RESPOSTA IMUNE CELULAR - PARTE II

Fases da resposta imune celular

Reconhecimento do antgeno - de que forma a clula dendritica consegue fazer uma ativao dos
nossos linfcitos, primeiro ela precisa capturar o antgeno, processar para apresentar.

Ativao dos linfcitos - A clula dendrtica madura especializada em apresentao de antgenos e

ativao de linfcitos T virgens. Necessidade do primeiro e segundo sinal, o primeiro sinal sempre
o especfico, na clula T o primeiro sinal a interao entre o TCR e complexo peptdeo-MHC, pois a
clula T no reconhece s o antgeno, o segundo sinal vai ser mediado por molculas da famlia B7
(expressa pela clula dendrtica madura e a clula s matura quando ter um microambiente
inflamado e ou infectado que aumenta a sua expresso de B7), vamos ter interao do B7 com a Commented [1]: Para que se tenha um segundo sinal
molcula CD28 expressa pela prpria clula T, temos ainda o CTLA-4 que um competidor de B7, ele forte. Isso muito importante para nos proteger contra
a autoimunidade porque vamos ter o tempo todo no
tambm se liga a B7 igual a CD28, s que enquanto CD28 vai ativar a clula, a CTLA-4 no ativa a nosso corpo linfcitos T autorreativos e o primeiro sinal
clula. presente contra peptideos nossos, s que nao vamos
ter segundo sinal forte.

Expanso clonal

Diferenciao - em clula de memria e clula efetora

Importncia do microambiente de citocinas na diferenciao das clulas Th

Se a gente tiver um microambiente rico em determinadas citocinas, a gente vai ter a diferenciao
de determinado subtipo de linfcito Thelper. Uma clula TCD4 virgem no momento em que ela est
sendo ativada pela clula dendrtica ela recebe o primeiro sinal (interao TCR com complexo
peptdeo MHC II porque uma clula TCD4) e o segundo sinal forte suficiente para ter interao
CD28 e B7 mais forte do que interao CTLA-4 e B7, e a ela vai ser ativada porque se eu tiver mais
co-estmulo negativo (muita interao CTLA-4 e B7) do que co-estmulo positivo (interao CD28 e
B7) a clula no vai ser ativada, ficando anrgica.
E a depender do microambiente de citocinas pode-se ter uma clula Th1, Th2, Th17 ou at mesmo
uma clula Tregulatria e isso importante porque devemos ter a diferenciao de um subtipo Commented [2]: Nesse caso a perifrica, pois a
especializado para defesa contra o m.o que est nos infectando, em geral em uma resposta imune formada no timo a Treg central.
ideal eu vou ter um microambiente propcio para formar o subtipo mais importante para defesa
contra determinado m.o. Quem vai fornecer esse microambiente de citocinas so as clulas da Commented [3]: Alguns m.o manipulam o
imunidade inata. microambiente de citocinas, eles lanam fatores que
podem manipular as clulas da imunidade inata
fazendo com que elas secretem por exemplo, citocinas
pro-regulatrias e tornar o microambiente de citocinas
que vai formar o subtipo que no ideal.
Isso tambm tem repercusses na resposta tumoral,
pois se tivermos mais clulas Treg do que clulas
efetoras se formando e existem tambm neoplasias
que fazem isso, induzindo a resposta imunologica
dominantemente supressora fazendo com que a gente
deixe de ter uma resposta imune contra aquele tumor.
Mas a formao de Treg tambm importante para
evitar a autoimunidade caso seja apresentado a clula
um peptdeo nosso e ocorra segundo sinal.

Uma clula dendritica cheia de PRR da famlia Toll like. A clula dendritica tem altssima expresso e
diversidade de PRRs, podendo ento interagir com diferentes PAMPS e a depender desses diferentes
PAMPS que ela interaja, ela vai ter diferentes sinalizaes citoplasmticas levando a produo de
determinadas citocinas que vai criar o microambiente propcio para desenvolvimento de
determinada clula efetora. Commented [4]: Ex: Se eu tiver um estmulo do TLR2,
Isso demonstra que so as clulas da imunidade inata que vo produzir esse microambiente de a clula vai ser estimulada a produzir a IL10 que
propicia o desenvolvimento de clulas Treg e/ou de
citocinas e o que vai guiar as clulas da imunidade inata a produzir essas citocinas so os PAMPS do clulas Th2.
m.o, ento a clula da imunidade inata interage com o m.o, reconhece atravs de interao com
seus PAMPS, sendo estimulada a secretar determinadas citocinas por causa dessa interao com os
PAMPS e esse microambiente de citocinas vai ser a importante para guiar a imunidade adaptativa no
momento em que ela est sendo ativada para qual subtipo de linfcito vamos ter o
desenvolvimento.

Citocinas importantes para o desenvolvimento de subtipos de linfcitos TCD4

Th1
Para a gente ter o desenvolvimento de linfcitos Th1 necessrio um microambiente rico em IL12 e
IFNy. A IL12 vai ter como fonte de clulas da imunidade inata as clulas dendrticas (ao est
apresentando pode secretar) e macrofagos (presentes nos nossos orgaos linfoides secundrios) e o Commented [5]: Todo esse momento de ativao
IFNy vai ter como principal fonte na imunidade inata as clulas NK, a clula NK pode ser estimulada ocorre nos rgos linfoides secundrios.

pela interao PAMP-PRR a produzir IFNy e isso pode ser importante para a resposta imune Commented [6]: A clula NK a clula da imunidade
inata escialmente importante na defesa contra vrus
adaptativa levando a diferenciao em clulas Th1. mas ela tambm pode reconhecer PAMPS de outros
m.o e secretar IFNy tendo uma funo indireta
enriquecendo o ambiente em IFNy para
Quando a gente tem a diferenciao inicial das clulas, o que vai concretizar a diferenciao, desenvolvimento de Th1.
primeiro a gente vai ter interao das citocinas IL12 e IFNy nos seus receptores induzindo uma
sinalizao citoplasmtica e ativao de determinados mecanismos dentro da clula levando a
formao fatores de transcrio que vo estar sendo ativados e translocados para o ncleo da clula
fazendo com que essa clula ento passe a expressar determinados genes que sao importantes para
o funcionamento de uma clula Th1, um dos principais acontecimentos que existe nesse momento
que a prpria clula comea a secretar IFNy enriquecendo mais ainda o microambiente em IFNy, isso
chamado de ala de amplificao e isso vai estabilizar o meio para o comprometimento desse Commented [7]: No s uma clula, a Tvirgem
perfil de linfcito Th porque existe um microambiente propcio e adequado para que muitas clulas entrou em expanso clonal e todas elas esto
secretando mais IFNy
Th1 se formem, as alas de amplificao so importantes para que se concretize o desenvolvimento
Commented [8]: O sistema imune tem vrios pontos
da clula. de checagem, mas uma vez que ativado
Funo da clula Th1: Ativao dos macrfagos e produo de alguns isotipos de anticorpos demasiadamente uma ala de amplificao, ento
vamos ter a formao de muitos clones. E isso tem
necessrios para nos defender de m.o fagocitados. repercusses caso essa ativao seja contra um alvo
inadequado porque uma vez que ele for ativado, vaii
ter ala de amplificao e por isso que muitas
Th2 doenas autoimunes so progressivas e crnicas

Estamos por exemplo com uma resposta contra helmintos, temos uma clula Tvirgem e o primeiro
sinal forte e segundo sinal e temos o microambiente do processo infeccioso contra helminto.
Para a gente ter a diferenciao em clula Th2 precisamos ter um microambiente rico em IL4, s que
a clula dendritica que est providenciando o primeiro sinal, no uma clula secretora de IL4,
ento a clula fonte de IL4 da imunidade inata so mastcitos, eosinfilos e basfilos, so as Commented [9]: So importantes tambm para nos
possveis clulas secretoras de IL4, mas ainda necessrios mais dados, ento eles ao interagirem defender de helmintos na imunidade inata.

com os PAMPS atravs de seu PRR, seriam estimulados a secretar IL4. A IL4 interage com seu
receptor no linfcito e acontece a ala de amplificao, ou seja, a prpria clula T em processo de
diferenciao passa a secretar mais IL4, ela est super enriquecendo o microambiente em IL4
fazendo com que a gente estabelea o desenvolvimento de Th2.
Todas as clulas Thelper (Th1, Th2 e TH17) secretam citocinas. Clulas Thelper so consideradas
como se fossem generais, vo mandar mensagens para as outras clulas dando ordens qumicas
gerenciando o funcionamento de outras clulas e essas ordens sao citocinas que ela vai secretar,
ento Th1 vai secretar determinadas citocinas que vai exercer determinadas funes em
determinadas clulas, Th2 outras citocinas que vo induzir outras funes em outras clulas e Th17.

Th17

Para gente ter o desenvolvimento de uma clula Th17 temos que ter um microambiente rico em
citocinas pr-inflamatrias como IL6 e IL1 e ao mesmo tempo TGFB, ento com esse microambiente
vamos ter o desenvolvimento de uma clula que passa ento a secretar IL21, a ala de amplificao
um pouco diferente, na verdade no uma ala de amplificao, um comprometimento, a IL21
vai estabilizar o perfil e a gente ainda precisa de uma outra citocina que a IL23 para gente
realmente determinar e estabilizar o perfil Th17. IL21 e IL23 so importantes para estabilizar como
uma clula TH17 se no ela fica num perfil ora Th17, ora secretando IFNy que tpico de um perfil
Th1, ou seja, ela fica instvel, ento uma diferenciao um pouco mais complexa. Alm dessas
citocinas para diferenciar, precisamos dessas citocinas para estabilizar que so a IL21 e IL23.
Commented [10]: O descobrimento dela foi bastante
conturbado, a citocina TGFB anti-inflamatoria sendo
utilizada para promover um processo nao inflamatorio,
porem em um microambiente rico em TGFB e outras
citocinas temos o desnvolvimento da Th17. Existiam
doenas que nao se encaixam no perfil de Th1 e nem
de Th2, ate que se descobriu a Th17 que tem o perfil
dessas doenas. Mas ainda hoje temos doenas que
nao se encaixam no perfil de nenhuma das 3.

Fonte das citocinas pr-inflamatrias: a prpria clula dendritica secreta IL6 e IL1
Fonte da TGFB: Mal definida na literatura, s que TGFB um fator de crescimento que fica
armazenado nos nossos tecidos , ento sempre que eu tiver leso vai ter liberao de TGFB, ento Commented [11]: A matriz serve como
no preciso ter muita clula fonte secretando TGFB. armazenamento de fatores de crescimento.

Subtipos de linfcitos TCD4 (Th)

Cada subtipo vai atuar secretando citocinas.

Essas citocinas que cada perfil secreta, vo ser chamadas de assinatura de citocinas, ex: a assinatura
de Th1 a IFNy, a assinatura de Th2 a IL-4, IL-5 e IL-13, isso quer dizer que se eu misturar um
monte de clulas Th1, Th2 e Th17 em meios de cultura, para eu caracterizar cada uma delas, pode-se
fazer marcaes intracelulares vendo quais citocinas elas esto produzindo e assim possvel Commented [12]: Tcnica de citometria de fluxo.
caracterizar qual clula .

As clulas Th1 vo ser importantes para nos defender de patgenos intracelulares que estejam se
replicando dentro dos nossos fagossomas, ex: mycobacterium da tuberculose.
As clulas Th2 vo ser importantes na resposta imune adaptativa contra helmintos.
As clulas Th17 vo ser importantes na resposta contra bactrias e fungos extracelulares.

Alm disso na ltima coluna, temos o papel dessas clulas em doenas, pois elas tambm esto
associadas a mecanismos de leso em algumas patologias, Th1 por exemplo em algumas doenas
autoimunes e doenas crnicas pode estar promovendo leso; Th2 relacionada a mecanismos de
leso nas alergias e Th17 na autoimunidade como por exemplo na artrite reumatoide. Commented [13]: Foi visto isso em relao ao zika
virus, no Brasil temos o perfil asiatico e um dos
motivos provaveis para que a gente tenha tido mais
Funes dos Linf. Th1 microcefalia no nosso pais e em outros paises depois
As clulas Th1 vo secretar IFNy, atuando sobre o macrofago vai ativar classicamente esse que ele aportou no Brasil em contrapartida ao que se
via na Polinsia que o perfil asitico induz uma
macrofago. Podemos ter dois perfis de macrfagos, o perfil M1 e M2, enquanto que o perfil M1 ativa diferenciaao M2 enquanto que o perfil que apontou na
a resposta imunolgica o M2 suprime a resposta inflamatria. Portanto, ao ativar classicamente o Polinsia era diferenciao M1. Isso muda
completamente a resposta porque um suprime o
macrofago estamos nos referindo a diferenciao em M1, esse perfil M1 o perfil inflamatrio, o sistema imunologico e o outro ativa, entao isso fez com
que vai secretar citocinas inflamatrias, ser capaz de levar a morte fagocitica. O perfil M2 o que essa supressao provocada pelo perfil asiatico aqui
no Brasil deixava porta aberta pro virus adentrar no
tecido nervoso
supressor, o perfil de macrofago associado ao reparo tecidual, ele no vai secretar citocina pr-
inflamatria, ele vai secretar fatores que vo estimular os fibroblastos a produzir fibra colgena.

O Linf. Th1 secreta IFNy que promove a ativao clssica do macrofago, formando macrofgo M1
que vo estar comprometidos com secreo de citocinas pr-inflamatrias, o IFNy ao atuar sobre
esse macrfago vai aumentar a secreo de citocinas, aumenta a produo de ROS e nitrognio, vai Commented [14]: Intermedirios reativos de Oxignio.
estar estimulando esse macrofago capaz de levar a morte microbiana de forma mais eficaz, muitas
vezes na ausncia desse estimulo o macrofago pode encontrar dificuldade em levar a morte
fagocitica desse m.o, porque os m.o tambem produzem toxinas que tendem a inibir a morte
fagocitica.

Uma outra atuao da clula Th1 sobre o Linf. B, quando a clula Th1 fornece o segundo sinal para Commented [15]: A clula Th1 se formoou no orgao
o Linf. B (resposta imune humoral timo dependente), o segundo sinal a expresso CD40 ligante e linfoide secundario, por exemplo no linfonodo, ela sai
do linfonodo e vai para o sitio de infeco, no sitio o
secreo de citocinas, se for uma clula Th1, essa citocina vai ser IFNy, isso vai propiciar esse Linf.B a macrofago que esta tentando nos defender apresente
se diferenciar em plasmcito que vai ser secretor de determinadas classes anticorpo, entao mais com alta especificidade para essa clula Th1 e recebe
dessa clula Th1 informao que a secreo de IFNy
uma vez o microambiente de citocinas guiando a especializao da imunidade adaptativa. Se o e a ela superativada.
segundo sinal for fornecido por uma clula Th1, vamos ter o microambiente rico em IFNy e eu vou
ter por exemplo subclasses de IgG importantes para funcionar como opsonina e vamos ter a
opsonizao desse m.o.
De uma forma geral, o IFNy propicia remoo do m.o do ambiente externo e que o macrofago
internalize e mate esse m.o de forma eficaz, desta forma remove-se m.o que podem sobreviver
dentro do macrofago com o mycobacterium tuberculosis, paracoccidioides brasiliensis, que so m.o
que costumam ficar replicando dentro dos prprios fagocitos.
Macrfago apresentando MHC II peptideo para o Linf. Thelper e ele recebe desse Thelper CD40
ligante que o segundo sinal e secreta IFNy tendo respostas dos macrofagos.
Funes dos Linf. Th2
Ativao de uma resposta contra helminto ou contra uma protena que induza uma resposta Th2. A
APC est interagindo com o primeiro sinal com a clula CD4 virgem e se a gente tiver um
microambiente rico em IL4 vamos ter a formao e diferenciao do Linf. Th2.
O Linf. Th2 vai secretar IL4, IL5 e IL13 que vo ter diferentes funes a depender do alvo celular.

A IL4 atuando sobre o Linf. B tambem vai ser importante para definir a que tipo de plasmcito e que
classe de anticorpo esse plasmcito vai secretar, o Linf. B recebendo o segundo sinal de uma clula
Th2 vai ser importante para que se forme tanto a classe IgE de anticorpo quanto a classe IgG4, a
classe IgE importante na defesa contra helmintos, a IgE vai se ligar nas clulas que possuem seu Commented [16]: Uma alta concentrao de IgE
receptor FCeR que so mastcitos, basfilos e eosinfilos que so as 3 que so importantes na srica est associada a 2 eventos: ou parasitose
helmintica ou alergia e em ambas as situaes a
defesa contra helmintos, ento ela se prende em seus receptores e quando o helminto se liga na IgE gente tem uma alta participao da clula Th2
vai promover uma degranulao de alta especificidade dessa clula, ento essas clulas vo ser
induzidas a degranular s que agora com o m.o marcado pelo anticorpo, portanto uma
degranulao especfica.

A IL4 junto com a IL13 agindo de forma sinrgica vamos ter uma ao sobre a musculatura lisa
gastrointestinal induzindo aumento do peristaltismo e tambm sobre as clulas e glndulas
secretoras induzindo aumento da produo de muco, as duas coisas vo ser importantes na defesa
contra helmintos, se a gente aumenta peristaltismo, expulsamos ovos e vermes nas fezes e o
aumento da produo de muco dificulta a aderncia do parasita na parede do intestino fazendo com
que a gente possa diminuir a invaso de alguns parasitas que podem romper a barreira de epitlio. A
nvel individual isso importante para expulso do parasita do corpo do indivduo, em nvel
populacional isso contribui para o espalhamento do parasita no ambiente e promover a
contaminao de outras pessoas.

A IL5 atua sobre eosinfilos promovendo a ativao dessas clulas, isso contribui para quimiotaxia
dos eosinfilos e ativao dos eosinfilos que outra clula importante tambm na defesa contra
helmintos.

A IL4 junto com a IL13 alm de promover aumento do peristaltismo e muco, no macrofago vai
promover a ativao alternativa, ou seja, a formao de macrofago M2 que aquele supressor que
vai estar associado ao aumento da produo de fibras pelos fibroblastos, isso tem repercusses na
fibrose associada a algumas parasitoses, algumas parasitoses podem acarretar em fibrose naquele
local que a gente tem depsito de ovos ou que a gente tem maior presena de parasitas naquele
rgo, isso pode ter repercusses danosas para o funcionamento daquele rgo, tem um lado
protetivo de voc imobilizar os ovos, diminuir a ecloso e disseminao deles, mas se essa fibrose
for excessiva, pode comprometer o funcionamento daquele rgo, isso visto por exemplo na
esquistossomose em que a fibrose heptica pode ter repercusses graves inclusive como
hipertenso.

Funes dos Linf. Th17

Uma vez que ela tenha se formado, sua assinatura de citocinas so IL17 e IL22 que so importantes
para estimular e aumentar a nossa imunidade de barreira e isso vai ser muito importante para nos
defender de bactrias e fungos extracelulares, muito comum bactrias e fungos extracelulares
causarem infeces superficiais (na superfcie do epitlio da pele, mucosas), ento se a gente
fortalecer a imunidade de barreira vamos propiciar uma melhor defesa contra essas infeces.
Tanto a IL17 quanto a IL22 vo atuar sobre os queratincitos dos epitlios aumentando a produo
de peptdeos de ao antimicrobiana que esses epitlios naturalmente produzem. Commented [17]: Defensinas, catelicidinas estatinas
Se o m.o no estiver mais na superfcie do epitlio, estiver atravessado a barreira epitelial e estiver
no tecido conj, a Th17 vai estimular a secreo de quimiocinas e de citocinas que vo propiciar
quimiotaxia e ativaao de macrofagos e neutrofilos que sao os nossos fagocitos, e para nos defender
de bacterias e fungos extracelulares as principais celulas da imunidade inata so os fagocitos
(macrofago e neutrofilo).

Funo do CTL
Depois que a gente tem a diferenciao de uma clula TCD8 virgem vamos formar o CTL que vai ser
importante na nossa defesa causando a lise da clula-alvo.
O CTL importante conta m.o intracelulares citoslicos (ex: vrus), na imunidade adaptativa o CTL
tem funo semelhante a clula NK na imunidade inata, ele vai matar a clula-alvo s que agora com
alta especificidade.
A clula-alvo vai estar expressando peptideo de origem microbiana acoplada a uma molcula MHC
de classe I isso vai fornecer um sinal especfico para mostrar ao CTL que ela est infectada e o CTL
atravs dessa interao e reconhecimento do complexo peptideo-MHC I, vai fazer a exocitose dos
seus grnulos ricos em perforinas (perfura a membrana da clula-alvo), granzimas (entra atravs
desses poros e ativa a via das caspases que uma via de apoptose) e induz essa clula-alvo entrar
em apoptose e morrer.
As clulas efetoras no precisam mais de segundo sinal para que elas atuem.
Ex: se for um hepatcito infectado por um vrus da hepatite, o CTL vai interagir com esse hepatcito
somente com o primeiro sinal e promover a morte da clula; se for um Linf. TCD4 infectado pelo
vrus da AIDS, esse Linf. TCD4 vai ser morto pelo CTL, independentemente de qual clula-alvo se ela
est expressando peptideo de origem microbiana no MHC de classe I, o CTL induz a apoptose.
Alm da apoptose mediada por perforina e granzima, se isso falhar como por ex um vrus que tenha
a produo de protease que clive a perforina, temos ainda outro mecanismo efetor, uma outra
forma do CTL levar a morte que induo da apoptose por outra via que a via extrnseca que
atravs da interao FasL e Fas (o Fas ligante uma molcula que o CTL expressa que ao se ligar no
receptor Fas vai tambm induzir a apoptose).
Qual clula efetora vai se formar depende do m.o, que a depender do m.o vamos ter determinado
microambiente de citocinas ento a gente vai ter a clula mais especializada para nos defender.
Existe uma outra questo envolvida que a imunogentica, ou seja, a gentica do indivduo, isso foi
visto por exemplo com experimentos com Leishmania major se viu o que era o mesmo m.o, a
mesma cepa de leishmania mas que se a gente infectava uma determinada linhagem de
camundongo como BALBc era uma resposta completamente diferente quando se infectava outras
linhagens de camundongos, no BALBc tinha uma resposta fraca Th1 e Th2 e nas outras linhagens
uma resposta adequada Th1.

O background gentico pode contribuir para o microambiente de citocinas gerado e para a resposta
imune gerada. Isso visto tambm em seres humanos, temos algumas doenas em que temos perfis
clnicos diferentes contra o mesmo m.o, algumas indivduos vo ter uma manifestao clnica e uma
resposta imunolgica diferente de outros indivduos, isso bem clssico na hansenase, que temos a
hansenase lepromatosa e a hansenase tuberculoide, a tuberculoide tem uma sintomatologia mais
favorvel ao paciente como leses menores, menor carga bacteriana, a lepromatosa temos maior
carga bacteriana, sendo mais infectiva e tem um prognstico pior para o paciente, o que est
mudando no o m.o a resposta imunogentica do individuo, o individuo que tem a tuberculide
tem uma resposta imune favorvel de Th1 enquanto os que tm a lepromatosa no possuem uma
resposta Th1 adequada, sendo fraca ou at mesmo uma resposta Th2.