METABOLISMUL

NUCLEOPROTEINELOR
Structura nucleoproteinelor. Baze azotate, nucleozide i nucleotide
Digestia i absorbia nucleoproteinelor
Catabolismul nucleotidelor purinice
- Metabolismul acidului uric
Catabolismul nucleotidelor pirimidinice
Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice
Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice 1
 Nucleoproteinele = heteroproteine
Proteine conjugate

PARTEA PROTEIC PARTEA NEPROTEIC

PROTEINE DE TIP PROTAMINE, HISTONE
CU CARACTER BAZIC PARTEA PROSTETIC: ACIZII NUCLEICI
CONINUT RIDICAT N AMINOACIZI CU PRODUI DE POLICONDENSARE A
CARACTER BAZIC: MONONUCLEOTIDELOR
LIZIN DOU TIPURI DE ACIZI NUCLEICI N
ARGININ FUNCIE NUMAI DE PENTOZ
HISTIDIN
ADN DEOXIRIBOZ
(DNA)
ADN = POLIDEOXIRIBONUCLEOTIDE
ARN RIBOZ
(RNA)
ARN = POLIRIBONUCLEOTIDE 2
 6 7
1 5 N
N
8
2 9
4 N
NH2 N H
3
N Purina
N
NH2
N N
H BAZE AZOTATE PURINICE 1
N
6 N

Adenina
(6- amino purina) MAJORE I MINORE H3C
2
N N
H
2-metil-adenina

O
O
N
HN H3C N
N1

H2 N N N H2 N N N
H
H
1-metil-guanina
Guanina
3
(6- amino, 2-hidroxi purina)
 NH2
4
NH2
3 5
N N 3
CH3
N 5

2 6 O N1
O N N H
H 1 5-metil-citozina

Citozina Pirimidina
(2-oxi-4-amino-pirimidina)
BAZE AZOTATE PIRIMIDINICE
NH2

O
MAJORE I MINORE 1
CH2 OH
N 5

CH3 O O N3
HN H
5-hidroximetil-citozina
HN
O N
H
O N
Timina H
(5-metil-2,4-dioxipirimidina)
Uracilul
ADN (2,4-dioxipirimidina) ARN 4
 Bazele purinice i pirimidinice libere au o serie de proprieti fizice i
chimice asemntoare:
- solubilitatea lor n ap este redus
- absorb n UV
- prezint fenomenul de tautomerie lactim-lactam

OH O
La pH fiziologic, aprox.
N HN
99% din baze azotate se
gsesc n forma ceto i
HO N O N
1% n forma enol
H
Forma lactim Forma lactam

5
 Baz azotat + Pentoz = Nucleozide

2' - Deoxiribonucleozide (ADN) Ribonucleozide (ARN)

NH2
NH2
N N
N
1
9
N HO N
N
5' legtur 5'
HO H2C - N - glicozidic HO H2C
O O
1'
4' 4' 3'
3' 1'
2'
2'
OH OH OH

2 - deoxi adenozina (dA) citidina

2 - deoxi guanozina (dG) guanozina
uridina
2 - deoxi citidina (dC) adenozina
adenozina
2 - deoxi timidina (dT) uridina
guanozina
6
 Esterii fosforici ai nucleozidelor = Nucleotide
Deoxiribonucleotide (ADN) Ribonucleotide (ARN)

NH2
NH2
N N
N
1
9
N O HO N
O N
5'
5'
HO P O CH2 HO P O CH2
O O
OH OH 4'
4' 3' 2' 1'
3' 1'

2'
OH OH OH

Deoxiadenozin-5'-fosfat (acid
Deoxicitidin-5'-fosfat (acid deoxiadenilic,
deoxicitidilic, dAMP) Adenozin-5'-fosfat
dCMP) Citidin-5'-fosfat (acid
(acidcitidilic,
adenilic,CMP)
AMP)

Deoxiadenozin-5'-fosfat
Deoxicitidin-5'-fosfat (acid
(acid deoxiadenilic,
deoxicitidilic, dAMP)
dCMP) Guanozin-5'-fosfat
Adenozin-5'-fosfat(acid
(acidguanilic, GMP)
adenilic, AMP)
Deoxiguanozin-5'-fosfat (acid deoxiguanilic, dGMP) Citidin-5'-fosfat (acid(acid
Guanozin-5'-fosfat citidilic, CMP) GMP)
guanilic,
Deoxiguanozin-5'-fosfat (acid deoxiguanilic, dGMP)
Deoxitimidin-5'-fosfat (acid timidilic, dTMP) Uridin-5'-fosfat
Uridin-5'-fosfat(acid
(aciduridilic, UMP)
uridilic, UMP)
Deoxitimidin-5'-fosfat (acid timidilic, dTMP)
7
 Funciile metabolice ale nucleotidelor i nucleozidelor

1. Reprezint unitile de baz din structura acizilor nucleici (ADN i ARN)

2. Sunt implicate n metabolismul energetic: ATP reprezint principala form
n care energia este stocat n celule, fiind de asemenea i donor de grupri
fosfat pentru sinteza altor compui biologic activi
3. Sunt mediatori fiziologici ai unor procese biologice importante:
Exemple: adenozina regleaz dilatarea coronarian
ADP are rol n coagularea sngelui
Nucleotidele ciclice AMPc i GMPc sunt mediatori ai mesajelor extracelulare
Coenzimele NAD+, FAD, FMN, HSCoA cuprind n structura lor un nucleotid
4. Sunt transportori ai unor intermediari activi cu rol n diferite procese
metabolice:
Exemple: UDP-glucoza, GDP-manoza, GDP-fructoza, UDP-galactoza, CDP-colina
UDP-glucoza activatori ai glicogenului
CDP-colina unor precursori metabolici ai fosfatidilcolinei
8
 Digestia i absorbia nucleoproteinelor

Alimente
stomac Enzime proteolitice Proteine

INTESTIN

ADN Endonucleaze ARN

pancreatice
Nucleaze pancreatice
(DNaze si RNaze)
Monodeoxiribonucleotide Monoribonucleotide

Pi Fosfataze intestinale Pi
(nucleotidaze)
Deoxiribonucleotide
Deoxiribonucleozide Ribonucleotide
Ribonucleozide
Nucleozidaze
(intestin)

Purine
Deoxiriboz Riboz
Pirimidine 9
 Catabolismul nucleotidelor purinice
Dezaminare
oxidativ Hidroliz Riboza-1-fosfat
O
O
NH2 O
NH3 Pi Pi N
N HN
N N HN
N HN
N Purin nucleozid N
Adenilat Fosfomono- N N H
N N N esteraza
difosforilaza
dezaminaza N
HO CH2 O Hipoxantina
P O CH2 O P O CH2 O
O2 + H2O
AMP IMP Inozina HO OH Xantin oxidaza
(acid adenilic) HO OH (acid inozinic) HO OH H2O2

OH Hidroliz Riboza-1-fosfat
OH OH O
NH3
Pi Pi
N N N N
N N N HN

H2 N N N 5'-nucleotidaza N Nucleozid N Dezaminare N

H2 N N H2 N N O N
(fosfomonoesteraza) difosforilaza H oxidativ H
H
P O CH2 O HO CH2 O Xantina
Guanina
GMP Guanozina O2 + H2O
(acid guanilic) HO OH (nucleozid) HO OH Xantin oxidaza

H2O2
OH
O
ALLOPURINOL N H
N N
inhibitor de xantin oxidaz HN
Acid uric O
N N
H O N N
H H 10
 CATABOLISMUL NUCLEOTIDELOR PURINICE
COMENTARII

n cadrul metabolismului intermediar, acizii nucleici sunt degradai pn la

mononucleotidele corespunztoare, sub aciunea unor enzime intracelulare:
ribonucleazelor (RN-aze)
deoxiribonucleazelor (DN-aze)
Nucleotidele purinice (AMP, GMP) sunt transformate n continuare pn la
eliberarea acidului fosforic, a pentozei i a bazei purinice
Nucleul purinic este oxidat de ctre oxidaze specifice
PRODUSUL FINAL DE CATABOLISM AL NUCLEOTIDELOR PURINICE
ESTE ACIDUL URIC

NU SE DESCHIDE CICLUL PURINIC

11
Xantin oxidaza (EC: 1.17.3.2)

Complex enzimatic citoplasmatic

Metalflavoprotein
FAD, Mo6+, Fe neheminic [2Fe-2S]
n cursul reaciei: Mo6+ Mo4+
Se formeaz radical superoxid (O2.-) foarte toxic (pro-oxidant)

Superoxid-dismutaza (SOD)
Catalaza (CAT)
12
Mecanismele biochimice ipotetice implicate n procesele de ischemie
urmat de reperfuzie.
n cursul ischemiei gradientul de ioni transmembranar este mprtiat,
crete concentraia intracelular de calciu, care activeaz proteazele,
ce vor transforma ireversibil xantin dehidrogenaza (XDH, enzim NAD
dependent, predominant in vivo) n xantin oxidaz (XO).
Simultan are loc catabolismul ATP la hipoxantin, care se va acumula
n exces. n timpul reperfuziei, XO va transforma hipoxantina cu
generarea unui exces de peroxid de hidrogen.
Xantin + NAD+ + H2O
acid uric + NADH2
Endoteliu vascular OH
OONO- neutrofil
l-arginin O2
NOS NO NADPH
O2 NO
NADPH NADPH
O2- oxidaz
ATP AMP adenozin
NADP+
H2O2 OH
inozin hipoxantin
O2 Mieloperoxidaza
XDH XO
HOCl MPO
acid uric O2-
OH H2O2 Producerea speciilor reactive de oxigen n
endoteliu i n neutrofile, ca urmare a aciunii
conjugate a enzimelor xantin-oxidaza (XO),
nitric oxid sintaza (NOS), NADPH oxidaza i
mieloperoxidaza (MPO).
 Metabolismul acidului uric
ACIDUL URIC se sintetizeaz n FICAT
din catabolismul nucleotidelor purinice (AMP, GMP) exogene

provine
din catabolismul AMP i GMP din sinteza endogen de novo

Catabolism: O 1/2 O2 H2O

H O H
N N
HN NH2
O O
URICAZA
O N N O N N
H H H
H
Acid uric Alantoina
CO2

NH2 COOH NH2 NH2

COOH
C
N
C
H N
C
O
2O C
+
O NH2 CHO
H H
Uree Acid glioxilic
Acid alantoic
15
 O 1/2 O2 H2O
H O H
N N
HN NH2
O O
URICAZA
O N N O N N
H H H
H
Acid uric Alantoina
CO2

NH2 COOH NH2 NH2

COOH
C
N
C
H N
C
O
2O C
+
O NH2 CHO
H H
Uree Acid glioxilic
Acid alantoic

Omul nu exprim gena pentru uricaz

om, primate i psri uricotelice

celelalte mamifere, reptile i molute alantoinotelice
peti i amfibieni ureotelice
organismele inferioare amoniotelice

16
 Acidul uric semnificaie patologic
este un compus cu solubilitate redus
n plasm i n lichidele interstiiale se gsete sub form de sare monosodic
n plasm: 2 5 mg%, sub form de urat de Na(K) O
H
N
din plasm se elimin la nivel renal prin filtrare glomerular HN
O-Na+
O N N
i reabsorbie tubular (0,7 g% n urin) H H

creterea concentraiei de acid uric n plasm = hiperuricemie Urat de sodiu

suprasaturare plasmatic ( > 7 mg%) =>

se cristalizeaz i se depune la nivelul articulaiilor
i la nivel renal sub form de TOFI

cristalele sunt fagocitate de leucocite

=> INFLAMAIE => DURERE

17
Cristale de urat de sodiu n sedimentul urinar

18
 Guta Frecvena la femei 0,1%
Frecvena la brbai 1-3%

PRIMAR supraproducia de SECUNDAR n afeciuni

acid uric, rezultat mai ales prin
biosinteza de novo a
nucleotidelor purinice
(posibile cauze genetice)
corelate un turnover crescut al
acizilor nucleici (anemie
hemolitic, leucemii acute) sau
la pacieni care au tumori
canceroase i fac radio- sau
chimioterapie

Tratament:
-Regim alimentar special
-Inhibitori ai reabsorbiei tubulare a acidului uric prin administrarea de
uricozurice => stimularea excreiei urinare SALICILAII (ASPIRINA)
-Inhibitori ai sintezei acidului uric (inhibitori ai xantin oxidazei) ALLOPURINOL
- Stimularea catabolismului acidului uric prin administrarea enzimei URICAZA,
care l catabolizeaz
19
Strategii terapeutice n hiperuricemie

Allopurinol
Febuxostat
Uricase
Pegloticase
Rasburicase

Aspirin
Probenecid,
Sulfinpyrazone,
Benzbromarone 20
Posibilele mecanisme prin care
nivelurile crescute de acid uric
seric sunt asociate riscului de
boal cardiovascular.
 Catabolismul nucleotidelor pirimidinice (1)
NH2 O
NH3 O
H2 O HN C CH3
N CH HN CH
C CH Dezaminare C CH
O N C CH O N
H O N H
H
Citozina Timina
Uracil
NADPH + H+ NADPH + H+
Reducere Reducere
NADP+ NADP+
O O
H CH
HN CH2 HN C 3

C CH2 C CH2
O N O N
H H
Dihidrouracil Dihidrotimina

CH3
H2N C N CH2 CH2 COOH H2N C N CH2 CH COOH
H H
O O
Acid-ureidopropionic Acid -ureidoizobutiric
22
 Catabolismul nucleotidelor pirimidinice (2)
CH3
H2N C N CH2 CH2 COOH H2N C N CH2 CH COOH
H H
O O
Acid-ureidopropionic Acid -ureidoizobutiric

CO2 NH3 NH3 CO2

CH3
H2N CH2 CH2 COOH
H2N CH2 CH COOH
-alanina Acid -aminoizobutiric

O NH3
O CH3
C CH2 COOH C CH COOH
H H
Semialdehida malonic Semialdehida metilmalonic
CO2 UREE CO2
CH3 COOH H3C CH2 COOH
Acid acetic Acid propionic
23
 Catabolismul nucleotidelor pirimidinice
- Comentarii -
Din hidroliza intracelular a acizilor nucleici, sub aciunea nucleazelor, sunt eliberate
nucleotidele pirimidinice: UMP, CMP, TMP
Acestea sunt transformate n continuare, n componentele lor structurale:
- acid fosforic
- pentoze
- baze azotate pirimidinice
CITOZINA:
- este dezaminat, cu formare de uracil
URACILUL:
- este redus sub aciunea NADPH2, la dihidrouracil
- are loc deschiderea ciclului pirimidinic (deosebire de purine)
- se produc reacii de dezaminare i decarboxilare
- -alanina este un metabolit util
- produii finali sunt acidul acetic i ureea
TIMINA
- este redus, sub aciunea NADPH2, la dihidrotimin
- are loc deschiderea ciclului pirimidinic (deosebire de purine)
- se produc reacii de dezaminare i decarboxilare
- produii finali sunt acidul propionic i ureea 24
 O
H2 -5-fosforibozil-1-pirofosfat
HO P O C H (PRPP) CO2
O HOOC N
OH
H
H H
O
O
P O
O
P OH
C4
C
N
CH 4-carboxiaminoimidazol
ribonucleotid
(4-carboxi-AIR)
Biosinteza de novo
OH OH OH OH H 2N 5

O
Glutamina
Acid glutamic + pirofosfat Mg2+
riboza-fosfat
ATP + acid aspartic
a nucleotidelor purinice
H2
HO P O C NH2 ADP+Pi
O COOH 5-aminoimidazol-4-N-
OH H H -5-fosforibozilamina succinocarboxamid
H H (PRA) CH2 O ribonucleotid
(AISCAR)
OH OH HOOC C N C
H H N
ATP + glicina C4
Mg2+ CH
C
O
ADP+Pi H 2N 5 N
H2 CO2
HO P O C HN C CH2 NH2 riboza-fosfat
OH H
O
H O O Acid fumaric
Aspartat Glicin
Glicinamid ribonucleotid
H H H 2N C
(GAR) N 5-aminoimidazol-4-
OH OH C4 carboxamid 7
CH 1
N10-formiltetrahidrofolat C
N
ribonucleotid
(AICAR) 6
5 N
H 2N 5
N
Tetrahidrofolat
H
riboza-fosfat 8 N10-CHO-FH4
N N10-Formiltetrahidrofolat 9
H 2C CH K+ 2
-N-formil-glicinamid
C O ribonucleotid (FGAR)
Tetrahidrofolat
N 4 N
O O
NH 5-Formamid imidazol-4- 3
riboza-fosfat
H2N C
C4
N
carboxamid ribonucleotid
(FAICAR)
N10-CHO-FH4
CH
Glutamina + ATP + H2O H C
Mg2+ C N
Acid glutamic + pirofosfat O N
H
5
Glutamin
H riboza-fosfat
N
H 2C CH
-N-formil-glicinamidin H2O
C O O
HN
NH
ribonucleotid (FGAM)
C
Precursorii nucleului purinic
N
HN C4
riboza-fosfat CH
ATP HC C
Mg2+ N 5 N
K+ ADP+Pi O Acid inozinic (IMP)
H2
N HO P O C
HC 5-aminoimidazol O
CH ribonucleotid (AIR)
OH H H
C
H 2N 5 N H H
riboza-fosfat OH OH 25
 5'
P O H2C AMP P O H2C
O
1' ATP
O

4' 3' 2'
OH O P O P
OH OH PRPP OH OH
sintetaza
5 - Fosforiboz 5 - Fosforibozil -1- pirofosfat (PRPP)
glutamin
amidotransferaza 1.
glutamat
PPi
9
P O H2C NH2
O
5 - Fosforibozilamina (PRA)
Biosinteza de novo OH OH
a nucleotidelor purinice 10 etape
Glutamina
Glicina
(schem simplificat) O
6 ATP Acid aspartic
7
Tetrahidrofolat
1 5
6 N
HN
8
2 9
4
N N
3
P O H2C
O Acid inozinic
(IMP)

OH OH

AMP sau GMP 26

 Interconversia nucleotidelor purinice
HOOC CH CH2 COOH

NH
Fumarat
HOOC CH CH2 COOH
N
N
NH2 AMP
adenilosuccinat
Acid aspartic N N liaza
Acid
O adenil-succinat
Riboz - 5 - P adenilic
sintetaza GDP + Pi Acid
N adenilsuccinic
HN GTP

N
N
sau
H2O
Riboz - 5 - P
Acid
inozinic Glutamin
IMP- dehidrogenaza
(IMP)
O
NAD+ Glutamat XMP - glutamin
N amidotransferaza
NADH + H+ HN
GMP
O N N ATP
H AMP + PPi Acid
Riboz - 5 - P guanilic
Acid xantilic 27
 Ribozo-5-fosfat
Ribozo-5-fosfat pirofosfokinaza
Reglarea biosintezei
(PRPP sintetaza) nucleotidelor purinice
Fosforibozil pirofosfat (PRPP)
AMP Este de tip feed-back, la mai
Glutamin-PRPP multe nivele:
GMP
amidotransferaza
IMP
1.Produii finali de metabolism,
5-fosforibozilamina
AMP, GMP, IMP sunt efectori (-)
asupra primei enzime:
PRPP amidotransferaza
(-) (enzim reglatoare a procesului
Acid inozinic (IMP) de biosintez)
Adenilsuccinat IMP 2.AMP i GMP i inhib propria
sintetaza dehidrogenaza
formare blocnd transformrile
AMP GMP
acidului inozinic (inhibiie
Acid xantilic (XMP) alosteric)
XMP-glutamin 3.De fapt, concentraia celular
Acid adenilsuccinic amidotransferaza de 5-P- riboz determin viteza
(-)
Adenilsuccinat GMP reaciilor de biosintez
liaza
(-) (-)
AMP 28
 Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice
- COMENTARII-
Sinteza are loc la nivel hepatic, n citosol, de unde produii finali sunt
transferai la esuturile extrahepatice
Se sintetizeaz direct nucleotidul purinic IMP acidul inozinic (i nu baze
azotate libere), pornind de la ribozo-5-fosfatul generat pe calea pentozo-
fosfailor, i activat sub form de PRPP
Sunt necesare 10 etape metabolice succesive n cursul crora se vor
consuma 6 molecule de ATP
PRPP este un compus cheie, ce va servi i la sinteza pirimidinelor
(ATP cedeaz 2 grupri fosfat 5-P-ribozei !!)
Ca donori de C i N, pentru constituirea nucleului purinic, celula utilizeaz
diferii aminoacizi glicocol, aspartat, glutamin, dar i CO2, precum i
29
formiatul provenit de la acidul N10 formil tetrahidrofolic
 Reutilizarea bazelor purinice
Proces mult mai economic
(Purine Salvage Pathway) dect sinteza de novo, are loc
n toate esuturile, dar
. metabolismul cerebral depinde
APRT
adenine ntr-o msur mult mai mare de
phosphoribosyl transferase
Adenine AMP aceste transformri !

PRPP PPi
O
H
O N NH
N N 2-O N Cand se pornete de la
HGPRT 3POH2C O
N
hypoxanthine-guanine
purin i 1-P-riboz se
N N cheltuiesc dou legturi
phosphoribosyl transferase
Hypoxanthine (HGPRT) fosfat macroergice fa
HO OH
IMP de 7 necesare sintezei
O O de novo!!
PRPP PPi
N NH N NH
N N NH2 2-O N
H 3POH2C O
N NH2
Guanine

Absena activitii HGPRT determin HO OH

GMP
sindromul Lesch-Nyhan .
 Sindromul Lesch-Nyhan
descris n anul 1964 by Michael Lesch and William L. Nyhan.
Lipsa total a enzimei hipoxantin-guanin-fosforibozil-
transferaza (HGPRT)
Gena defect este situat pe cromozomul X i deficitul
enzimatic complet se manifest numai la barbati!
Crete concentraia de PRPP i ritmul sintezei de novo de
aproape 200 ori
Hiperuricemie sever - gut
Manifestri neurologice deficien mintal, agresivitate,
tendin de automutilare
Bazele biochimice ale manifestrilor neurologice
nu sunt cunoscute
Lesch-Nyhan syndrome
 Antimetaboliii nucleotidelor purinice sunt analogi
structurali ai purinelor, aminoacizilor i acidului
folic. Ihib sinteza de acizi nucleici i implicit
diviziunea celular !

NH2 R O COOH
N
N CH2 N C NH C CH2 CH2 COOH
H
H2N N N
RH RCH3R-CH Cele mai afectate
Aminopterin R AP
H Methotrexat TXT3
sunt celulele maligne
i bacteriene!
OH H O COOH
N
N CH2 N C NH C CH2 CH2 COOH
H
H2N N N
Acid
folicfolic
acid
O NH2

H2N C CH2 CH2 CH COOH Gln

O
Azaserina (AS) este un analog al glutaminei (Gln)
NH2

N N CH2 C O CH2 CH COOH AS 33

 2 ATP + HCO3- + Glutamine + H2O
2 ADP +
Glutamate +
Pi
Carbamoyl
Phosphate
Synthetase II
Biosinteza de novo a
H2N C O
OH
P OH Orotat fasforibozil
5-fosforibozil
1-pirofosfat (PRPP)
nucleotidelor pirimidinice
Carbamoil fosfat O O transferaza
P-Pi
+ O
Acid aspartic NH2
C
HOOC CH2 CH COOH HN CH
C C
O N COOH
Aspartat
transcarbamoilaza Pi O
H2
HO P O C
O O
4 Aspartat
HO
C
OH H H Glutamin 3
Acid N-carbamoil NH2 CH2 H H
aspartic 5
O
C C
N H COOH
OH OH N
H Orotodil-5-fosfat
(acid orotidilic)
+H2O 6
-H2O Orotidilat
Dihidroorotaza decarboxilaza CO2 2
O
CO2 N
C O 1
HN CH2
Acid L-dihidroorotic C
C C HN CH
O N H COOH
H
Precursorii nucleului pirimidinic
C CH
O N
NADH + H+
NAD+ O
Dihidroorotat H2
dehidrogenaza HO P O C
O
O OH H H
C H H
HN CH
OH OH
Acid orotic C C 34
O N COOH Uridin-5-fosfat
H (acid uridilic, UMP)
 O
3
H2N C O PO3H2 Carbamoil fosfat

+
2
1
NH2
Biosinteza de novo a
HOOC CH2 CH COOH Acid aspartic
nucleotidelor pirimidinice
(schem simplificat)
aspartat
Pi transcarbamoilaza (ATC-aza)

O
HO
C
CH2
H2N 3 Acid N-carbamoil aspartic
HC COOH
O C
1
2 N
H

O
O

+ PRPP HN
HN
1
1 6 etape
O N
O N COOH
H
Interconversia nucleotidelor pirimidinice
Acid orotic Riboz - 5 - P
UMP (acid uridilic)
nucleozid difosfat kinaza
metilare (N5 - N10 - CH2 - FH4)
timidilat sintetaza
UMP + ATP

UDP + ATP
UDP + ADP

UTP + ADP
} fosforilare

d TMP
UTP
glutamin citidilat
ATP sintetaza 35
CTP
 Interconversia nucleotidelor pirimidinice
UMP (acid uridilic)
nucleozid difosfat kinaza
metilare (N5 - N10 - CH2 - FH4)
timidilat sintetaza
UMP + ATP

UDP + ATP
UDP + ADP

UTP + ADP
} fosforilare

dTMP UTP
glutamin citidilat
ATP sintetaza

CTP
Acidul uridilic se poate transforma n acid citidilic, dar numai dup prealabila
sa fosforilare la UTP
UTP poate fi aminat n poziia 4 a ciclului pirimidinic, cu formarea acidului
citidin-trifosforic (CTP)
Reacia de aminare se realizeaz n prezena amoniacului liber (la
microorganisme) i a glutaminei la organismele superioare
Reacia necesit participarea unei molecule de ATP
Pentru formarea acidului timidilic (TMP) este necesar transformarea
prealabil a acidului uridilic (UMP) n deoxiurudilic (dUMP)
Metilarea dUMP are loc sub aciunea unei timidilat-sintetaze 36
 Biosinteza deoxiribonucleotidelor din ribonucleotide

O O O O
H2 H2
HO P O P O C 5' A, G, C sau U A,A,G,
G,C, U U
C sau
HO P O P O C
O O
OH OH 4' 1' OH OH
3' 2'
2' (dADP, dGDP, dCDP
(ADP, GDP, CDP OH OH OH sau dUDP)
sau UDP)
Ribonucleotid Deoxiribonucleotid
difosfat -H2O difosfat

Ribonucleotid
reductaza
Tioredoxina Tioredoxina

SH SH S S

Tioredoxin
reductaza

FAD FADH2

NADPH + H+ NADP+ 37
 Serina NADP+
Tetrahidrofolat
Serin-hidroximetil Dihidrofolat-reductaza
transferaza
Glicocol NADPH + H+
PLP

OH H C OH HN 10 R
2
N 10 R
N5 N5
N N
H
H2N N N H2N N N
H H
N5-N10-metilen- 7,8-Dihidrofolat
tetrahidrofolat Timidilat-sintaza
E.C.:2.1.1.45

O O
O O CH3
HN HN
O P OH O P OH

O O O N
O N
H2C O H
H2C O H

dUMP
OH
Formarea dTMP
dTMP OH
Reglarea biosintezei nucleotidelor pirimidinice
Carbamoil fosfat Enzima reglatoare : ATC-aza
+ ATC-aza este o enzim alosteric
Acid aspartic
Aspartat format dintr-o subunitate
transcarbamoilaza (ATC-aza)
catalitic i una reglatoare
Acid N-carbamoil-aspartic
CTP se poate fixa pe subunitatea
reglatoare i inhib fixarea
aspartatului pe subunitatea
UMP
catalitic, reducnd astfel viteza
procesului de biosintez
UTP

(-)
CTP 39
 Agenii terapeutici care interfer cu
sinteza nucleotidelor acioneaz n cursul
Carbamoil fosfat creterii/diviziunii celulare!
+
Acid aspartic
Aspartat
transcarbamoilaza (ATC-aza)
Acid N-carbamoil-aspartic
O
C Inhibiia dihidroorotat
HN CH dehidrogenazei este
Acid orotic C C utilizat n terapia
O N COOH
H poliartritei reumatoide
UMP Utilizat ca medicament (Leflunomid)
Susine funcia hepatic

UTP

CTP
40
 Biosinteza de novo a nucleotidelor pirimidinice
- COMENTARII-
Inelul pirimidinic este sintetizat tot din precursori simpli: aminoacizi i CO2
Se pornete de la carbamoil fosfat i acid aspartic i se ajunge n final la acid uridilic
(UMP) primul nucleotid pirimidinic funcional !!
PRPP este de asemenea, precursor al restului 5-P-ribozil din nucleotidele pirimidinice,
DAR legtura -N-glicozidic de la N1 se realizeaz dup constituirea nucleului
pirimidinic (nu nainte !!)
Inelul pirimidinic este sintetizat sub form de acid orotic (acesta reprezint produsul
direct al biosintezei bazelor pirimidinice)
Fondul de uniti active N10-metilen FH4, furnizeaz gruparea CH3 din timin. Timina
este specific pentru ADN, i se sintetizeaz sub form de dTMP (deoxiribotimidin
monofosfat), prin metilarea UMP
UMP poate fi transformat n CTP numai dup fosforilare la UTP !!!
Aspartat transcarbamoilaza (ATC-aza) este enzima reglatoare a sistemului
41
 Concluzii generale
Cile de biosintez i de catabolism a nucleotidelor purinice i pirimidinice au
fost elucidate cu ajutorul compuilor precursori radiomarcai (aminoacizi)
La sinteza de novo a nucleotidelor purinice i pirimidinice pentru fondul
metabolic celular NU contribuie acizii nucleici exogeni, din alimentaie, DECI
nucleotidele constitutive ale acizilor nucleici NU sunt de natura exogen ci de
origine endogen
IMP (acidul inozinic) i UMP (acidul uridilic) reprezint compui intermediari
n biosinteza nucleotidelor purinice i pirimidinice cu rol de rscruce metabolic
Biosinteza nucleotidelor purinice este un proces puternic endergonic (se
consum 8 molecule de ATP )
Enzimele implicate n cile de biosintez ale nucleotidelor reprezint o int
terapeutic pentru o gam larg de ageni antivirali i antitumorali
Acidul uric i ureea (NH3 i CO2 rezultai din catabolismul pirimidinelor) sunt
produii finali ai degradrii nucleotidelor purinice i pirimidinice 42