Lessentiel sur Le lupus systmique

Lessentiel sur Le lupus

systmique (2e partie)

DOSSIER
Coordonn par le Pr Yannick Allanore
3 Les auto-anticorps du lupus systmique
Quels sont ceux utiles pour le clinicien ? p. 133
Pr Olivier Meyer (Paris)
4 La nphropathie lupique
Que retenir pour le rhumatologue ? p. 139
Dr Alexandre Karras (Paris)
5 Le risque cardiovasculaire
Comment lvaluer et le prendre en charge ?  p. 144
Pr Yannick Allanore (Paris)

3 Les auto-anticorps
du lupus systmique
Quels sont ceux utiles pour le clinicien?
n La diversit des auto-anticorps (ciblant plus de 100 auto-antignes diffrents) illustre lhyper-
activation de limmunit acquise mdiation humorale, mais ne doit pas faire oublier que seuls
certains de ces anticorps sont utiles en clinique, soit pour une aide au diagnostic, soit pour
leur valeur pronostique (association certaines manifestations viscrales, suivi volutif sous
traitement). Nous envisagerons en premier lieu les principaux anticorps antinuclaires, puis
nous passerons en revue quelques auto-anticorps utiles au clinicien: antiphospholipides, anti-
ribosomes, anti-C1q et divers autres marqueurs de pratique courante. Pr Olivier Meyer*

de classification, ACR 1982 modi- anticardiolipines disotype IgG

Anticorps vise fis en 1997, du lupus systmique,
diagnostique figure un critre immunolo-
gique (n10) qui comporte plu-
Anticorps ayant valeur de
sieurs dterminations dauto-
critres de classification
anticorps : il sagit des anticorps
Il sagit de certains anticorps
anti-ADN natif ou des anticorps
antinuclaires et antiphospholi-
anti-Sm dune part, des anticorps
pides. En effet, parmi les critres
antiphospholipides sous la forme
soit dun anticoagulant circulant
*Service de rhumatologie, Hpital Bichat, Paris. Mail: olivier.
meyer@bch.aphp.fr de type lupique, soit danticorps
ou IgM, soit dune fausse srolo-
gie syphilitique dautre part. Une
seule de ces anomalies srolo-
giques permet de remplir le critre
n10 condition, pour les anti-
corps antiphospholipides, davoir
t reconnus positifs 2 reprises
12 semaines dintervalle. Le cri-
tre n11 est reprsent par un test
global de dpistage des anticorps

Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88 133

 Lessentiel sur Le lupus systmique

Tableau 1 Critres de classification SLICC/ACR 2012 du lupus systmique.

DOSSIER

Critres cliniques Critres immunologiques

Lupus cutan aigu (rash malaire, lupus bulleux, rash maculopapu- Anticorps antinuclaires taux significatif
leux, rash photosensible) A  nti-ADN natif taux significatif (si ELISA: exiger
Lupus cutan chronique (discode, localis ou gnralis, verru- 2fois la limite suprieure de la normale du labora-
queux, panniculite, muqueux, tumidus, engelure, chevauchement toire)
avec lichen plan) Anti-Sm
Ulcrations orales (palais, bouche, langue) ou nasales Antiphospholipides:
Alopcie non cicatricielle o Anticoagulant circulant lupique
Synovite ( 2 arthrites) ou arthralgies ( 2 articulations) avec o Fausse srologie syphilitique
raideur matinale > 30 minutes o Anticardiolipine taux moyen ou lev
Srite: pleursie sche ou liquidienne ou pricardite o Anti-b2-glycoprotine I
Atteinte rnale: protinurie/cratininurie 500 mg/24 h ou Hypocomplmentmie
cylindres hmatiques o C3
Atteinte neurologique: convulsions, psychose, multinvrite, neu- o C4
ropathie priphrique ou des nerfs crniens, tat confusionnel o CH50
Anmie hmolytique Test de Coombs rythrocytaire positif (en labsence
Leucopnie (< 4 000/mm3 au moins une fois ou lymphopnie danmie hmolytique)
(< 1 000/mm3 au moins une fois)
Thrombopnie (< 100 000/mm3 au moins une fois)
Un patient est class lupus systmique si: 4 critres dont 1 clinique et 1 immunologique, ou si atteinte rnale lupique et prsence dANA ou danti-ADN natif.

antinuclaires positif un taux
significatif. Plus rcemment, en
2012, le groupe SLICC (systemic
lupus international collaborating
clinics) a propos un autre sys-
tme de critres de classification
(toujours bas sur un minimum de
4 critres) et devant comprendre
au moins un critre clinique et un
critre immunologique (Tab. 1). Par-
mi ces critres immunologiques,
on trouve la prsence danticorps
anti-nuclaires un taux significa-
tif, ou la prsence danti-ADN natif
galement un taux significatif, ou
la prsence danticorps anti-Sm,
ou la prsence danticorps anti-
phospholipides sous forme dun
anticoagulant circulant, ou dune
fausse srologie syphilitique, ou
dun taux moyen ou lev danti-
cardiolipine, ou dun taux signi-
ficatif danticorps anti-2 GPI.
Il existe 2 autres sous-critres
immunologiques reprsents, soit
par un test de Coombs rythrocy-
taire positif (mme en labsence
dhmolyse), soit par une hypo-
complmentmie dose par le
CH50 (dosage fonctionnel) ou le
C3 ou le C4 (dosages pondraux).
Bien quil ne sagisse que de cri-
tres de classification, lusage
fait que ces critres immunolo-
giques sont rgulirement uti-
liss pour faire le diagnostic po-
sitif de lupus systmique. Cest
dire sil faudra tre exigeant sur
la mthode de dosage employe et
sur le seuil minimal de positivit
exiger pour retenir le critre.
Anticorps antinuclaires
Ces auto-anticorps apparaissent
trs prcocement, souvent plu-
sieurs annes avant le premier
signe clinique (1, 2).
Dpistage global
Il seffectue en routine par une
raction dimmunofluorescence
indirecte (IFI) sur frottis de cel-
lules tumorales humaines, habi-
tuellement de la ligne HEp2.
Il faut exiger du laboratoire un
double rsultat donnant le titre
des anticorps et laspect de la fluo-
rescence. Plusieurs aspects sont
possibles pour un mme srum
selon la dilution considre, t-
moignant de la prsence de mul-
tiples anticorps antinuclaires
au cours du lupus. Les aspects
homognes et mouchets sont
vocateurs du diagnostic, mais
un aspect membranaire priph-
rique, et mme nuclolaire, sont
possibles. Le titre minimal rete-
nir chez ladulte est le 160e (voire
pour certains auteurs le 320e) car
des taux faibles (80e) sont fr-
quents (20%) dans la population
gnrale (3). A ct du test dIFI,
on voit apparatre des tests de d-
pistage global en ELISA avec une
soupe dantignes nuclaires, ou
des antignes purifis ou recom-
binants, et dautres automates
type Bioplex quipant certains
gros laboratoires dauto-immuni-
t. La sensibilit de ces nouvelles
mthodes serait au moins gale
celle de lIFI (4-7). Aujourdhui,
99% des LES non traits ont des
anticorps antinuclaires par IFI
sur cellules HEp-2 au moment du
diagnostic.

134 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88


Anticorps anti-ADN natif
La mthode de rfrence est le
test radio-immunologique de Farr
en phase liquide. Ce test est trs
spcifique (> 90 %) du diagnostic
de lupus, mais il peut tre ngatif,
mme au dbut en labsence de
traitement, nliminant pas le dia-
gnostic (seuls 65 75% des lupus
ont eu, ou auront des anti-ADN
natif ). Le maniement des radio-
isotopes lui a fait prfrer dautres
mthodes plus simples demploi:
la mthode dIFI utilisant un
parasite agent de la trypanoso-
miase murine : Crithidia luciliae.
Cette mthode, assez peu sensible,
ncessite une lecture manuelle et
une technicienne entrane pour
viter les faux positifs (spcificit
96%) (Fig. 1). Elle est semi-quanti-
tative et permet de confirmer une
mthode en phase solide telle que
la deuxime prsente ci-dessous.
lELISA anti-ADN natif. Cest la
mthode la plus utilise en routine,
mais les trousses sont de sensibi-
lit et de spcificit assez diffrentes
dune marque lautre. Seuls les taux
levs disotype IgG ont une relle
valeur diagnostique (83 97 % de
spcificit). Elle est semi-quantita-
tive et peut tre utilise pour le suivi
biologique dun malade la condi-
tion de procder au dosage toujours
avec la mme trousse dans le mme
laboratoire (8, 9).
Anticorps anti-nuclosomes
Il sagit danticorps reconnais-
sant soit lADN, soit les histones
lies lADN (H2A, H2B, H3 ou
H4) (30 %) dans la chromatine,
soit un pitope conformationnel
fait la fois dADN et dhistones
(70 %). Lantigne utilis par les
ractifs commerciaux est soit un
mono-nuclosome purifi, soit
des polynuclosomes forms de
chromatine avec lhistone H1 (H1
stripped chromatine) et dans ce
cas on parle souvent danticorps
Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88
Figure 1 - Anticorps anti-ADN natif: kintoplaste de Crithidia luciliae. Fluorescence
intense du kintoplaste (ADN) diffrencier de la fluorescence modre du noyau.
antichromatine. Une mta-ana-
lyse rcente value la sensibilit
compare des tests antinuclo-
somes 61% et la spcificit 94%
avec un odds ratio en faveur du
diagnostic de lupus de 40,7. Com-
parativement les performances
des tests anti-ADN natifs sont de
52,4 % pour la sensibilit et de
94,9 % pour la spcificit avec un
odds ratio de 28 (10). On peut donc
indiffremment utiliser lune ou
lautre des 2 catgories danticorps
pour confirmer un diagnostic de
lupus.
Anticorps anti-histones
Contrairement aux anti-ADN et
aux antinuclosomes, ces anti-
corps ne sont pas spcifiques du
lupus et leur recherche en pre-
mire intention ne doit pas tre
faite. Leur prescription (test
ELISA) nest justifie quen cas
de ngativit des anti-ADN ou
anti-nuclosomes chez un patient
ayant une forte suspicion clinique
de lupus : cest le cas de certains
lupus induits mdicamenteux au
cours desquels seuls seront pr-
sents des anti-histones (en ra-
lit beaucoup de mdicaments
induisent des anti-ADN natif :
citons la sulfasalazine, la minocy-
cline, les anti-TNF). Les anti-his-
tones H1 et H2B sont responsables
de la formation des cellules LE ou
Lessentiel sur Le lupus systmique
DOSSIER
cellules de Hargraves, test histo-
rique tomb en dsutude et aban-
donn dans les critres ACR ds
1982. Quil sagisse des anti-ADN,
des antinuclosomes ou des anti-
histones, les taux danticorps sl-
veraient souvent paralllement
lvolutivit clinique du lupus et
sont utiliss comme marqueur im-
munologique de lactivit du lupus
avec des exceptions nombreuses.
Anticorps anti-Sm et autres
antignes nuclaires solubles
Plusieurs types dantignes nu-
claires solubles sont lorigine
dauto-anticorps dans le lupus,
mais seuls les anti-Sm sont quasi
spcifiques de cette maladie. Il
sagit de complexes ribonuclo-
protiques de petite taille prsents
dans le nucloplasme, mais aussi
parfois dans le cytoplasme (du fait
de navettes entre les deux compar-
timents cellulaires) : snRNPs et
scRNPs. On voquera la prsence
de tels auto-anticorps devant un
aspect mouchet de la fluorescence
nuclaire un titre lev (11). Leur
dtection est assure aujourdhui
par des tests ELISA ou LIA.
En pratique, on utilisera gn-
ralement un test ELISA global
de dpistage, puis un ELISA sp-
cifique partir des principaux
antignes, soit recombinants,
135
 Lessentiel sur Le lupus systmique
soit purifis pour caractriser
et ventuellement quantifier
DOSSIER
les autoanticorps. Les princi-
paux autoanticorps anti-sn RNP
sont:
les anti-SmD dtcts chez
8-10% des lupus caucasiens, 30%
des lupus des sujets noirs (Afrique
et Afro-amricains) et 30 % des
Asiatiques (12).
Les anti-U1 RNP 70 kD, A et C
dtects chez 30 40% des lupus
de toutes ethnies.
Les principaux anti-scRNPs sont les
anti-SSA (Ro) 60 kD et 52 kD dtec-
ts chez 35% des lupus en gnral,
beaucoup plus frquemment dans
certains tableaux cliniques, tels que
le lupus cutan subaigu (80 %), le
lupus des sujets gs (60%), les lu-
pus avec dficit congnital en C4, C2
ou C1q (90%), les lupus nonataux
cutans ou avec bloc auriculoventri-
culaire congnital (>85%), les lupus
avec syndrome de Sjgren. Ils sont
plus rares dans les lupus dbut
juvnile (13). Les anti-SSA 60 kD
sont habituellement les premiers
auto-anticorps prcder le dbut
clinique du lupus. Les anti-SSB
(La) dtects chez 10% environ des
lupus, incitent rechercher un syn-
drome de Sjgren associ. Un mme
malade peut avoir simultanment
plusieurs de ces auto-anticorps :
Sm + U1RNP, SSA SSB, mais aussi
SSA et Sm + U1 RNP, notamment
chez les sujets noirs. Contraire-
ment aux anti-ADN et aux anti-
nuclosomes, le titre des anti-
Sm (et autres anti-snRNPs) ne
varie pas (sauf exception) avec
lactivit de la maladie.
Anticorps anti-PCNA
Prsents chez moins de 5 % des
lupus, cet anticorps est faiblement
dpist en immunofluorescence in-
directe sur cellules HEp2 puisquil
donne une fluorescence mouchet
des seules cellules en phase de la
136
division cellulaire (aspect pleio-
morphique). Ils ne sont cependant
pas spcifiques du LED (14).
Anticorps
antiphospholipides
Ces anticorps sont dtects globa-
lement chez 30% des lupus, mais
ne sont pas spcifiques puisquils
constituent le marqueur indis-
pensable du syndrome primaire
des anticorps antiphospholipides
et des rares syndromes secon-
daires associs dautres situa-
tions (connectivites non lupiques,
cancer, prise mdicamenteuse,
accidents obsttricaux divers...).
Plusieurs tests, non redondants,
bass sur des principes diffrents,
sont disponibles pour la dtection
des anticorps antiphospholipides.
Srologie syphilitique dissocie
Les ractions utilisant des anti-
gnes cardiolipidiques (et non tr-
ponmiques) sont essentiellement
le VDRL (test dagglutination) car
la raction de Bordet Wasserman
(dviation du complment) est
abandonne. Le VDRL dtecte
seulement les IgM anticadioli-
pine. Les ractions utilisant des
antignes trponmiques (TPHA,
immunofluorescence, Nelson)
seront ngatives en labsence de
syphilis ou de trponmatose, do
le nom de srologie syphilitique
dissocie donn cette situation.
Sa frquence est de 20 % dans le
lupus.
Tests dhmostase/anticoagulant
circulant de type lupique
Les anti-phospholipides inter-
frent en inhibant laction acti-
vatrice de la coagulation in vitro
des activateurs phospholipidiques
utiliss dans les tests dhmostase.
Les tests les plus sensibles la pr-
sence de ces anticoagulants circu-
lants phospholipidiques sont ceux
qui explorent la voie intrinsque
de la coagulation (TCA/APTT, dR-
VVT, temps de Kaolin...) et non la
voie extrinsque (TP) ou le temps
de prothrombine dilu (dPT). Un
seul test nest pas suffisant pour
dtecter tous les anticoagulants
circulants lupiques et des recom-
mandations internationales ont
t dictes avec remise jour
priodique afin doptimiser et de
standardiser les procdures (15).
La premire tape du dpistage
doit obligatoirement comporter
2 tests, le dRVVT en premire
intention et le TCA. Il nest plus
recommand dinclure le temps
de thromboplastine dilue en
dpistage. Il peut tre impor-
tant de poursuivre la recherche
danticoagulant circulant lupique
mme devant un TCA normal.
Devant un allongement anormal
du TCA ou/et du dRVVT, la mise
en vidence dun inhibiteur de la
coagulation ncessite la ralisa-
tion dune preuve de correction
en tudiant le mlange volume
volume du plasma tester avec
un pool de plasma normal. Les va-
leurs des seuils pathologiques font
galement lobjet de recomman-
dations internationales. Enfin la
confirmation de la dpendance en
phospholipides de linhibiteur de
la coagulation constitue la 3e tape
pour diffrencier anticoagulants
circulants lupiques dun anticorps
anti-facteur de la coagulation (tel
un anti-facteur VIII). Un raccour-
cissement du temps de coagula-
tion traduit alors la prsence dun
anticoagulant circulant lupique
(test de neutralisation). Les tests
dhmostase ne sont pas quanti-
tatifs, mais sont mieux corrls
au risque de thrombose ou dacci-
dent obsttrical que les autres
mthodes, notamment ELISA.
Environ 20% des lupus ont un an-
ticoagulant circulant, mais peine
la moiti ont des manifestations
cliniques associes.
Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88

Anticorps anticardiolipine
Ces anticorps sont doss par des
ELISA spcifiques des IgG ou
des IgM. Seuls les taux moyens
et levs ont une valeur diagnos-
tique. La frquence des IgG anti-
cardiolipine est de 25 50 % au
cours du lupus, augmentant avec
la dure du suivi. Ils sont associs
soit lactivit de la maladie, soit
aux manifestations cliniques de
thrombose et aux complications
obsttricales.
Anticorps anti-2
glycoprotine 1
Leur mise en vidence se fait par
un ELISA spcifique des IgG ou des
IgM selon des modalits qui n-
cessitent encore des ajustements
pour tre homognises dune
trousse commerciale lautre (16).
La 2-glycoprotine 1 est le cofac-
teur protique principal li aux
phospholipides et la cible princi-
pale des anticoagulants circulants
dtects par le test dRVVT. Les an-
ticorps anti-2 GPI sont prsents
chez 20 % environ des lupus sys-
tmiques. Quil sagisse danticar-
diolipine ou danti- w2 GPI, voire
danticoagulant circulant, il est
ncessaire de procder un exa-
men de confirmation 12 semaines
plus tard afin dliminer les situa-
tions, frquentes, o ces anticorps
seraient transitoires (infections,
mdicaments...).
Autres anticorps vise
diagnostique
Auto-anticorps anti-
rythrocytaires
Dtects par le test de Coombs
indirect, ces anticorps chauds
sont des IgG fixant le complment.
Ainsi, le test de Coombs chez les
lupiques (25 50 % de malades
positifs) est habituellement de
type IgG ou IgG/complment,
plus rarement complment seul.
Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88
Lhmolyse clinique Coombs
positif est en revanche exception-
nelle dans le lupus (< 5%).
Anticorps anti-ribosomes
Autrefois dtects sur des coupes
de tissus en immunofluorescence
indirecte, les anti-ribosomes sont
dsormais dtects par ELISA
avec des peptides recombinants
de la protine Po ribosomale. Ces
anticorps sont prsents chez 15
20 % des lupus systmiques mais
ne sont pas spcifiques. Ils peuvent
exister en labsence danticorps
antinuclaires et anti-ADN (parmi
les exceptionnels lupus sronga-
tifs) (17). Les anti-ribosomes se-
raient plus frquents chez lenfant
et seraient associs, du moins dans
certains travaux, latteinte rnale,
aux troubles psychiatriques (18)
type de dpression ou aux hpatites
lupiques.
Anticorps anti-C1q
Les anticorps dirigs contre la pro-
tine C1q de la voie classique du
complment sont doss par ELISA
et sont prsents chez 40% des lu-
pus. Ils sont habituellement asso-
cis aux atteintes rnales prolif-
ratives (classes histologiques III et
IV). Plus que leur sensibilit, cest
leur valeur prdictive ngative qui
est intressante puisquil est quasi-
ment exclu dobserver une atteinte
de classe III ou IV lorsquil ny a pas
danticorps anti-C1q (19).
Facteurs rhumatodes IgM (FR)
Environ 20% des lupus ont un test
au latex positif. Il sagit volontiers
des lupus du sujet g, des lupus
avec Sjgren ou associs une po-
lyarthrite destructrice de type PR
associe (rhupus). Les lupus avec
FR auraient moins souvent une at-
teinte rnale svre (les anticorps
anti-protines citrullines sont
rares (10 %) et sobservent princi-
palement en cas de PR associe).
Lessentiel sur Le lupus systmique
Autres anticorps anti-
phospholipides/cofacteurs
DOSSIER
Seuls les anticorps contre le
complexe phosphatidyl srine/
prothrombine sont utiliss en rou-
tine et peuvent venir complter
la recherche des anti-phospholi-
pides classiques dj tudis dans
les rares cas de syndrome anti-
phospholipides dits sro-nga-
tifs.
Anticorps dusage non courant
On citera les anticorps anti-b-
actinine, marqueur de latteinte
rnale, les anticorps anti-NR2
(rcepteur du glutamate) asso-
cis aux lupus neurologiques (non
thrombotiques).
Clinique et profil
anticorps:
principales
associations
cliniques
Diverses associations clinico-im-
munologiques sont dsormais
classiques:
phnomne de Raynaud et anti-
corps anti-U1-RNP ;
glomrulonphrite prolifrative
et anti-C1q ;
lupus cutan subaigu et anti-Ro/
SSA ;
lupus avec syndrome de Sjgren
et anti-Ro/SSA ;
lupus nonatal et anti-Ro/SSA ;
dpression lupique et anti-ribo-
somes ;
thromboses/accidents obsttri-
caux et anticorps anti-phospholi-
pides.
Parmi les anticorps anti-phospho-
lipides, les associations les plus
fortes sont, par ordre dcroissant:
les anti-coagulants circulants,
puis les IgG anti-2 GPI, puis les
IgG anti-cardiolipine. Les asso-
ciations, chez un mme malade,
de 2types danticorps, et a fortiori
137
 Lessentiel sur Le lupus systmique

de3, sont les situations o le risque et les anti-C1q (22). Les exceptions dans la survenue de certaines
est le plus lev (20, 21). sont nombreuses dans les deux manifestations cliniques de la
DOSSIER

sens reprsentant 20 % des cas maladie (activation du compl-

Anticorps du
lupus marqueurs
biologiques
dactivit de
la maladie
Certains auto-anticorps sont utili-
ss dans la surveillance rgulire,
leur fluctuation (surtout en cas
dlvation rapide) tant habituel-
lement, mais pas toujours, utile
pour prdire une pousse ou, d-
faut, contemporaine dune pous-
se. Citons principalement les an-
ti-ADN natif, les anti-nuclosomes
environ (lupus srologiquement
quiescents et cliniquement actifs
ou lupus srologiquement actifs et
cliniquement quiescents (6 15%)
(23). Ainsi dautres marqueurs,
indpendamment du taux du com-
plment CH50, C3 ou C4 sont acti-
vement recherchs afin de pouvoir
mieux surveiller les patients.
Pour conclure
Au total, les autoanticorps du
lupus systmique sont mul-
tiples et jouent un rle probable
ment, cytotoxicit directe ou via des
complexes immuns...). Plusieurs des
marqueurs diagnostiques sont ir-
remplaables alors que peu dentre
eux sont des indicateurs fidles de
lactivit, et a fortiori de la svrit,
du lupus systmique. n
Mots-cls:
Lupus systmique, Auto-anticorps,
Suivi, Diagnostic

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138 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88

 Le lupus systmique

4 La nphropathie lupique

DOSSIER
Que retenir pour le rhumatologue ?
n Latteinte rnale est frquente dans le lupus rythmateux systmique (LES), notamment dans
certains groupes ethniques comme les patients asiatiques ou noirs. Elle touche entre 25 et
40% des patients, et sa survenue est souvent prcoce dans lvolution de la maladie lupique,
voire inaugurale.  Dr Alexandre Karras*

La nphropathie ou le tabagisme (3). Ces donnes insuffisance rnale aigu en rap-

lupique : est-ce grave
docteur ?
La prsence dune atteinte rnale
a une valeur pronostique majeure
dans la maladie lupique. Mme si
la prise en charge thrapeutique
actuelle permet dviter lvolu-
tion vers la dialyse dans la grande
majorit des cas, la prsence dune
insuffisance rnale modre ou
dun syndrome glomrulaire chro-
nique va avoir un retentissement
important sur la survie du patient
long terme (1). On sait ainsi que
les patient(e)s ayant une nph-
ropathie lupique ont un taux de
survie 20 ans de 30 % infrieur
celui des patient(e)s sans atteinte
rnale (2). Cette surmortalit est
probablement multifactorielle, re-
fltant possiblement une maladie
systmique plus svre ou une im-
munosuppression plus lourde (et
donc plus de complications infec-
tieuses). Elle est aussi vraisembla-
blement lie une surmorbidit
cardiovasculaire (CV) secondaire
linsuffisance rnale, puisquil est
dsormais bien tabli que la mala-
die CV est la premire cause de
mortalit au cours du lupus mais
surtout que la dysfonction rnale
reprsente un facteur de risque CV
tout aussi important que le diabte
*Service de nphrologie, Hpital Europen Georges-Pompidou,
Assistance Publique-Hpitaux de Paris. alexandre.karras@egp.
aphp.fr
expliquent limportance du d-
pistage de la nphropathie mais
aussi de sa prise en charge sp-
cifique prcoce, permettant de
limiter les consquences long
terme sur les plans fonctionnel
et vital.
Quand y penser et
comment la dpister?
Il ny a aucun marqueur immuno-
logique pouvant prdire la surve-
nue de la nphropathie au cours
du lupus. Il faut nanmoins sou-
ligner le fait quelle atteint le plus
souvent les lupus florides au plan
extra-rnal, avec prsence fr-
quente (mais inconstante) danti-
corps anti-Sm et anti-C1q ainsi
que dune consommation du com-
plment.
Quels sont les signes ?
Les signes de nphropathie sont
souvent frustres. Le syndrome de
nphropathie glomrulaire chro-
nique, associant protinurie de
faible dbit (< 3 g/24 h), hmatu-
rie microscopique et insuffisance
rnale lentement progressive est
le tableau le plus frquent. On peut
toutefois rencontrer des tableaux
plus bruyants, avec des dmes
qui rvlent un syndrome nph-
rotique (protinurie > 3 g/24 h,
hypoalbuminmie < 30 g/l) ou une
port avec une glomrulonphrite
rapidement progressive. La surve-
nue dun accident thrombo-embo-
lique au cours dun LES doit bien
sr faire penser au syndrome des
antiphospholipides mais aussi au
syndrome nphrotique, circons-
tance caractrise par une hyper-
coagulabilit sanguine. Pour finir,
la constatation dune hyperten-
sion artrielle rcente et parfois
svre doit faire rechercher une
nphropathie silencieuse ou une
micro-angiopathie thrombotique
associant anmie hmolytique
mcanique, thrombopnie et
dgradation aigu de la fonction
rnale, dans le cadre dun SAPL ou
dun PTT.
Que faire en pratique ?
En pratique, toute pousse lu-
pique doit amener contrler la
prsence dune HTA, dune insuf-
fisance rnale (dosage de la cra-
tininmie), dune protinurie ou
dune hmaturie. Le rythme de
surveillance dpend de lactivit
du lupus et des antcdents, mais
peut tre rsum selon les recom-
mandations de lACR (Tab. 1). La
bandelette urinaire est un test de
dpistage simple et peu coteux,
trs sensible (mais peu spcifique),
devant faire partie de lexamen
clinique dans toutes les maladies
systmiques. En cas de bandelette

Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88 139

 Le lupus systmique

Tableau 1 - Rythme de surveillance des paramtres rnaux selon les recommandations de lACR (5).
DOSSIER

TA, bandelette urinaire Cratininmie, protinurie

LES sans antcdent de nphropathie Tous les 3-6 mois Tous les 6 mois
Nphropathie lupique active Tous les mois Tous les mois
Nphropathie lupique en rmission Tous les 3 mois Tous les 3 mois
Grossesse chez patiente avec nphropathie en rmission Tous les mois Tous les 3 mois

Tableau 2 - Classification ISN/RPS 2003 des glomrulonphrites lupiques.

Classe I Glomrules normaux en microscopie optique mais dpts msangiaux en immunofluorescence
Classe II Glomrules avec prolifration msangiale et dpts msangiaux en immunofluorescence
Classe III Glomrulonphrite prolifrative focale : moins de 50 % des glomrules sont atteints
Classe IV Glomrulonphrite prolifrative diffuse : plus de 50 % des glomrules sont atteints
Classe V Glomrulonphrite extramembraneuse sans prolifration cellulaire
Classe VI Glomrulosclrose avance (> 90 % des glomrules dtruits)
Dans les classes III et IV on distingue les formes actives (A), incitant instaurer un traitement immunosuppresseur et les formes chroniques (C) le plus souvent cicatri-
cielles et non volutives.

urinaire positive, il est essentiel

de vrifier lECBU (confirmant
lhmaturie et cartant linfection
urinaire) mais aussi de quantifier
la protinurie. Il nest dsormais
plus recommand de raliser un
dosage de la protinurie sur urines
des 24 h ; un simple dosage du rap-
port protinurie/cratininurie
sur un chantillon urinaire mati-
nal suffit pour apprcier la fuite
protidique en saffranchissant des
erreurs dchantillonnage. Quant
la mesure de la cratinine plas-
matique, elle doit toujours tre in-
terprte en fonction du contexte
clinique, en la comparant aux
chiffres antrieurs mais surtout
en calculant le DFG estim par la
formule MDRD (qui tend actuel- Figure 1 - Nphropathie glomrulaire de classe IV (A) en microscopie optique
lement remplacer la classique (trichrome de Masson).
formule de Cockcroft et Gault).
Le clinicien devra salerter si la la protinurie ou de la fonction ropathie lupique. Ce geste, certes
protinurie est > 0,05 g/mmol de rnale au cours de lvolution dun invasif, est essentiel pour tayer le
cratininurie ou si le DFG estim LES doit conduire la ralisation diagnostic, tablir le pronostic r-
est <60 ml/min/1,73m2. dune biopsie rnale, sauf contre- nal et guider la thrapeutique. Elle
indication absolue. Cette affir- permet essentiellement didenti-
mation, chre aux nphrologues, fier le type de glomrulonphrite
Est-ce que la a t reprise rcemment dans les lupique, parmi les 6 classes (Tab. 2)
biopsie rnale est recommandations de lACR et de de la classification internationale
incontournable ? lEULAR (4, 5) pour le dpistage actuelle (ISN/RPS 2003) (6). On
Toute anomalie inexplique de et la prise en charge de la nph- distingue ainsi les GN lupiques

140 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88

 Le lupus systmique

Traitement de la nphropathie lupique prolifrative active (classe III ou IV)

DOSSIER
MMF (2-3 g/j) CYC
prfrer si sujet noir +Corticodes
+Corticodes (bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j)
(bolus MP x3 puis 1 mg/kg/j)

Protocole Eurolupus
(500 mg/15j pdt 3 mois) Protocole NIH
puis relais MMF ou AZA (1000 mg/30j pdt 6 mois)

EVALUATION A M6

NON AMELIORATION

AMELIORATION
Switch
MMF vers CYC ou CYC vers MMF

AMELIORATION
MMF (1-2 g/j) NON AMELIORATION
ou AZA (2 mg/kg/j)
+Corticodes petites doses RTX ou
+Hydroxychloroquine
Association MMF+ICN

MMF = Mycophnolate Moftil, MP = Mthylprednisolone, CYC = Cyclophosphamide, AZA = Azathioprine,

RTX = Rituximab, ICN = Inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus)

Figure 2 - Prise en charge dune nphropathie glomrulaire lupique prolifrative active (adapt daprs les recommandations de
lACR (5)).

de classe I et II, peu svres et ne
justifiant pas de traitement spci-
fique, les GN lupiques prolifra-
tives de classe III et IV (Fig.1) devant
conduire un traitement immu-
nosuppresseur appropri, la GN
lupique de classe V caractrise
par de simples dpts extramem-
braneux de complexes immuns et
pour finir la GN lupique de classe
VI, qui est le stade terminal de la
maladie rnale, ne pouvant dsor-
mais plus rpondre une quel-
conque intervention thrapeu-
tique immunosuppressive.
A ct des modifications glom-
rulaires, la biopsie rnale peut
mettre en vidence des lsions
interstitielles, telles une infil-
tration satellite dun syndrome de
Sjgren ou des lsions vasculaires
comme dans un syndrome des an-
tiphospholipides (7) ncessitant
un traitement spcifique.
Traitement de la
nphropathie lupique
prolifrative : o en
est-on en 2013 ?
Trente ans aprs les premires pu-
blications manant de lquipe du
NIH (8), incitant lutilisation du
cyclophosphamide dans la nph-
ropathie lupique prolifrative,
plusieurs essais thrapeutiques
ont permis de proposer dautres
solutions thrapeutiques. Le trai-
tement de cette affection est sch-
matiquement dcompos en deux
priodes : le traitement dattaque
(permettant la rmission de la
maladie) et le traitement dentre-
tien (visant diminuer le risque de
rcidive) (Fig. 2).
Le traitement dattaque de la
nphropathie lupique
Les corticodes restent la
pierre angulaire du traitement
dattaque de la nphropathie
lupique. Les protocoles mo-
dernes de ces dernires annes
tendent certes proposer une
dcroissance plus rapide des st-
rodes dans les premiers mois de
traitement, mais aucun essai na
compar ce jour diffrents sch-
mas dadministration de ces trai-

Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88 141

 Le lupus systmique
tements qui gnrent toujours
beaucoup deffets secondaires,
DOSSIER
notamment au plan mtabolique
et phosphocalcique.
Cyclophosphamide
Ladjonction dun immunosup-
presseur est considre comme
incontournable dans les glom-
rulonphrites lupiques prolif-
ratives actives (classe III et IV).
Les fortes doses de cyclophospha-
mide proposes par Boumpas et le
groupe du NIH (8) dans les annes
1980 (1g/m2/mois pendant 6 mois
puis tous les 3 mois pendant 2 ans)
ont progressivement t rempla-
ces par un schma allg, nomm ment (12). Ce traitement est pour le
Eurolupus (9). Ce nouveau sch-
ma dattaque de la nphropathie
lupique, comportant 6 bolus de
cyclophosphamide 500 mg sur
une dure de 3 mois, a montr une
efficacit comparable au proto-
cole classique, tout en rduisant
la dose cumule de cytotoxiques et
en diminuant le risque de gonado-
toxicit.
Mycophnolate Moftil
Larrive nanmoins de nouvelles
molcules, et notamment du Myco-
phnolate Moftil (MMF), a permis
denvisager un traitement ne com-
portant plus du tout dagent cyto-
toxique. Nous disposons dsormais
de plusieurs tudes dmontrant
que le MMF est au moins quiva-
lent au cyclophosphamide dans
cette indication, voire suprieur
dans certains groupes ethniques
comme le patient noir ou latino-
amricain (10). Il doit nanmoins
tre prescrit bonnes doses (3 g/
jour), en vrifiant la bonne absorp-
tion du produit et en gardant en tte
quil expose une toxicit digestive
et des risques infectieux non n-
gligeables. Le cyclophosphamide
garde pour linstant une place dans
les nphropathies les plus svres,
avec insuffisance rnale aigu, no-
142
tamment chez les patientes ayant
dj procr et ne cumulant pas des
doses leves de ce produit.
Rituximab et belimumab
A la lumire des premires sries
rtrospectives non contrles pu-
blies, le rituximab semblait gale-
ment assez prometteur dans cette
indication (11). Ltude LUNAR a
toutefois t assez dcevante, mon-
trant que la dpltion lymphocy-
taire B par rituximab, ajoute au
traitement par corticodes et MMF,
naugmentait pas le pourcentage
de patientes en rmission de la
nphropathie aprs un an de traite-
moment rserv aux formes rfrac-
taires aux autres immunosuppres-
seurs, en attendant dautres tudes
avec le rituximab dans le lupus.
Quand aux autres biothrapies,
notamment le belimumab, nous ne
disposons actuellement daucune
donne quant son efficacit dans
la nphropathie lupique.
Le traitement dentretien de
la nphropathie lupique
Au dcours du traitement dat-
taque de la nphropathie et aprs
lobtention dune rmission, un
relais doit tre pris pour une dure
dau minimum 2 3 ans, avec un
traitement immunosuppresseur
dont le but est dviter la rcidive
de la maladie rnale.
Quels sont les mdicaments ?
Ce traitement comporte habituel-
lement des faibles doses de corti-
codes, de lhydroxychloroquine
mais aussi un agent immunosup-
presseur. Lessai Eurolupus a mon-
tr que lazathioprine ( la dose
initiale de 2 mg/kg/j) tait tout
aussi efficace que ladministration
trimestrielle de cyclophosphamide
propose dans le schma du NIH,
avec une bien moindre toxicit au
plan ovarien et carcinologique (9).
Quant la place du MMF dans le
traitement dentretien, elle reste
dbattue. Dans lessai europen
MAINTAIN, il na pas montr
davantage en comparaison avec
lazathioprine dans la prvention
de la rechute (13). Par contre la pu-
blication rcente des rsultats de
ltude ALMS suggre que le MMF
est lgrement suprieur laza-
thioprine (14). Cette discordance
provient peut-tre du fait que cette
dernire tude a inclus un nombre
plus important de patients non
caucasiens, qui pourraient avoir
une meilleure rponse au MMF.
Prcautions et dure
Lors du choix de la molcule uti-
liser dans le traitement dentre-
tien, il faut galement garder en
mmoire le fait que le MMF est un
mdicament tratogne, et quil
doit tre arrt avant toute gros-
sesse, contrairement lazathio-
prine qui ne confre pas de risque
ftotoxique. Quant la dure du
traitement dentretien, il nexiste
ce jour aucun essai publi tudiant
la dure optimale de prescription
de ces molcules, qui comportent
malgr tout un risque infectieux
au long cours. Une tude franaise
(WIN-lupus), actuellement en
cours, rpondra peut-tre cette
question importante en pratique
quotidienne.
Limportance du traitement
symptomatique
Dans tous les cas, la prise en charge
de ces patients doit galement
comporter un traitement symp-
tomatique, notamment en cas de
dysfonction rnale rsiduelle. La
prescription dun agent antihy-
pertenseur et anti-protinurique
de type IEC ou ARA2, mais aussi
loptimisation des paramtres m-
taboliques (diabte, dyslipidmie,
surcharge pondrale) est essen-
tielle pour la nphroprotection
Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88

au long cours, et ceci mme si la phosphocalciques, hmatolo-
maladie immunologique est bien giques) ncessitent pour ces pa-
contrle. Par ailleurs, la dtec- tients une approche multidiscipli-
tion et le traitement spcifique des naire et une collaboration active
complications de la maladie rnale entre internistes, rhumatologues,
chronique (troubles ioniques, dermatologues et nphrologues. n
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Bulletin dabonnement Rhumatos
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Le lupus systmique
Mots-cls :
DOSSIER
Lupus systmique,
Nphropathie lupique,
Traitements, Prise en charge,
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 Lessentiel sur Le lupus systmique

5 Le risque cardiovasculaire
DOSSIER

Comment lvaluer et le prendre en charge?

Pr Yannick Allanore*

infarctus du myocarde, le SIR glo-

Introduction bal tait de 2,31 (IC95%: 1,34-3,7),
de 1,75 (IC95 % : 0,84-3,22) pour
Le lupus systmique est une maladie systmique qui peut tre de mauvais pro- les femmes et de 8,7 (IC95%: 1,1-
nostic en raison de ses complications dorgane. Toutefois, grce aux progrs dans 31,4) pour les femmes entre 40 et
lutilisation des immunosuppresseurs, des agents anti-infectieux et des traitements 49 ans.
datteintes dorganes spcifiques, la survie sest amliore. Une mta-analyse por-
tant sur environ 20 000 malades a confirm ces progrs en montrant un pourcen- Dans la trs connue Nurses
tage de survie globale 5 ans passant de 75% dans les annes 1950 93% puis Health Study qui a port sur
95% dans les annes 1990 et 2000 (1). Toutefois, les progrs connaitraient un 119 332 femmes suivies 28 ans,
plateau suggrant que de nouveaux domaines sont les dterminants actuels de la lincidence dvnements cardio-
surmortalit au cours du lupus. Les principaux facteurs identifis dans cette mta- vasculaires chez les femmes sans
analyse comme pesant ngativement sur la mortalit sont latteinte rnale et les vnement antrieur a montr
manifestations neuropsychiatriques. Par contre, les manifestations cardiovascu- lapparition de 8 169 vnements
laires et les infections ne sont pjorativement associes dans ce travail. Ce dernier cardiovasculaires et 148 cas inci-
point pourrait dcouler de la mthodologie de ce travail qui prend en compte la dents de lupus systmique (3).
mortalit globale au terme du suivi des malades. Dautres travaux ont suggr par Aprs ajustements pour de nom-
des analyses diffrents temps de suivi, et pas seulement au terme de ce dernier, breux facteurs confondants, le
une distribution bimodale au cours du lupus avec i) des dcs par atteintes rnales risque relatif dvnements cardio-
ou infections dans les premires annes de la maladie ii) plus tardivement, les vasculaires chez les femmes avec
complications cardiovasculaires seraient au premier plan. Les atteintes cardiaques lupus compares aux contrles
peuvent entrer dans le cadre spcifique de la maladie avec des pricardites, myo- tait de 2,26 (IC 95% : 1,45-3,52)
cardites, troubles lectriques, valvulopathies et vascularites. Toutefois, cet article et celui dinfarctus du myocarde
porte uniquement sur lathrome acclr, ses dterminants et sa prise en charge, de 2,25 (IC 95%: 1,37-3,69). Les li-
qui semble en cause dans la surmortalit tardive qui pourrait devenir de plus en mites de cette tude sont toutefois
plus proccupante avec lamlioration de la prise en charge des complications lge avanc des malades lupiques
prcoces. Les aspects mthodologiques les plus rcents seront dtaills. (en moyenne 53 ans) et linclusion
uniquement dindividus de race
blanche.
Evnements cliniques rome acclr en relation avec la
athromateux maladie. Par exemple, une tude Dans cette mme tude le risque
non fatals sudoise a rassembl presque daccident vasculaire crbral
De nombreuses tudes de suivi 300 cas venant dune rgion limi- tait de 2,29 (IC95 % : 0,85-6,15).
de cohortes ou cas-contrles ont te de ce pays (2). Le suivi assez Dautres tudes ont montr que
montr une augmentation du exhaustif 7 ans a montr les pour ce risque galement, il tait
risque dinfarctus du myocarde rsultats suivants en comparai- plus significatif pour les malades
au cours du lupus systmique. Le son de la population gnrale : les plus jeunes. Il ny a pas de
risque le plus lev est souvent le ratio dincidence standardise travaux qui portent spcifique-
rapport pour les malades les plus pour les vnements cardiovas- ment sur le risque dartrite des
jeunes suggrant un risque dath- culaires tait globalement de 1,27 membres infrieurs mais quelques
(IC95 % : 0,82-1,87) mais il tait tudes signalent des formes pr-
de 8,00 (IC 95%: 1,65-23,38) pour coces qui confortent lhypothse
les femmes ges de 40 49 ans. dathrome acclr au cours du
*Universit Paris Descartes,
Hpital Cochin (Rhumatologie A) et INSERM U1016, Paris Concernant spcifiquement les lupus systmique.

144 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88


Mortalit
cardiovasculaire
De nombreuses tudes ont montr
une surmortalit dorigine cardio-
vasculaire au cours du lupus syst-
mique. Par exemple, des donnes
sudoises assez exhaustives bases
sur des registres hospitaliers, ce qui
slectionne toutefois les formes
les plus graves de lupus, ont mon-
tr un SMR global (priode 1964-
1994, 4 737 malades compars la
population gnrale sudoise) de
3,63 alors quil tait de 2,97 pour
toute cause cardiovasculaire et
de 3,03 pour les infarctus mortels
(4). Grce ce suivi prolong, les
auteurs ont analys les change-
ments de mortalit selon les causes
et confirm labsence de progrs
pour la mortalit cardiovasculaire
alors que dans le mme temps
les causes rnales et infectieuses
rgressaient. Il est cependant pos-
sible que les progrs obtenus dans
les atteintes rnales contribuent
augmenter relativement le risque
cardiovasculaire car ces malades
svres, vivant plus longtemps,
pourraient tre particulirement
risque dathrome.
Cette hypothse est soutenue par
exemple par un travail sur le devenir
de malades avec lupus et glomru-
lonphrite ayant reu une greffe r-
nale. La comparaison de 77malades
avec lupus transplants (87 trans-
plantations) des contrles ga-
lement transplants mais dans
dautres contextes a montr des taux
de survie chez les malades lupiques
1, 5 et 10 ans de 94%, 83%, et 71%
contre 96%, 92%, et 85% (P = 0,018)
chez les contrles. De plus, les v-
nements cardiovasculaires sont, de
faon marque, la principale cause
de dcs dans le groupe lupique
(67% versus 40%; P = 0,03). Dans
le mme temps, la survie des gref-
fons tait quant elle similaire dans
les 2 groupes (5). Une synthse de la
littrature prsente sous forme de
Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88
plusieurs mta-analyses, conforte
ces rsultats en estimant la surmor-
talit cardiovasculaire globale, par
infarctus ou par accident vasculaire
crbral 2 voire 3 en insistant sur
un risque distribution bimodal,
chez les patients jeunes mais gale-
ment chez ceux avec un ge avanc.
Ceci suggre un risque aigu en
relation avec lactivit de la maladie
puis un risque plus tardif vraisem-
blablement li laccumulation des
dgts (6).
Facteurs de risque
classiques et
dterminants de
lathrome
Age
Un ge avanc est de faon rcur-
rente un prdicteur du risque
dvnements cardiovasculaires.
Ainsi, dans un travail portant sur
182 malades lupiques (ge moyen
44 ans) vierges dvnements cli-
niques, le suivi aprs plus de 8 ans
en moyenne a rvl 24 (13 %)
premiers vnements cardiovas-
culaires (7). Dans un modle uni-
vari, lge tait le facteur prdic-
tif le plus fort (HR: 2,3; IC95%:
1,7-2,1). Lge mdian pour tout
vnement cardiovasculaire tait
de 64ans (41-85), de 61 ans (41-85)
pour un infarctus du myocarde et
de 65 ans (58-69) pour un dcs
dorigine cardiovasculaire. Parmi
les facteurs de risque tradition-
nels, seuls lge et le tabagisme
taient prdicteurs. En analyse
multivarie, lge, la prsence t tudies (9 ; Tab. 2). La leptine
danticorps antiphospholipides,
des marqueurs dagression endo-
thliale et labsence de thrombo-
pnie taient prdicteurs.
Genre
Alors que la majorit des cohortes
montre sans ambigut une pr-
dominance fminine au cours du
lupus, le risque cardiovasculaire
Lessentiel sur Le lupus systmique
est augment chez les malades
de sexe masculin, comme dans la
population gnrale. Ces rsultats
DOSSIER
souffrent parfois dune faiblesse
statistique tant donn la faible
reprsentation des hommes dans
les cohortes. Toutefois, dans une
cohorte de 1249 malades lupiques
suivis entre 2000 et 2008, 97 v-
nements cardiovasculaires chez
72 patients ont t identifis (8).
Ils incluent 13 cas dinfarctus du
myocarde, 15 dangine de poi-
trine, 24 dinsuffisance cardiaque,
8 dartrite des membres inf-
rieurs, 13 dischmie transitoire et
23 daccident vasculaire crbral.
Cinquante vnements ont t
attribus lactivit de la maladie
et 31 des accidents lis lath-
rosclrose. Les facteurs associs
au risque dathrosclrose sont
dtaills dans le tableau 1. En analyse
multivarie, seuls le sexe masculin
(OR 3,7; IC 95%: 1,49,5) et lge
avanc (OR: 1,1; IC95%: 1,05-1,1)
taient prdicteurs (Tab. 1).
Dyslipidmie
Plusieurs tudes de cohorte ont
montr que lhypercholestrol-
mie tait risque dvnements
cardiovasculaires. Dautres tra-
vaux ont port sur des critres in-
termdiaires comme la prsence
de plaques carotidiennes. Ainsi,
partir dune srie de 250 femmes
lupiques et de 122 tmoins, les re-
lations entre diffrentes fractions
lipidiques ou hormones rgula-
trices de ce mtabolisme et la pr-
sence de plaques carotidiennes ont
circulante apparat comme asso-
cie un sur-risque, tout comme
certaines fractions de HDL. Les
limites de cette tude sont laspect
transversal et aussi lutilisation
dun critre intermdiaire, toute-
fois couramment utilis. Cepen-
dant, elle approche au-del des
fractions lipidiques simples, le
rle possible des relations inflam-
145
 Lessentiel sur Le lupus systmique

Tableau 1 - Comparaison des caractristiques des malades lupiques

mation, stress oxydant, dyslipid-
avec ou sans vnements cliniques athrosclreux (Urowitz et al.,
mie et mtabolisme lipidique. Il
2010 (8)).
est probable que dans lambiance
inflammatoire et immunitaire du A linclusion Patients avec vne- Autres Valeur
DOSSIER

lupus, comme dans de nombreuses ments athromatheux patients de P

maladies systmiques, certaines Nombre de malades 22 615
fractions lipidiques oxydes aient Blancs (%) 17 (77) 328 (53) 0,03
un rle dltre particulier. Ceci Hommes (%) 9 (41) 72 (12) < 0,0001
pourrait appeler des interventions Age (annes) 54,6 13,1 34,6 13,7 < 0,0001
thrapeutiques spcifiques.
Hypertension 14 (74) 197 (32) 0,002
Obsit 12 (57) 163 (28) 0,004
Hypertension
La prvalence de lhypertension est Tabagisme 14 (64) 225 (37) 0,01
augmente au cours du lupus. Il est Histoire vasculaire 9 (43) 117 (20) 0,02
cependant difficile dtablir sil sagit familiale
de formes essentielles, de formes Hypercholestrolmie 12 (55) 228 (37) 0,1
favorises par les traitements ou les Diabte 2 (10,5) 14 (2) 0,08
complications de la maladie avec Corticodes 17 (77) 417 (68,5) 0,4
au premier chef latteinte rnale. Anti-paludens 16 (73) 386 (63,5) 0,4
Dautres tudes ont utilis le para-
Immunosuppresseurs 6 (27) 227 (37) 0,3
mtre, utilisation dun anti-hyper-
SLEDAI (score dactivit) 3,32 3,09 5,53 5,63 0,1
tenseur pour montrer des associa-
tions. Toutefois, globalement, les SLEDAI 2 ans 3,02 3,11 4,15 3,78 0,1
OR obtenus sont assez faibles, en
Tableau 2 - Analyse en rgression logistique des relations entre
gnral entre 1 et 2. Une des limites
lupus et prsence de plaques dathrome carotidiennes
mthodologiques est lutilisation du
(McMahon et al. (9)).
statut au dpart de la priode dob-
servation, sans suivi prospectif de Variables OR IC 95 % Valeur P
ce risque. Un travail rcent a abord Quartile le plus lev de leptine 2,8 1,07-7,4 0,03
ce point en analysant de faon pros- HDL pro-inflammatoire 12,8 3,5-47,1 < 0,001
pective et srie les valeurs de pres- Age 1,1 1,07-12 < 0,001
sion artrielle et les concentrations Hypertension 3,0 1,1-7,7 0,01
lipidiques pour prdire le risque
Tabagisme actif 7,7 1,4-44,0 0,03
cardiovasculaire dans la cohorte de
Histoire de dyslipidmie 3,7 0,98-9,0 0,06
Toronto. Le suivi de 991 malades a
dur en moyenne plus de 7 ans et les Diabte 2,0 0,2-17,2 NS
mesures biologiques et de pression Indice de masse corporelle 1,01 0,94-1,1 NS
ont t ralises en moyenne 19 Antriorit cardiovasculaire 0,54 0,2-2,6 NS
19 fois; pendant ce suivi, 86 vne- Ethnie non-caucasienne 1,9 0,7-4,9 NS
ments coronaires sont survenus Prednisone >20 mg/j (au moins une fois) 2,4 0,7-8,0 NS
(10). Dans un premier modle pre-
Dure de la maladie 1,05 0,98-1,1 NS
nant en compte la premire valeur
Indice activit SDI 0,8 0,5-1,2 NS
de pression artrielle systolique ou
la moyenne des 2 premires me-
sures, la pression artrielle ntait et 2,74 pour modle de moyenne mthode montre lintrt potentiel
pas prdictive daccidents corona- sur 2 mesures, P: 0,03) taient asso- de mesures sries mais tend aussi
riens. Dans ces modles, le sexe mas- cis des vnements coronariens. montrer un faible poids pour lhy-
culin (HR: 2,01; P: 0,02 pour pre- Lutilisation de modle temps-d- pertension artrielle.
mire mesure et HR: 2,04; P: 0,02 pendant, prenant en compte plus de
pour la moyenne des 2 mesures), mesures, a montr que la pression Tabac
lge (HR: 1,05; P < 0,0001), le SLE- artrielle systolique pouvait tre Les travaux raliss montrent
DAI (HR: 1,03 ; P: 0,01) linclusion, prdictive mais avec des valeurs sans ambigut une association
et lutilisation de corticodes (HR : assez faibles (moyenne de toutes les entre tabagisme, vnements cli-
2,73 pour modle premire mesure mesures HR: 1,025; P: 0,004). Cette niques et mortalit cardiovascu-

146 Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88


laire au cours du lupus. Ceci a t
montr dans les travaux prc-
demment cits (Tab. 1 et 2). Dans la
cohorte PROFILE qui comprend
1333 malades lupiques venant de
5 centres amricains, la survenue
dun premier vnement artriel
a t analyse (123 malades-9,8%)
(11). Le tabac est apparu comme un
facteur de risque fortement asso-
ci une survenue rapide dvne-
ment clinique (HR = 2,20, IC95%:
1,40-3,46); dans le mme modle,
lge (HR = 1,04, IC95%: 1,03-1,06)
et un polymorphisme du gne
CRP taient associs (HR = 1,91,
IC95%: 1,04-3,49).
Relation avec
lactivit et les
traitements de la
maladie
Score SLEDAI
Il est indiscutable que les fac-
teurs de risque cardiovasculaires
contribuent au risque dathrome
acclr, mais ils ne suffisent pas
expliquer la totalit du sur-risque
et beaucoup de travaux ont mon-
tr que des facteurs propres la
maladie taient impliqus. Lacti-
vit mesure souvent par le score
SLEDAI a souvent t identifie
par des tudes anciennes mais
plusieurs travaux rcents ne lont
pas trouve comme facteur de
risque en analyses multivaries (8,
9). Nanmoins, dans le travail su-
dois (2), une score SLEDAI lev
et des anticorps anti-cardiolipine
prdisaient des vnements cli-
niques, mme aprs ajustements
pour lge ou lantriorit cardio-
vasculaire ou diffrents facteurs
de risque classiques. Toutefois,
certaines critiques sadressent la
faible sensibilit au changement
de ce score. La dure de la maladie
a t suggre par certains travaux
mais sans donnes consensuelles
et par ailleurs, cette variable est
fortement lie lge qui, lui, est
Rhumatos Mai 2013 vol. 10 numro 88
trs souvent identifi comme fac-
teur de risque indpendant dv-
nements cardiovasculaires.
Signes neuropsychiatriques
Parmi les manifestations risque
de la maladie, plusieurs travaux
rapportent que les signes neuro-
psychiatriques sont prdicteurs
dvnements cardiovasculaires.
Dans la cohorte PROFILE (11),
des signes de psychose et lpilep-
sie taient prdicteurs. Dans une
cohorte internationale (Systemic
Lupus International Collabora-
ting Clinics - SLICC) constitue
dans les annes 2000 (12), des ma-
nifestations neuropsychiatriques
augmentaient de presque 4 fois le
risque de survenue dvnements
cliniques cardiovasculaires. La
limite de cette approche est que
cette atteinte dans la maladie signe
une forme nettement plus svre
et surtout un recours en gnral
forte dose aux corticodes. Le lien
direct nest donc pas simple ta-
blir. Comme dj voqu, les anti-
phospolipides sont connus pour
augmenter le risque cardiovascu-
laire. De nombreuses tudes ont
montr un risque indpendant,
pour les diffrents vnements
cardiovasculaires (2, 6). Dans la
suite du premier travail (9), Gus-
tafsson et al. ont tudi 208 ma-
lades lupiques inclus entre 1995-
1999 et suivis jusqu 12 ans. Les
causes de dcs ont t particuli-
rement tudies ainsi que les para-
mtres vasculaires y compris bio-
logiques pouvant tre prdictifs.
Il y a eu 42 dcs, un ge moyen
de 42 ans (SMR 2,4; IC95%: 1,7-
3,0) dont la moiti tait dorigine
cardiovasculaire. Les analyses
multivaries sont prsentes dans
le tableau 3 et le poids des anti-phos-
pholipides y est particulirement
clair (13).
Traitements
Ltude des traitements est ren-
due dlicate par le biais dindi-
Lessentiel sur Le lupus systmique
cations. Les malades les plus s-
vres reoivent de fortes doses de
corticodes alors que les formes
mineures seront traites par hy-
DOSSIER
droxychloroquine. De plus, alors
que les corticodes rduisent for-
tement et rapidement lactivit
inflammatoire de la maladie, ils
induisent galement des per-
turbations mtaboliques et car-
diovasculaires qui augmentent
directement le risque vasculaire.
Nikpour et al. ont montr une aug-
mentation du risque en relation
avec lutilisation des corticodes
(risque indpendant multipli par
2 pour infarctus du myocarde et
dcs) mais dautres tudes nont
pu le confirmer (Tab. 1 et 2). Un autre
lment de discussion repose
sur la faon de mesurer lexpo-
sition entre une prise, une dose
moyenne, une aire sous la courbe
de la prise... Si les effets bnfiques
de lhydroxychloroquine ont bien
t montrs sur le profil lipidique
ou la glycmie, son rle sur les v-
nements cardiovasculaires na pas
t dmontr de faon reproduc-
tible.
Conclusion
Ces donnes dmontrent un
sur-risque cardiovasculaire par
athrome acclr au cours du
lupus systmique. La distribution
semble bi-modale avec un risque
important chez les malades, les
plus jeunes maladie active puis,
plus tardivement, lorsque le vieil-
lissement modifie et amplifie les
dgts antrieurs. Les facteurs
de risque conventionnels contri-
buent au risque et ils doivent tre
traqus et traits selon les prin-
cipes appliqus la population
gnrale. Il est toutefois difficile
daller plus loin ce stade et les
paralllismes proposs avec le
diabte par certains ne sont pas
totalement fonds. Un exemple
de prudence avant dtre plus pro-
actif provient de lessai randomis
147
 Lessentiel sur Le lupus systmique

Tableau 3 - Modle de Cox multivari avec ajustements pour lge, les antriorits vasculaires
et le marqueur rnal cystatin C (208 patients).
DOSSIER

Mortalit Mortalit Mortalit

globale cardiovasculaire non cardiovasculaire
Valeur P HR (IC95%) Valeur P HR (IC95%) Valeur P HR (IC95%)
Tabac 0,02 3,4 (1,3-9,2)
Score dactivit (SLICC > 1) 0,008 4,1 (1,4-17,3) 0,05 5,6 (1,0-103,6)
Anticorps anti-2GP1 0,03 3,4 (1,2-9,7)
Anticorps 0,05 2,8 (1,0-8,2)
anti-phospholipides
Auto-anticorps de Sjgren 0,02 1.3x10-6 (0-0,7)
Warfarine 0,05 3,4 (1,0-10,4)
CRP ultra sensible 0,04 1,3 (1,0-1,6) 0,02 1,6 (1,1-2,3)
Fibrinogne 0,04 3,7 (1,0-13,1) 0,05 6,7 (1,0-45,4)
-1-antitrypsine 0,007 2,7 (1,3-5,2) 0,004 4,3 (1,6-10,7)
Soluble vascular cell adhe- 0,05 2,7 (1,0-6,7) 0,02 5,3 (1,3-19,3)
sion molecule 1 (sVCAM1)

qui a tudi aprs 2 ans leffet des
statines sur des critres interm-
diaires dathrome (14). Contre
toute attente, cet essai sest avr
ngatif et il ny a pas lieu actuel-
lement de gnraliser les statines
chez les malades lupiques. Il fau-
dra attendre dautres essais, chez
dautres malades, et peut-tre avec
des critres de jugement diffrents
voire de nouvelles molcules.
Le deuxime versant est celui de
lactivit de la maladie car il est
tabli que les malades actifs et/ou
svres gnrent des lsions vas-
culaires faisant le lit de lathrome
acclr. Il faut viser la dose la plus
adapte de corticodes et leffet des
immunomodulateurs devra tre
analys aussi sur le risque vascu-
laire. Enfin, les anti-phospholi-
pides, ont une place particulire
au cours du lupus et concernant le
risque vasculaire, global, et dath-
rome en particulier, des travaux
complmentaires sont ncessaires
pour guider les pratiques et les
traitements.  n
Mots-cls: Lupus systmique,
Risque cardiovasculaire, Athrome,
Signes neuropsychiatriques

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