistir durante el tratamiento en
algunas personas. Es digno de mencin que el uso a largo plazo de cualquier
droga opicea tiene pocos efectos dainos en los sistemas orgnicos. Los
mayores peligros provienen de las condiciones de vida de los pobres, incluida la
dieta inadecuada, la falta de atencin mdica y la falta de vivienda;
comportamiento peligroso e ilegal que se requiere para asegurar las drogas; y
efectos secundarios potencialmente fatales de usar agujas contaminadas o
fuentes de drogas impuras.
Otros dos opiceos, el agonis t LAAM (L-oc-acetyl metadol [Orlamm]) y el
agonista-antagonista buprenorfina (Buprenex), se usan con la metadona de
Sammy Manne y producen resultados de tratamiento similares. Ambos
medicamentos tienen una mayor duracin de accin y, por lo tanto, producen ms
efectos farmacolgicos y un sndrome de abstinencia ms leve. La mayor duracin
tambin significa una administracin menos frecuente (de una a tres veces por
semana), lo que reduce significativamente los costos del programa y brinda una
medida adicional de libertad para el adicto que necesita visitas diarias a la clnica
de metadona. Adems, debido a que la buprenorfina no produce ms que una leve
euforia, el adicto puede obtener un suministro del medicamento en lugar de una
sola dosis. Menos visitas a la clnica tambin tienden a mejorar la relacin con los
miembros de la comunidad circundante, quienes a menudo tienen un alto ndice
de visitas de adictos a su vecindario. Es de esperar que un mayor uso de este
medicamento reduzca los costos y que haya ms instalaciones de tratamiento
disponibles.
Uso de antagonistas narcticos Ya hemos descrito la utilidad de la naloxona para revertir
los efectos de la toxicidad de los opiceos. Los antagonistas tambin representan un
componente de algunos programas de tratamiento de abuso de drogas. Despus de la
desintoxicacin, el tratamiento con antagonistas bloquear los efectos de cualquier
opiceo autoadministrado. La naltrexona (Trexan) es la ms comnmente utilizada porque
tiene una accin de mayor duracin que la naloxona y es efectiva cuando se toma por va
oral. Tambin tiene menos efectos secundarios que la ciclazocina, que puede producir
irritabilidad, delirios, alucinaciones e incoordinacin motora. Nalmefene (Revex) es un
antagonista opiceo puro ms nuevo y es similar a la naltrexona pero ms potente y de
mayor duracin. Este mtodo es efectivo para los adictos que estn altamente motivados,
tienen un fuerte apoyo familiar y estn involucrados en carreras (por ejemplo, personal
mdico adicto). Pacientes confiables han tomado naltrexona durante 5 a 10 aos sin
recurrencia al comportamiento de consumo de drogas y con efectos adversos mnimos
sobre el apetito, el comportamiento sexual o la funcin endocrina (O'Brien, 1993).
Desafortunadamente, este mtodo atrae solo a aproximadamente el 10% de la poblacin
adicta porque se necesita una gran motivacin para sustituir voluntariamente a un
antagonista por un frmaco con propiedades altamente reforzantes. Debido a que no se
elimina la ansiedad por el medicamento, la mayora de los adictos menos motivados
detienen el tratamiento con antagonistas y vuelven al consumo de drogas. Solo alrededor
del 27% de los adictos en estos programas de tratamiento completan una sesin
preliminar de 12 semanas (Osborn et al, 1986). Servicios de asesoramiento A menudo,
los adictos se benefician de un enfoque multidimensional que incluye una combinacin de
desintoxicacin, apoyo farmacolgico y asesoramiento grupal o individual. La consejera
frecuentemente se usa para ayudar a los adictos a identificar las seales ambientales que
desencadenan la recada para el individuo. Despus de haber identificado sus
"desencadenantes", el adicto debe disear una respuesta de comportamiento a esas
seales para prevenir la recada. Adems, la capacitacin laboral, el asesoramiento
educativo y la terapia familiar pueden ser tiles. El recuadro 10.3 describe un programa
que utiliza el apoyo grupal despus de que se ha producido la desintoxicacin. Basado en
un programa modelo para el tratamiento del abuso de alcohol, Narcticos Annimos es
otra opcin para que los drogadictos motivados logren la abstinencia de drogas.
Resumen de la seccin La capacidad de los opiceos (tanto endgenos como exgenos)
para aliviar el dolor depende de un conjunto complejo y altamente redundante de vas
neuronales tanto en el nivel l de la mdula espinal como en los sitios supraespinales. Las
pequeas neuronas de endorfinas en la mdula espinal actan sobre los receptores para
disminuir la conduccin de seales de dolor desde la mdula espinal a los centros
cerebrales superiores. Las neuronas descendentes que se originan en el gris
periacueductal dan lugar a dos vas que dificultan an ms las seales de dolor en la
mdula espinal. Las vas comienzan en el locus coeruleus (noradrenrgico) y el ncleo del
rafe (serotoninrgico). Adems, los receptores de opiceos en la neocorteza modulan el
componente emocional del dolor para aliviar la sensacin de sufrimiento. Como sucede
con muchas otras sustancias abusadas, las drogas opiceas aumentan la liberacin de
dopamina en el ncleo accumbens. Este efecto se produce porque los opiceos inhiben
las clulas inhibidoras de GABA en el rea tegmental ventral, lo que aumenta la activacin
de clulas mesolmbicas. Sin embargo, dado que la liberacin DA en la NA no es
necesaria para los efectos reforzantes, otros mecanismos no dopaminrgicos tambin
deben desempear un papel. Los frmacos opioides demuestran tolerancia a muchos de
los efectos de los medicamentos y la tolerancia cruzada con otros medicamentos de la
misma clase y con los opiceos endgenos. El uso prolongado produce dependencia
fsica, que se caracteriza por un sndrome de abstinencia de rebote clsico que incluye
muchos sntomas parecidos a la gripe, insomnio, depresin e irritabilidad. La dependencia
cruzada significa que cualquier medicamento en la familia de los opioides puede
interrumpir abruptamente los sntomas de abstinencia. El mecanismo fisiolgico para la
tolerancia y la dependencia puede depender de la respuesta compensatoria de las clulas
en el locus coeruleus a la inhibicin aguda de la adenilil ciclasa. La actividad aumentada
de la adenilil ciclasa y los efectos celulares posteriores se mantienen bajo control siempre
que se administre el frmaco exgeno.
Sin embargo, si se interrumpe el uso de drogas, la adenilil ciclasa ahora no inhibida
precipita los sntomas de abstinencia. El condicionamiento clsico de las seales
ambientales asociadas con los componentes del consumo de drogas es importante en el
desarrollo de la tolerancia y en el mantenimiento del hbito de la droga. El deseo
condicionado es significativo en la produccin de recadas en el adicto desintoxicado. Los
programas de tratamiento de abuso de opiceos incluyen la sustitucin de un opiceo,
como la metadona, la buprenorfina o el LAAM, por el frmaco abusado. Estos sustitutos,
cuando se administran por va oral, no producen euforia, pero eliminan el anhelo de
herona y la necesidad de participar en actividades delictivas para abastecer el hbito de
la droga. La eliminacin del equipo de inyeccin que transporta enfermedades reduce la
exposicin al VIH y la hepatitis. Los opiceos de accin prolongada estabilizan los efectos
fisiolgicos y fomentan el contacto con el personal de apoyo que brinda apoyo mdico y
psicolgico, as como educacin y capacitacin laboral. Una segunda opcin de
tratamiento farmacolgico es el uso de antagonistas. Los antagonistas opioides son
efectivos para bloquear los receptores opiceos de modo que los narcticos
autoadministrados no tienen efecto. Los adictos que estn muy motivados despus de la
desintoxicacin pueden beneficiarse con la tranquilidad de que si recaen, no se producir
una euforia de refuerzo. La terapia grupal y grupos de apoyo como Narcticos Annimos
tambin brindan formas alternativas de tratar la adiccin. Los enfoques ms exitosos son
tpicamente multidimensionales.