Dezvoltarea unui produs generic

Comprimate filmate cu desloratadin

10 mg

Studeni:

2015-2016
Cuprins

Introducere ........................................................................................................................ 3
I. Informaii despre produsul original ......................................................................... 4

Produsul de referin - Aerius .................................................................................... 4

Produse generice ........................................................................................................... 6
Prevederi privind parametrii farmacotehnici ................................................................ 8

II. Informaii despre substana medicamentoas ........................................................ 12

Proprieti fizico-chimice ........................................................................................... 12

Proprieti biologice .................................................................................................... 14

III. Proces tehnologic de preparare i formule de fabricaie ........................................ 14

Linie tehnologic la nivel de laborator ....................................................................... 18

Linie tehnologic la nivel industrial ........................................................................... 19
Formule de fabricaie .................................................................................................. 22

IV. Parametrii critici de calitate i metode de evaluarea .......................................... 24

Bibliografie ..................................................................................................................... 27

2
 Introducere

Desloratadina este un antihistaminic H1, sistemic, utilizat frecvent pentru tratarea

simptomelor din unele afeciuni alergice, precum rinita alergic sau urticaria.
Fiind un antihistaminic sistemic, aceast substan se regsete n mai multe forme
farmaceutice destinate administrrii orale, precum soluii orale, siropuri, comprimate filmate
gastrosolubile, comprimate orodispersabile. Dintre acestea, comprimatele filmate sunt cele
mai rspndite, ca i form farmaceutic pentru administrarea de desloratadin, dovad fiind
multitudinea de generice existente la ora actual pe pia, alturi de produsul original.
Comprimatele filmate sunt o form farmaceutic ce se prepar prin acoperirea unui
nucleu cu un film subire, polimeric, acest film putnd avea mai multe roluri, precum rol
cosmetic, de protecie sau de a permite eliberarea substanei medicamentoase doar ntr-un
anumit compartiment al tractului digestiv (film gastrorezistent). Nucleul, la rndul su, se
obine, n general, prin comprimarea unui amestec de pulberi, n cazul comprimrii directe,
sau a unui granulat, n cazul metodei comprimrii prin intermediul granulrii intermediare. n
oricare dintre aceste metode, substana activ, se gsete n amestec, ntr-o anumit proporie,
cu diveri excipieni, ce pot avea la rndul lor diferite roluri, precum rol de diluant, de
dezagregant, de liant sau lubrifiant.
Scopul acestui referat a fost dezvoltarea unui produs generic, sub form de comprimate
filmate cu desloratadin, pornind de la produsul de referin ales. n dezvoltarea acestui
produs, s-a urmrit att conceperea unor variante de formulri cantitative, ct i conceperea
unei linii de fabricaie ipotetice, att la nivel de laborator ct i industrial.

3
 I. Informaii despre produsul original

Produsul de referin - Aerius

Aerius 5 mg comprimate filmate (Figura 1) este produsul original. Compania Merck
Sharp & Dohme Ltd., din Marea Britanie, a primit autorizaia de punere pe pia (APP) pentru
acest produs n data de 15 ianuarie 2001, aceast autorizaie fiind rennoit ultima dat n data
de 15 ianuarie 2006. Dei compania Merck Sharp & Dohme Ltd. este deintoarea autorizaiei
de punere pe pia, fabricantul acestui produs este compania SP Labo N.V., din Belgia.

Fig. 1 Cutie i blister (a) i comprimate de Aerius (b)

Produsul se prezint sub form de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare

albastr, cu diametrul de 6 mm, marcate cu SP pe o fa i ambalate n blistere constnd
dintr-un film laminat, cu folie metalic. Componentele blisterului const dintr-un film din
policlorotrifluoroetilen (PCTFE)/policlorur de vinil (PVC) (suprafaa care vine n contact
cu produsul) i o folie protectoare din aluminiu acoperit prin termosudare cu o pelicul din
vinil (suprafaa care vine n contact cu produsul).
S-au produs cutii cu 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 30, 50, 90, 100 de comprimate, dar
este posibil ca s nu fie comercializate cutii care s conin una din cantitile de comprimate
menionate. Produsul are un termen de valabilitate de 2 ani i se recomand pstrarea lui n
ambalajul original, la temperaturi sub 30C.
Pentru a putea nelege mai bine lista excipienilor utilizai la prepararea produsului
original, este nevoie de cunoaterea n prealabil a principalelor categorii de excipienii utilizai
n cazul comprimatellor filmate (Tabelul I) i cunoaterea deasemenea a ctorva exemple din
fiecare categorie.

4
Tabelul I. Principalele categorii de excipienii folosite pentru prepararea comprimatelor
filmate i rolul lor n formulare
Categoria de excipieni Rolul lor lor n formulare Exemple
Asigur mrimea i greutatea
Celuloz microcristalin
necesar unui comprimat ce conine
Fosfat dicalcic dihidratat
o cantitate foarte mic de substan
Diluani Lactoz
activ
Manitol
Pot ndeplini i funcia de aglutinant
Amidon
sau dezagregant
Pentru comprimarea direct
Celuloza microcristalin (Avicel)
Mresc coeziunea particulelor Excipieni co-procesai
pulberii n vederea formrii Pentru comprimarea prin
Liani
granulelor i coeziunea granulelor n intermediul granulrii umede
timpul comprimrii Gelatin
Glucoz
Polivinilpirolidon
Amidon
nving forele de coeziune ale Bentonit
materialului, conferite prin Metilceluloz
Dezagregani
comprimare, n scopul eliberrii Amestecuri de acid citric cu
coninutului medicamentos n stomac bicarbonai
Amilaze
Diminueaz frecara suprafeei
Stearat de magneziu
Lubrifiani laterale a comprimatului de matri,
Acid stearic
facilitnd expulzarea
mbuntesc mobilitatea granulelor,
Glisani asigurnd astfel alunecarea i Dioxid de siliciu (Aerosil)
curgerea lor uoar
mpiedic aderarea materialului de
Antiadereni Talc
matri i ponsoane
Gastrosolubili
Hidroxipropilmetilceluloz
(Hipromeloz)
Asigur formarea filmului de
Formatori de film Alcool polivinilic
acoperire
Enterosolubili
elac
Acetoftalatul de celuloz
Confer polimerului o anumit
Polietilenglicoli (Macrogol)
Plastifiani plasticitate i mrete aderena lui la
Uleiuri vegetale nesaturate
nucleul comprimatului
Indigotin
Colorani Imprim o anumit culoare filmului Tartrazin
Lacuri de aluminiu

Lista excipienilor, formula calitativ, prezentat n Rezumatul caracteristicilor

produsului, este redat n Tabelul II. Se poate observa utilizarea celulozei microcristaline,
utilizat ca diluant i ca liant pentru comprimarea direct, i faptul c nu se regsete un
excipient ce este utilizat ca i liant n granularea umed, lucru ce indic comprimarea direct
ca i metod de realizare nucleelor.

5
Tabelul II. Formula calitativ a comprimatelor filmate Aerius 5 mg
Nucleu nveli filmat nveli transparent
Rol n formulare Component Rol n Component Rol n Component
formulare formulare
Substan activ Desloratadin Lactoz Formator de Hipromeloz
film
Celuloz Formator de Hipromeloz plastifiant Macrogol 400
microcristalin film
Diluani
Fosfat dicalcic Opacifiant Dioxid de Ageni de Cear alb
dihidratat titan lustruire
Dezagregant Amidon de Plastifiant Macrogol 400 Cear
porumb carnauba
Lubrifiant Stearat de Colorant Indigotin
magneziu

Produse generice
a. Desloratadin Actavis

Desloratadin Actavis 5 mg comprimate filmate (Figura 2) este un produs generic, produsul de

referin pentru el fiin produsul Aerius 5 mg comprimate filmate. Deintorul autorizaiei de punere pe
pia pentru acest produs este compania Actavis Group PTC ehf., din Islanda, care a primit autorizaia
de punere pe pia pentru acest produs n data de 13 ianuarie 2012.

Fig. 2 Cutie i blister de Desloratadin Actavis

Produsul se prezint sub form de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare
albastr, cu diametrul de 6 mm, marcate cu LT pe o fa. Comprimatele sunt condiionate n
blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu sau n flacoane din polipropilen coninnd desicant
i nchise cu capac din polietilen. Blisterele au fost ambalate n cutii, cu 7, 10, 14, 20, 21, 30,
50, 90 i 100 comprimate. Pentru flacoane sunt disponibile dou mrimi de ambalaj, cu 30 i
100 comprimate.
Produsul are un termen de valabilitate de 2 ani i se recomand doar pstrarea
flacoanelor stnse bine, pentru protecia fa de lumin.
Lista excipienilor, formula calitativ, prezentat n Rezumatul caracteristicilor
produsului, este redat n Tabelul III. Se poate observa iari utilizarea celulozei

6
microcristaline, lucru ce indic comprimarea direct ca i metod de realizare nucleelor. O
alt schimbare este nlocuirea fosfatului dicalcic dihidratat, ca i diluant cu manitol.

Tabelul III. Formula calitativ a comprimatelor filmate Desloratadin Actavis 5 mg

Nucleu Filmul comprimatului
Rol n
Component Rol n formulare Component
formulare
Substan Desloratadin
Formator de film Hipromeloz 6cP
activ
Celuloz
Opacifiant Dioxid de titan (E 171)
Diluani microcristalin
Manitol Plastifiant Macrogol 6000
Amidon
Dezagregant
pregelatinizat
Talc colorant Indigo carmin lac de aluminiu (E132)
Lubrifiani Stearat de
magneziu

b. Lordestin 5 mg comprimate filmate

Lordestin 5 mg comprimate filmate (Figura 3) este un produs generic, produsul de

referin pentru el fiind produsul Aerius 5 mg comprimate filmate. Deintorul autorizaiei de
punere pe pia pentru acest produs este compania Gedeon Richter Romnia S.A., din Trgu-
Mure, fiind totodat i fabricantul acestui produs, i a primit autorizaia de punere pe pia
pentru acest produs n martie 2012, aceast autorizaie fiind rennoit n septembrie 2015.

Fig. 3 Cutie de Lordestin

Produsul se prezint sub form de comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare
galben, cu diametrul de 6 mm i care sunt gravate pe o fa cu R03. Comprimatele sunt
ambalate n blistere din PVC-PE-PVdC/Al. Blisterele sunt ambalate n cutii din carton,
mrimile de ambalaj fiind de 7, 10, 30, 60, 90 de comprimate filmate. Produsul are un termen
de valabilitate de 3 ani i nu se precizeaz nici o recomandare special pentru pstrarea lui.

7
 Lista excipienilor, formula calitativ, prezentat n Rezumatul caracteristicilor
produsului, este redat n Tabelul IV. Se poate observa utilizarea asemnarea cu formulele
calitative ale precedentelor produse, nefiind schimbri majore n privina compoziiei
nucleului.

Tabelul IV. Formula calitativ a comprimatelor filmate Lordestin 5 mg

Nucleu Filmul comprimatului
Substan activ Desloratadin Formator de film Alcool polivinilic
Rol n formulare Component Rol n formulare Component
Celuloz
Opacifiant Dioxid de titan (E 171)
microcristalin
Diluani Hidrogenofosfat
de calciu
dihidrat
Lecitin din soia
Amidon de
Plastifiani
Dezagregant porumb
pregelatinizat
Stearat de
Lubrifiant Gum Xantan
magneziu
Galben de chinolin, lac de
Dioxid de aluminiu (E 104)
Glisant siliciu coloidal Colorani Oxid galben de fer (E172)
anhidru Indigotin, lac de aluminiu
(E132)

Prevederi privind parametrii farmacotehnici

a. Farmacopeea Romn Ediia a X-a

n Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, comprimatele sunt caracterizate n cadrul

monografiei Compressi. Tabulettae (1):
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doye unitare din una sau
mai multe substane active; se obin prin comprimarea unui volum constant de substane
active, asociate sau nu cu substane auxiliare; i sunt destinate administrrii pe cale oral.
n aceast monografie gsim detalii generale despre: preparare, descriere, dezagregare,
uniformitatea masei, dozare.
Preparare
,,Substanele active, asociate sau nu cu substane auxiliare i aduse la gradul de finee
prevzut, se omogenizeaz i se comprim direct sau dup o prealabil granulare.
Se mai precizeaz principalele categorii de substane auxiliare ce se pot folosi:

Dezagregani
Aglutinani
Lubrifiani

8
 Diluani
Ageni de curgere
Substane care dirijeaz eliberarea substanelor active
Colorani (admii de ctre Ministerul Sntii)
Corectori de gust i de miros, pentru comprimatele care se menin n gur

ns, cea mai important referire este cea n legtur cu concentraiile maxime admise n
compoziia comprimatelor pentru anumii excipieni (Tabelul V).
Tabel V. Concentria maxim pentru anumii excipieni
Excipient Concentraia maxim admis (%)
Talc 3
Acid stearic 1
Stearat de magneziu 1
Aerosil 10

Descriere
n aceast seciune se precizeaz c, n ceea ce privete comprimatele acoperite, acestea
,,au form de discuri sau alte forme, aspect uniform, fr pete, suprafa plan sau convex, de
obicei lucioas; sunt albe sau colorate i pot prezenta pe una sau ambele fee diferite
inscripionri.
Dezagregare
n cazul comprimatelor acoperite, gastrosolubile, cum este i cazul comprimatelor din
cadrul acestui referat, se fac urmtoarele precizri, n privina dezagregrii:
,,Comprimatele acoperite trebuie s se dezagrege n pepsin-soluie acid, (R) n cel
mult 1 h, dac nu se prevede altfel.
Prin aceast precizare se prevd condiiile pe care comprimatele trebuie s le
ndeplineasc n ceea ce privete dezagregarea.
Uniformitatea masei
,,Se cntresc 20 de comprimate neacoperite i se calculeaz masa medie. Aceleai
comprimate se cntresc individual.
Se prevede c fa de masa medie calculat, masa individual poate s prezinte abaterile
procentuale prezentate n coloana A, din tabelul VI, i cel pentru cel mult dou comprimate se
admit abaterile din coloana B, din tabelul VI. Pentru comprimatele filmate, dac nu se
prevede altfel, sunt valabile aceleai condiii.

9
Tabelul VI. Abaterile procentuale admise, fa de masa medie
Masa medie a comprimatului Abatere admis
A B
Pn la 150 mg 10% 15%
150 mg pn la 300 mg 7,5% 11,2%
300 mg i mai mult de 300 mg 5% 7,5%

Dozare
,,Dac nu se prevede astfel, se pulverizeaz fin i se omogenizeaz 20 de comprimate,
crora li se determin n prealabil masa medie. Coninutul n substan activ pe comprimat se
determin conform prevederilor din monografia respectiv.
Se mai prevede c fa de coninutul declarat n substan activ pe comprimat se admit
anumite abateri procentuale, prezentate n tabelul VII.

Tabelul VII. Abaterile procentuale admise pentru coninutul n substan activ

Coninutul declarat n substan activ pe comprimat Abatere admis
Pn la 10 mg 10%
10 mg pn la 100 mg 7,5%
100 mg i mai mult de 100 mg 5%

b. Farmacopeea European Ediia a VIII-a

n Farmacopeea European, prevederile generale, privind comprimatele sunt precizate

n monografia ,Tablets, unde comprimatele sunt definite ntr-un mod asemntor cu cel din
Farmacopeea Romn. ns, n Farmacopeea European, se precizeaz, n plus, c n procesul
de fabricare al nucleului comprimatului, se va avea n vedere asigurarea rezistenei mecanice
a acestuia, rezisten care s permit manipularea sau supunerea sa la urmtoarele etape ale
procesului de fabricaie, fr deteriorarea acestuia. Aceast rezisten trebuie testat att n
timpul procesului de fabricaie, prin control interfazic, ct i la finalul procesului, testnd
produsul finit. Pentru determinarea acestei rezistene se poate aplica o serie de teste:

Testul rezistenei la rostogolire friabilitatea

Testul rezistenei mecanice rezistena la rupere

10
 Tehnicile de realizare a acestor teste sunt descrise n Farmacopeea European, la
seciunea de metode de analiz a parametrilor farmacotehnici. Se mai prevd n plus
urmtoarele teste, tehnicile lor fiind i ele descrise n farmacopee:

Uniformitatea dozelor uniformitatea n cantitatea de substan activ coninut

de un comprimat
Uniformitatea masei
Dizolvarea in vitro
Dezagregare
Calitatea microbiologic a preparatelor farmaceutice nesterile

c. Farmacopeea Britanic Ediia 2009

n Farmacopeea Britanic, prevederile generale, privind comprimatele sunt precizate n

monografia ,Tablets, unde comprimatele sunt prezentate ntr-un mod foarte asemntor cu
cel din Farmacopeea European, preciznd aceleai teste i aceleai limite de admisibilitate
(2).

d. Farmacopeea Statelor Unite Ediia a XXX-a

n Farmacopeea Statelor Unite, comprimatele sunt descrise la monografia general

,,Tablets, fiind precizate urmtoarele teste (3):

Uniformitatea dozelor uniformitatea n cantitatea de substan activ coninut

de un comprimat
Uniformitatea masei
Dizolvarea in vitro
Dezagregare

11
 II. Informaii despre substana medicamentoas

n preparea unei forme farmaceutice este foarte important cunoaterea ct mai n

detaliu a substanei medicamentoase, proprietile ei fizico-chimice i biologice influennd
tehnologia de preparare a produsului farmaceutic.
Desloratadina, este un antihistaminic H1, din a doua generaie, triciclic, de uz sistemic,
fiind metabolitul activ al loratadinei, alt antihistaminic H1.
Desloratadina actioneaza prin blocarea receptorilor pe care se fixeaza in mod normal
histamina, o substanta din organism care produce simptomele de alergie. Cand receptorii sunt
blocati, histamina nu isi poate face efectul, ceea ce determina reducerea simptomelor alergice.
Din mecanismul de aciune rezult aplicaiile terapeutice, desloratadina fiind indicat
pentru ameliorarea simptomelor date de rinita alergica (inflamatia cailor nazale cauzata de
o alergie, de exemplu febra fanului sau alergia la acarieni) sau de urticarie (afectiune a
pielii cauzata de o alergie, avnd simptome ca mancarime si papule urticariene). Aerius se
poate lua cu sau fara alimente.

Proprieti fizico-chimice
Din punct de vedere chimic, desloratadina (Figura 4) este un compus ce conine trei
cicluri condensate, de ciclul din mijloc fiind legat un al patrulea ciclu, piperidinic, prin
legtur dubl. Totodat, de unul din cele trei cicluri condensate este legat un atom de clor,
fapt ce contribuie n plus la lipofilia substanei.

Fig. 4 Structura chimic a desloratadinei

Desloratadina este oficinal n Farmacopeea European, ediia a VIII-a, ea fiind descris
ca o pulbere alb, foarte solubil n etanol, metanol, diclorometan i propilenglicol, puin
solubil n aceton i practic insolubil n ap.
Desloratadina este o substan polimorf, care se gsete n dou forme cristaline, forma
I i forma II, dar acest fapt nu prezint mare importan, pentru c cele dou forme sunt

12
bioechivalente i au aceeai solubilitate i acelai profil de stabilitate. Principalele proprieti
fizico-chimice sunt redate n tabelul V.

Tabel VIII. Proprietile fizico-chimice i biologice ale desloratadinei

Proprietate Valoarea numeric
Mas molecular (g/mol) 310.82056
Densitate adevrat (g/cm )
3
1.221
Solubilitate n ap (mg/mL) 0.00395
pKa 9.73
Punct de topire (C) 155.0 - 159.0
Punct de fierbere (C) 467.9
Temperatur de volatilizare (C) 236.8
Coeficient repartiie octanol/ap (LogP) 3.2
Timp de njumtire (h) 27
Legarea de proteinele plasmatice (%) 83 - 87

n ceea ce privete compatibilitatea cu excipienii, desloratadina este relativ compatibil

cu majoritatea excipienilor utilizai n general la prepararea de comprimate, precum celuloza
microcristalin, lactoza, amidonul sau stearatul de magneziu.
Din punct de vedere analitic, desloratadina se poate caracteriza prin intermediul
metodelor descrise la monografia sa din Farmacopeea European. n monografie se
precizeaz c se poate identifica prin spectrofotometrie n infrarou (IR), comparndu-se
spectrul obinut cu cel obinut pentru o soluie standard de desloratadin. Pentru dozarea
desloratadinei, tot n monografia ei, este descris o metod ce utilizeaz cromatografia lichid,
detecia fiind realizat spectrofotometric, la 280 nm. Prin intermediul acestei metode se poate
realiza i determinarea coninutului de impuriti nrudite chimic. n monografie se precizeaz
dou impuriti, A i B (Figura 5), avnd o limit maxim admis de 0,2%, respectiv 0,3%. Se
mai admite prezena a 0,1% impuriti nespecificate (4).

Fig. 5 Impuritile specificate pentru desloratadin

13
Proprieti biologice
Concentraiile plasmatice de desloratadin pot fi decelate n decurs de 30 de minute
dup administrare. Desloratadina se absoarbe bine, concentraia plasmatic maxim
obinndu-se dup aproximativ 3 ore; timpul de njumtire plasmatic terminal este de
aproximativ 27 ore. Gradul de acumulare a desloratadinei a depins de timpul de njumtire
plasmatic (aproximativ 27 ore) i de frecvena administrrii ca doz unic zilnic.
Biodisponibilitatea desloratadinei a fost proporional cu doza, pentru intervalul de doze
cuprins ntre 5 mg i 20 mg.
Desloratadina se leag de proteinele plasmatice n proporie moderat (83 % - 87 %).
Nu exist date care s indice o acumulare relevant clinic a medicamentului, dup
administrarea zilnic a desloratadinei n doz unic (5 mg pn la 20 mg) timp de 14 zile.
Desloratadina este principalul metabolit activ al loratadinei. Studiile non-clinice
realizate cu desloratadin i loratadin au demonstrat c nu exist diferene calitative sau
cantitative ale profilului de toxicitate ntre desloratadin i loratadin la niveluri comparabile
de expunere la desloratadin. Datele non-clinice nu au evideniat niciun risc special pentru om
pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup
doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funciei de reproducere i
dezvoltrii. Lipsa potenialului carcinogen a fost demonstrat n studii efectuate cu
desloratadin i loratadin.

III. Proces tehnologic de preparare i formule de fabricaie

Pentru prepararea comprimatelor cu desloratadin vom folosi metoda comprimrii

directe. Se va prezenta prima dat preaparea n linii mari, n paralel, att pentru prepararea la
nivel de laborator, ct i la nivel industrial, urmnd ca apoi s se prezinte linile de fabricaie
specifice prin prezentarea echipamentelor utilizate.
Prepararea comprimatelor filmate prin metoda comprimrii directe poate fi divizat, n
patru etape mari: cntrire, omogenizare, comprimare i filmare (Figura 6).

1.Cntrire 2. Omogenizare 3. Comprimare 4. Filmare

Fig. 6 Etapele preparrii comprimatelor filmate prin comprimare direct

14
 Prima etap, este cntrirea materiilor prime, a componentelor amestecului ce urmeaz
a fi comprimat. n cazul comprimatelor, componentele se gsesc sub form de pulbere,
amestecul ce urmeaz a fi comprimat fiind un amestec de pulberi. Aceast etap decurge
aproximativ la fel, att la nivel de laborator ct i la nivel industrial, diferena constnd n
cantitile cntrite, de ordinul gramelor n laborator i de ordinul kilogramelor la nivel
industrial. Aceast diferen impune utilizarea unor aparate pentru cntrire adecvate, cu o
limit superioar a masei ce poate fi cntrit, peste masa ce urmeaz a fi cntrit.
A doua etap, omogenizarea, const n omogenizarea pulberilor materiilor prime, cu
obinerea unui amestec de pulberi, ce va fi analizat din punct de vedere al proprietilor de
curgere, al omogenitii coninutului i dimensiunii particulelor, nainte s treac la
urmtoarea etap, comprimarea. Att la nivel de laborator, ct i la nivel industrial,
omogenizarea se realizeaz cu ajutorul unor omogenizatoare, de capaciti corespunztoare
cantitii totale de amestec. Omogenizarea se va realiza n dou etape, prima dat se vor
omogeniza substana medicamentos mpreun cu diluanii i dezagregantul, iar n a doua
etap acest amestec mpreun cu lubrifianii.
Parametrii critici, ce influeneaz aceast etap sunt:

Viteza de omogenizare
Timpul omogenizrii

parametri ce pot fi ajustai pentru obinerea unui amestec cu proprietile dorite.

A treia etap, comprimarea, const n comprimarea amestecului de pulberi, cu obinerea
nucleelor de comprimate, ce urmeaz a fi filmate.
Comprimarea se realizeaz cu ajutorul unei maini de comprimat, ce pot fi de mai multe
tipuri. La nivel de laborator vom folosi o main de comprimat cu excentric, ce folosete un
singur set de ponsoane, iar la nivel industrial o main rotativ, care prin utilizarea unui
tambur rotativ, cu mai multe seturi de ponsoane, ce permite comprimarea cu o vitez foarte
mare.
La aceast etap, parametrii critici sunt:

Fora de comprimare
Uniformitatea alimentrii
Viteza de alimentare
Evitarea separrii (segregrii) amestecului de pulberi

15
 Aceti parametri pot fi ajustai pentru obinerea de comprimate cu greutatea i rezistena
dorit. Comprimatele obinute vor fi testate, conform specificaiilor tehnice, acest control
interfazic contribuind la asigurarea calitii. Doar dac comprimatele obinute se vor ncadra
n limitele precizate, seria de comprimate va trece mai departe, n etapa de filmare.
A patra etap, de acoperire a comprimatelor, const n acoperirea nucleelor obinute n
etapa precedent cu un film polimeric, rezistent, ce nu crap, acest film avnd att rol
cosmetic ct i de protecie suplimentar a comprimatelor. Acoperirea se va realiza cu ajutorul
unei tobe de filmare clasice, la nivel de laborator, i cu ajutorul unui sistem mai modern,
complet, de acoperire a comprimatelor, la nivel industrial.
Parametrii critici pentru aceast etap sunt:

Presiunea aerului de atomizare

Presiunea aerului de format
Debitul de pulverizare
Volumul aerului de uscare
Temperature aerului de intrare
Temperatura patului de comprimate

Aceti parametri pot fi ajustai pentru asigurarea unei acoperiri uniforme, n strat
subire, cu un film corespunztor, rezistent. Comprimatele astfel obinute, vor fi supuse unor
evaluri conform specificaiilor tehnice pentru produsul finit, reprezentnd ultima etap de
control nainte de ambalare. Este crucial ca comprimatele s treac acest control, de
rezultatele lui depinznd punerea sau nepunerea pe pia a ntregii serii.
n plus, la nivel industrial, va fi prezentat i etapa de ambalare.

16
 Desloratadin
Celuloz
1.Cntrire
Cntrirea microcristalin
materiilor prime Lactoz DC
Amidon DC
Stearat de Mg
Aerosil
Desloratadin
Celuloz
microcristalin
Lactoz DC
2.Omogenizare

Amidon DC

Stearat
de Mg Control interfazic
Aerosil - descriere
- omogenitate
Trecere prin sit
- indice Carr
- raport Hausner
- randament
- reconciliere

Control interfazic
3.Comprimare

- descriere
Comprimate
- masa medie
- uniformitatea masei
- dezagregare
- dizolvare
- randament
- reconciliere

Control interfazic
- descriere
- masa medie
- uniformitatea masei
4.Filmare

- friabilitate
Comprimate
- rezisten mecanic
filmate
- dezagregare
- dizolvare
- randament
- reconciliere

Fig. 7 Schema procesului de fabricaie

17
Linie tehnologic la nivel de laborator
La etapa de omogenizare

Omogenizatorul Erweka RM
Set de site Retsch AS 200

La etapa de comprimare

Maina de comprimat cu excentric Korsch Ek 0, echipat cu ponson cu

diametrul de 7 mm

Fig. 8 Omogenizator Erweka RM Fig. 9 Main de comprimat Korsch EK 0

La etapa de filmare

Tob de filmare clasic (Erweka, Germania)

Sistem de pulverizare suspensie de acoperire (Schlick, Germania)
Agitator cu palet (Ika, Germania)

Pentru determinrile farmacotehnice

Balan farmaceutic cu trei zecimale (Sartorius, Germania)

Dispozitiv pentru tasarea pullberii, tip SVM (Erweka, Germania)
Aparat pentru determinarea friabilitii, tip TAR (Erweka, Germania)
Dispozitiv pentru determinarea rezistenei mecanice (Monsanto, Italia)
Tester de dezagregare, tip ZT2 (Erweka, Germania)
Tester de dizolvare, configuraia cu palet

18
Linie tehnologic la nivel industrial
La etapa de cntrire

Cntar de precizie METTLER TOLEDO SPIDER, ce are un domeniu de

cntrire ntre 200 i 35.000 g
Cntar METTLER TOLEDO ID5, cu sensibilitate de 200 g i un domeniu de
cntrire ntre 200 g i 600 kg

Fig. 10 Cntar METTLER TOLEDO ID5, vedere general (a), vedere panou de comand (b)
i cntar METTLER TOLEDO SPIDER (c)
La etapa de omogenizare

Omogenizator Inversina (Figura 5), cu o capacitate de 350 l (Biocomponents,

Elveia) sau omogenizator n V, model V-18CBF (Vanguard Pharmaceutical
Machinery, SUA)
Set de site Russell Eco Separator (Russelfinex, Marea Britanie)

Fig. 11 Omogenizator Inversina (a) i omogenizator n V, model V-18CBF (b)

19
 Fig. 12 Set de site Russell Eco Separator
La etapa de comprimare

Main de comprimat rotativ, de mare vitez, model IPBB IV 75 (Saimach

PharmatechPvt Ltd., India) (Figura 7), cu 75 de matrie n tamburul rotativ

Fig. 13 Maina de comprimat rotativ IPBB IV 75

La etapa de filmare

Sistem de filmare TABCOATER, model BG150E (Fluid Air Inc., SUA), cu o

capacitate de ncrcare de maxim 150 kg

Fig. 14 Sistemul de filmare TABCOATER, vedere frontal (a) i din profil (b)

20
 La etapa de ambalare

Linie de ambalare UHLMANN UPS 3 - MARCHESINI MA 155 (Uhlmann,

Germania/Marchesini, Italia), ce permite ambalarea direct n blistere i n cutii
de carton

Fig. 15 Linie de ambalare UHLMANN UPS 3 - MARCHESINI MA 155

Pentru determinrile farmacotehnice

Balan farmaceutic cu trei zecimale (Sartorius, Germania)

Dispozitiv pentru tasarea pullberii, tip SVM (Erweka, Germania)
Aparat pentru determinarea friabilitii, tip TAR (Erweka, Germania)
Dispozitiv pentru determinarea rezistenei mecanice (Dr. Schleuniger,
Germania)
Tester de dezagregare, tip ZT2 (Erweka, Germania)
Tester de dizolvare, configuraia cu palet

Fig. 16 Dispozitiv pentru determinarea rezistenei mecanice (Dr. Schleuniger, Germania)

21
Formule de fabricaie
Pentru realizarea produsului s-au compus patru formulri, urmrind evaluarea
diferenelor ce apar pentru proprietile comprimatelor, odat cu variaia compoziiei
comprimatelor.

Tabel IX. Formula de fabricaie A

Comprimate filmate cu desloratadin
Rol n Component mg/comprimat % g/serie kg/serie
formulare (arj) preparat (industrial)
Substan Desloratadin 10 6,67
activ
Diluani Celuloz 30 20
microcristalin
(Avicel 102)
Lactoz DC 78 52
Dezagregant Amidon DC 30 20
(Starch 1500)
Glisant Aerosil 0,65 0,43
Lubrifiant Stearat de Mg 1,35 0,90
Total 150 100 50 50

Tabel X. Formula de fabricaie B

Comprimate filmate cu desloratadin
Rol n Component mg/comprimat % g/serie kg/serie
formulare (arj) preparat (industrial)
Substan Desloratadin 10 6,67
activ
Diluani Celuloz 78 52
microcristalin
(Avicel PH102)
Lactoz DC 30 20
Dezagregant Amidon DC 30 20
(Starch 1500)
Glisant Aerosil 0,65 0,43
Lubrifiant Stearat de Mg 1,35 0,90 0.90 0,90
Total 150 100 100 100

n aceste dou formulri s-a urmrit evaluarea influenei raportului dintre cei doi
diluani, celuloza microcristalin i lactoz, cele dou prezentnd proprieti diferite, celuloza
acionnd i ca liant. Ca i liant, cantitatea de celuloz microcristalin va influena puternic
rezistena mecanic i friabilitatea comprimatelor.
n urmtoarele dou formulri, s-a urmrit influena cantitii de dezagregant, adic de
amidon, ea avnd o influen important asupra proprietilor de dezagregare i dizolvare a
comprimatelor.

22
Tabel XI. Formula de fabricaie C
Comprimate filmate cu desloratadin
Rol n Component mg/comprimat % g/serie kg/serie
formulare (arj) preparat (industrial)
Substan Desloratadin 10 6,67 6,67 6,67
activ
Diluani Celuloz 30 20 20 20
microcristalin

Lactoz DC 85,5 57 42 42
Dezagregant Amidon DC 22,5 15 30 30
(Starch 1500)
Glisant Aerosil 0,65 0,65 0,43 0,43
Lubrifiant Stearat de Mg 1,35 0,90 0,90 0,90
Total 150 100 100 100

Tabel XII. Formula de fabricaie D

Comprimate filmate cu desloratadin
Rol n Component mg/comprimat % g/serie kg/serie
formulare (arj) preparat (industrial)
Substan Desloratadin 10 6,67 6,67 6,67
activ
Diluani Celuloz 30 20 20 20
microcristalin

Lactoz DC 63 42 42 42
Dezagregant Amidon DC 45 30 30 30
(Starch 1500)
Glisant Aerosil 0,65 0,43 0,43 0,43
Lubrifiant Stearat de Mg 1,35 0,90 0,90 0,90
Total 150 100 100 100

n continuare s-a propus i o formul pentru acoperirea comprimatelor, folosind Opadry

II-White, care este un amestec de hidroxipropilmetilceluloz sau alcool polivinilic,
plastifiani, opacifiani, colorani i ali aditivi, destinat, acoperirii formelor farmaceutice
solide orale n vederea de obinerii de prepararate gastrosolubile.
Tabel XII. Formula pentru filmare
Component Masa/arj Masa/arj
- laborator (g) - industrial (kg)
Comprimate 100g 100
Opadry II 4 4
Ap 36 36

23
 IV. Parametrii critici de calitate i metode de evaluarea

Metode de control i evaluare a amestecului de pulberi dup faza de omogenizare

Descriere
Se realizeaz prin aprecierea vizual a amestecului de pulberi, n concordan cu
precvederile FR X.
Omogenitatea coninutului n substan activ
Se va determina prin conform metodologiei descrise n capitolul ,,8.3. Amestecarea
pulberilor, din caietul de lucrri practice, prin dozarea desloratadinei, conform metodei din
Farmacopeea European.
Parametrii de curgere
Determinarea se face conform metodelor descrise la lucrarea ,,8.2. Reologia
pulberilor, din caietul de lucrri practice, pe 50 g amestec de pulberi. Se determin astfel:
indicele Carr, raportul Hausner, timpul de curgere i unghiul de repaus.
Randamentul
Reprezint exprimarea n procente a raportului dintre cantitatea amestecului de pulberi
corespunztor calitativ care trece la urmtoarea etap de procesare i cantitatea de materii
prime luate n lucru.
Reconcilierea
Reprezint exprimarea procentual a raportului dintre cantitatea total a amestecului de
pulberi inclusiv pierderile recuperate i cantitatea de materii prime luate n lucru.
Metode de control i evaluare a comprimatelor (nuclee)
Descriere
Se realizeaz prin aprecierea vizual a 20 de comprimate, conform cu prevederile FR X.
Masa medie. Uniformitatea masei
Determinarea se face pe 20 de comprimate, conform cu prevederile Ph. Eur. 2.9.5.
Rezisten mecanic
Se face pe 10 comprimate, n concordan cu prevederile Ph. Eur. 2.9.8.
Friabilitate
Se face pe 20 de comprimate, n concordan cu prevederile Ph. Eur. 2.9.7.
Dezagregare
Evaluarea dezagregrii se face pe 6 comprimate, conform cu prevederile Ph. Eur. 2.9.1.
Dizolvare
Se face pe 6 comprimate, n concordan cu prevederile Ph. Eur. 2.9.3.

24
Randamentul pentru faza de comprimare
Reconcilierea pentru faza de comprimare
Metode de control i evaluarea comprimatelor filmatelor
Descriere
Se realizeaz prin aprecierea vizual a 20 de comprimate, conform cu prevederile FR X.
Masa medie. Uniformitatea masei
Determinarea se face pe 20 de comprimate, conform cu prevederile Ph. Eur. 2.9.5.
Dezagregare
Evaluarea dezagregrii se face pe 6 comprimate, conform cu prevederile Ph. Eur. 2.9.1.
Dizolvare
Se face pe 6 comprimate, n concordan cu prevederile Ph. Eur. 2.9.3.
Randamentul fazei de filmare
Reconcilierea fazei de filmare

Criterii de acceptare

Tabel XIII. Criterii de acceptare la faza de omogenizare

Parametru Limite de admisibilitate
Descriere Granul omogen de culoare
alb
Omogenitatea coninutului n substan activ CV < 10%
Parametrii de curgere Indice Carr Maxim15%
Raport Hausner Maxim1,18
Timp de curgere Maxim 30 secunde
Unghi de repaus Maxim 35
Randamentul omogenizrii 95%
Reconcilierea omogenizrii 96%
Tabel XIV. Criterii de acceptare la faza de comprimare
Parametru Limite de admisibilitate
Descriere Comprimate de culoare alb,
lenticulare, fr miros
Masa medie 142,5 157,5 mg
Uniformitatea masei 138,75 161,25 mg
Rezisten mecanic 5 15 kgf
Friabilitate Maxim 0,7%
Dezagregare Maxim 12 minute
Dizolvare Minim 75% n 30 minute
Randamentul 65%
Reconcilierea 90%

25
Tabel XV. Criterii de acceptare la faza de filmare
Parametru Limite de admisibilitate
Descriere Comprimate de culoare alb, lenticulare, fr
miros
Masa medie 148,2 163,8 mg
Uniformitatea masei 144,3 167,7 mg
Dezagregare Maxim 15 minute
Dizolvare Minim 75% dup 30 minute
Randamentul 60%
Reconcilierea 85%

Tabelul XVI. Specificaie tehnic pentru controlul n proces

Comprimate Desloratadin
- Specificaie tehnic pentru control n proces -
Teste Limite de admisibilitate Metode
Caracteristici organoleptice: Comprimate de culoare alb,
Vizual
aspect, culoare, miros lenticulare, fr miros
Masa medie i uniformitatea 150 mg 7,5%
Ph. Eur. 2.9.5.
masei: 138,75 161,25 mg
Rezisten mecanic: 5 15 kgf/cm2 Ph. Eur. 2.9.8.
Friabilitate: < 0,7% Ph. Eur. 2.9.7.
Dezagregare: Ph. Eur. 2.9.1.
< 10 minute
Mediu: ap distilat

Tabelul XVII. Specificaie tehnic pentru controlul n proces

Comprimate Desloratadin
- Specificaie tehnic produs finit -
Teste Limite de admisibilitate Metode
Caracteristici organoleptice: Comprimate de culoare alb, Vizual
aspect, culoare, miros lenticulare, fr miros
Masa medie i uniformitatea 156 mg 7,5% Ph. Eur. 2.9.5.
masei: 144,3 167,7 mg
Rezisten mecanic: 5 15 kgf/cm2 Ph. Eur. 2.9.8.
Friabilitate: < 1% Ph. Eur. 2.9.7.
Dezagregare: < 15 minute Ph. Eur. 2.9.1.
Mediu: ap distilat
Dizolvare > 75% (Q) dizolvat n 30 Ph. Eur. 2.9.3.
minute Mediu: ap
Dozare 10 mg LC UV
Impuritate A <0,2% LC UV
Impuritate B <0,3%
Impuriti nespecificate <0,1%
Total impuriti <0,6%
Teste microbiologice Ph. Eur. 2.06.12 i Ph. Eur.
Escherichia coli Absent 2.07.13
Salmonella sp. Absent
Bacterii aerobe (UFC/g) < 1000
Fungi (UFC/g) < 100

26
 Bibliografie

1. ***. Farmacopeea Romn ediia a X-a ed. Bucureti: Editura Medical; 1993.
2. ***. British Pharmacopoeia. Londra: The Stationery Office; 2009.
3. ***. United States Pharmacopoeia 30. 30th ed2007.
4. ***. European Pharmacopoeia. 8th ed2014.

27