Comunicacin
neuronal
El concepto de comunicacin neuronal ha marcado una era de investigacin cientca,
habindose establecido los mecanismos bsicos que rigen la transmisin de la informacin
que maneja el sistema nervioso. Ello ha llevado a establecer que la funcin cerebral
est basada en la correcta labor de esta maquinaria
Juan Lerma
C
ualquiera que sea su morfologa
o la funcin que desempeen,
las neuronas suelen ajustarse a
un modelo general identifica-
do por Santiago Ramn y Cajal, enuncia-
do como el principio de la polarizacin
dinmica. A tenor del mismo, habra una
zona receptora de mensajes, una zona inte-
gradora de los mismos, una zona conduc-
tora y, por fin, una zona liberadora o trans-
misora de la informacin procesada. En
una neurona tpica, tales funciones vienen
adscritas a las dendritas, al soma neuronal,
al axn y al terminal sinptico, respecti-
vamente, que constituyen los principales
compartimentos morfofuncionales.
La funcin primordial de la neurona,
concebida en su singularidad, consiste en
recibir informacin y transmitirla, una vez
haya sido procesada. En expresin de Char-
les Scott Sherrington, la neurona es la uni-
dad de integracin, cuya funcin recapitula
la funcin del sistema nervioso entero.
El procesamiento de la informacin
sensorial, la programacin de los actos
motores, las respuestas emocionales, el
almacenamiento de la informacin en
forma de memoria y otras funciones del
sistema nervioso se deben a la actividad
de grupos neuronales especficos e inter-
conectados.
El cerebro humano consta de unos cien
mil millones (1011) de neuronas, que esta-
blecen en torno a 100 billones de conexio-
nes sinpticas. No ha de extraarnos que
el ms leve desajuste en la comunicacin
entre las neuronas provoque el funciona-
miento incorrecto de uno o ms sistemas,
que puede terminar con el fracaso de la
funcin del cerebro, es decir, la percep-
20
cin cabal del mundo externo y el control
de nuestros actos.
Por ello resultan tan devastadoras las
patologas cerebrales de cualquier tipo:
afectan a la esencia del ser humano, su
personalidad, su comportamiento. Segn
un clculo realizado por el estadounidense
Instituto Nacional de la Salud, el gasto anual
que representan los desrdenes cerebrales
ms comunes superan los 33 billones de
dlares anuales. Por poner algn ejemplo,
la depresin, una enfermedad de origen
mltiple y poco comprendida, provoca un
gasto de 4-5 billones de dlares anuales.
Solamente la enfermedad de Alzheimer
acapara 10 billones anuales, por no hablar
de otras enfermedades neurodegenerativas
o del incalculable impacto social que pre-
sentan los trastornos bipolares.
Sinapsis
La comunicacin entre las neuronas se
desarrolla en zonas especializadas de con-
tacto. A esas zonas de aposicin, nun-
ca continuas, segn Cajal, las bautiz
Sherrington con el nombre griego de si-
napsis (broche).
El concepto de sinapsis ha marcado una
era de estudio en investigacin neurolgi-
ca, en la que se ha registrado un avance
extraordinario en el conocimiento de la
comunicacin neuronal. En l podemos
distinguir tres etapas fundamentales. La
primera comport el establecimiento de
las neuronas como entes aislados y no in-
tegradas en un sincitio cerebral. La segun-
da etapa correspondi al esclarecimiento
de la naturaleza qumica y elctrica de la
comunicacin. Por fin, la tercera, y ms
reciente, abarca la aplicacin de las tc-
nicas electrofisiolgicas modernas y de la
biologa molecular al estudio de la sinap-
sis. El gran avance en el conocimiento de
la comunicacin neuronal ha venido de la
mano de la moderna electrofisiologa y,
sobre todo, de la incorporacin de la biolo-
ga molecular al estudio de la transmisin
sinptica. Sabemos ahora que la funcin
cerebral descansa en el ejercicio correcto
de la maquinaria sinptica. Pero su disfun-
cin genera epilepsia, Parkinson, esquizo-
frenia y otros trastornos cerebrales.
Con este bagaje, uno de los retos im-
puestos por la neurociencia moderna es la
determinacin de la composicin proteica
de la sinapsis, es decir, el establecimiento
del proteoma sinptico. La aplicacin
de la espectrometra de masas a las frac-
ciones sinpticas y a los complejos de re-
ceptores ha permitido identificar ya mu-
chas de las piezas de este rompecabezas.
Por ese camino se han identificado hasta
700 protenas de la sinapsis, muchas de
ellas implicadas en procesos plsticos y
en diversas patologas.
El progreso experimentado por nuestro
conocimiento de la comunicacin neuro-
nal ha sido extraordinario. Sin embargo,
son tantas las protenas involucradas y tan
exquisitos los mecanismos, que resulta di-
fcil pensar que algn da se llegar a la
comprensin cabal de dicho proceso de
comunicacin.
La teora neuronal
La teora neuronal enunciada por Cajal
surge de un hecho aparentemente simple:
la aplicacin al sistema nervioso de la teo-
ra celular formulada en el primer tercio
del siglo XIX por Jacob Mathias Schleiden
y Theodor Schwann. Bastante tiempo des-
pus de postularse que la clula constitua
la unidad estructural y funcional de teji-
dos y rganos, los neuroanatmicos del
Mente y cerebro 12/2005
 CORTESIA DE JUAN DE CARLOS
siglo XIX seguan manteniendo la singu-
laridad del sistema nervioso. Para ellos,
las neuronas, lejos de ser clulas morfo-
lgicamente separables, constituan ele-
mentos sin solucin de continuidad e
integrados en un sincitio. Camillo Golgi
defendi esta postura con vehemencia.
Ese error de interpretacin que llev a
grandes anatomistas a negar la generaliza-
cin de la teora celular se atribuye hoy a
la imposibilidad de resolver la membrana
plasmtica en las preparaciones histol-
gicas de la poca. Este obstculo llev a
Cajal a buscar sistemas mejores donde el
asunto de la continuidad o contigidad
de las terminaciones nerviosas quedara
resuelto sin ningn gnero de duda.
Cajal parti del mtodo de impregna-
cin argntica que Golgi haba desarrolla-
do. Lo perfeccion y explot de manera
prodigiosa. Adems, Cajal eligi cerebros
en desarrollo; tejido nervioso embriona-
rio sin la complejidad del adulto y que
permita visualizar unidades neuronales
que este mtodo tie caprichosamente
(aproximadamente slo el 1 % de las neu-
ronas reaccionan con la plata formando un
precipitado negro). Cajal logr resolver la
morfologa celular de las clulas nervio-
sas, que se mostraron perfectamente ais-
ladas de sus vecinas.
Nuestro histlogo describi tambin
los tipos neuronales, sus conexiones y
la distribucin y organizacin de las es- 1. CORTE HISTOLOGICO DE LA MEDULA ESPINAL de un embrin de pollo teido
tructuras cerebrales. Por idntico procedi- por el mtodo de Golgi. Se aprecia la extensin de una prolongacin axnica que termina
miento descubri el cono de crecimiento en un cono de crecimiento (recuadro). Esta microfotografa est tomada de las preparaciones
(figura 1), esboz la teora neurotrfica
originales de Ramn y Cajal, que se conservan en el Instituto Cajal del CSIC.
y predijo la direccin del flujo de infor-
macin, hecho plasmado en su ley de la
polarizacin dinmica; segn sta, la
informacin fluye de manera predecible Neurotransmisores la historia de la fisiologa. Aisl dos cora-
desde los lugares de contacto en las den- No es difcil imaginar que sin continui- zones de rana y los perfundi con solucin
dritas y el cuerpo celular hacia el axn, dad entre las neuronas, es decir, con una de Ringer. Tras estimular el nervio vago,
por donde viaja hasta las terminaciones separacin fsica entre los lmites de que inerva el corazn, de uno de ellos,
nerviosas que establecen contacto con una neurona y otra, debera entonces exis- y comprobar que la frecuencia cardiaca
otra neurona. tir un mecanismo especfico de transmi- disminua (accin vagal inhibidora), per-
Lleg as a la firme conclusin de que sin de la informacin de una clula a la miti el paso del exudado del corazn
los terminales axnicos neuronales aca- siguiente. La idea del sincitio, postulado estimulado al lquido que baaba el otro
baban libres sobre la superficie de otras por la teora reticular, abogaba por una corazn, que lata normalmente. Tras un
clulas, en sitios de interaccin especiali- comunicacin interneuronal de tipo elc- breve lapso de tiempo, Loewi observ que
zados. En palabras del propio Cajal: las trico. Pero, sin negar la realidad de una el latido de este ltimo se enlenteca de
clulas nerviosas son elementos indepen- comunicacin neuronal elctrica, la nor- manera parecida a como si se hubiera esti-
dientes jams anastomosados ni por sus ma general es que las neuronas se sirvan mulado elctricamente su nervio vago.
expansiones protoplasmticas dendri- de mensajeros qumicos para comunicar- Tras comprobar que ese efecto se evi-
tas ni por las ramas de su prolongacin se. Es algo hoy plenamente demostrado. taba con la inclusin de atropina, una
de Deiters axones, y la propagacin Liberados por las terminaciones nervio- sustancia anticolinrgica, Loewi dedujo
de la accin nerviosa se verifica por con- sas, los neurotransmisores actan sobre la que la sustancia capaz de enlentecer el
tactos al nivel de ciertos aparatos o dis- membrana postsinptica. latido cardiaco deba ser liberada por las
posiciones de engranaje. Desde finales del siglo XIX se venan re- terminaciones vagales (de ah su nombre
El espaldarazo definitivo a la teora cogiendo pruebas de la sensibilidad de las originario de vagustoff); poda recogerse
neuronal de Cajal vino de la mano de la neuronas ante los agentes qumicos. Pero en el exudado a concentraciones suficien-
microscopa electrnica, cuyo desarrollo la naturaleza qumica de la transmisin tes como para ejercer la misma accin
permiti, mediado el siglo XX, percibir sinptica no qued demostrada hasta que sobre el corazn no estimulado. Segn
en detalle la sinapsis con su consiguiente Otto Loewi realiz, en 1921, uno de los se identific ms tarde, se trataba de la
descripcin estructural (figura 2). experimentos ms elegantes y sencillos de acetilcolina.

Mente y cerebro 12/2005 21

 A B C
PREPARACION ORIGINAL DE CAJAL SINAPSIS ASIMETRICA SINAPSIS SIMETRICA

PRE

POST
POST PRE
CORTESIA DE JUAN DE CARLOS

JUAN LERMA

JUAN LERMA
500 nm 500 nm

2. ASPECTO DE UNA DENDRITA NEURONAL observada al microscopio ptico

(A, fotografa tomada de una de las preparaciones originales de Ramn y Cajal, fueran de naturaleza cuntica, es decir, de
que se conservan en el Instituto Cajal del CSIC). Aspecto de una sinapsis excitadora que se presentaran en mltiplos de una
amplitud mnima constante (los poten-
al microscopio electrnico (sinapsis asimtrica) en B. En C, aspecto de una sinapsis
ciales miniatura).
inhibidora (sinapsis simtrica). PRE: terminal presinptico. POST: terminal postsinptico. La investigacin ulterior de Katz y Mi-
Las echas indican la extensin de la densidad postsinptica. ledi permiti determinar que la liberacin
de neurotransmisor dependa de la presen-
cia de calcio: la hiptesis del calcio. Estos
A ese primer neurotransmisor recono- y Alan Hodgkin. A mediados del siglo XX, autores y, ms tarde, el grupo de Rodolfo
cido como tal seguiran otros muchos. El Katz, primero con Hodgkin y ms tarde Llins demostraron que la despolariza-
sistema nervioso, lejos de emplear una con Jos del Castillo, Paul Fatt y Riccardo cin de la terminal presinptica induca
sola sustancia neurotransmisora, recurre Miledi, demostr la existencia de poten- la apertura de canales inicos permeables
a agentes sinpticos muy diversos para ciales sinpticos elementales (miniatura). a Ca2+; la entrada de este ion en el interior
cumplir con su funcin principal de co- Avanz la hiptesis inica de la transmi- del terminal sinptico desencadenaba la
municacin neuronal. Adems, como des- sin sinptica, abriendo el campo para su liberacin del neurotransmisor.
cubrieran Sherrington y John Eccles, las estudio y caracterizacin. Eso significaba que la entrada de Ca2+
acciones sinpticas pueden ser excitado- Ante la observacin de respuestas si- promova la fusin de las vesculas sinp-
ras e inhibidoras, un dato fundamental en npticas miniatura, episodios disconti- ticas con la membrana celular, en cuyo
el entendimiento de la funcin del sistema nuos (discretos) y de amplitud constante, proceso de exocitosis el neurotransmisor
nervioso. del Castillo y Katz sospecharon que stos se verta al medio extracelular y all inte-
se desencadenaran con la liberacin de ractuaba con otro de los elementos crucia-
Comunicacin elctrica cantidades fijas de neurotransmisor. En les de la neurotransmisin, los receptores
Pero hay excepciones. Algunas sinapsis otras palabras, el neurotransmisor deba sinpticos. Tras esa gavilla de trabajos
funcionan sin agente neurotransmisor. De ser liberado en paquetes multimolecula- quedaba la va expedita para abordar el
este tipo de sinapsis elctrica, habitual en res, que ellos denominaron quanta. As estudio de la exquisita regulacin del pro-
invertebrados y peces, se ha desentraado surgi la idea de que el neurotransmisor ceso de la liberacin de neurotransmisor
ya su base molecular. La transmisin se deba estar almacenado en paquetes, de y de averiguar si en el sistema nervioso
produce merced a la continuidad elctri- suerte que pudieran ser liberados de forma central el proceso de neurotransmisin
ca entre la clula presinptica y la clula todo-o-nada. obedeca las mismas reglas observadas
postsinptica. Tal continuidad se estable- Esta idea recibi un decisivo respaldo, en la unin neuromuscular.
ce a travs de la aposicin de un tipo es- tras el advenimiento de la microscopa
pecial de canales inicos, formados por electrnica, con el descubrimiento de las Irrupcin de la electrosiologa
las conexinas, protenas que encontramos vesculas sinpticas, realizado simultnea La sealizacin sinptica se realiza me-
en ambas membranas. En continuidad e independientemente por dos grupos, diante una serie de mensajeros qumicos
elctrica, la corriente inica fluye de una formados por De Robertis y Bennet, por que portan la informacin desde la neuro-
clula a otra, sin necesidad de mensajeros un lado, Palay y Palade, por otro. Estos na presinptica hasta la postsinptica. En
qumicos. orgnulos se acumulaban en el terminal el curso de ese proceso, con liberacin del
El salto definitivo hacia el concepto de sinptico, lo que haca evidente que de- neurotransmisor almacenado en las ves-
transmisin sinptica qumica lleg con ban constituir reservorios de neurotrans- culas sinpticas, se activan los receptores
los experimentos llevados a cabo por Ste- misor y, por tanto, ser responsables de que postsinpticos.
phen Kuffler y el grupo de Bernard Katz las respuestas inducidas tras su liberacin

22 Mente y cerebro 12/2005

 SINAPSINAS
I, II Y III
C C

JUAN LERMA
3. REPRESENTACION ESQUEMATICA SINAPTOBREVINAS
I Y II N CSP
de las protenas presentes en la membrana N
de la vescula sinptica, que almacena el C RABFILINA
N N
neurotransmisor (A). La mayora de estas C
A
protenas determina el correcto trco C N
de la vescula en terminal presinptica. En B, N
se esquematiza el ciclo que ha de seguir una C C
RAB 3
vescula sinptica desde su formacin hasta SINAPTOTAGMINAS N
el vaciado del neurotransmisor al espacio I Y II
extrasinptico y su posterior reciclaje. VESICULA SINAPTICA

N
C
La investigacin reciente, acometida C
SINAPTOFISINAS
SV2A, 2B Y 2C N
con la conjuncin de las tcnicas de bio-
loga molecular y de electrofisiologa, en
particular la del pinzamiento de membra- N C
na (patch-clamp), ha permitido disecar N SINAPTOGIRINA
C C
estructural y funcionalmente el proceso SVOP
de liberacin, as como identificar y ca- N
SCAMPs 1 Y 4
racterizar las protenas receptoras del
mensaje.

La terminal presinptica
El rasgo principal de la terminal presinp-
tica reside en la propia acumulacin de
vesculas sinpticas (unas 300-500). Se
disponen cerca de la zona activa, lugar
donde la membrana plasmtica del ter-
minal se engruesa, ocupando un rea en
torno a 15 m2.
La identificacin de las protenas de
la membrana vesicular, por un lado, y
de las protenas de la zona activa, por otro,
ha supuesto un gran avance en el cono-
cimiento del mecanismo de liberacin
de neurotransmisor y sus implicaciones
fisiolgicas. Este proceso, finamente re-
gulado, depende de la interaccin entre
las protenas que se sitan en la membra-
na de la vescula sinptica con las que se
disponen en la membrana plasmtica que
forma la zona activa.
La membrana vesicular contiene unas
200 molculas proteicas, agrupadas en
dos clases: protenas transportadoras,
responsables de la captacin de neuro-
transmisor, y protenas involucradas en
el trfico de las vesculas, que son las ms
abundantes. A esas protenas de recono-
cimiento en ambas membranas se debe
que las vesculas no se fusionan en cual-
quier sitio, sino en lugares especficos.
Las protenas involucradas en el trfico
de las vesculas sinpticas, que aparecen
en diversas variantes, pueden agruparse en
nueve familias. A ellas hemos de agregar
los transportadores de neurotransmisores,
encargados del llenado de las vesculas,
las bombas de protones y otras protenas.
En conjunto, las protenas de la vescula
sinptica se caracterizan por su notable
diversidad estructural; de la mayora se
desconoce su funcin especfica. Pero no
B
FORMACION DE NOVO
RELLENADO
ATRAQUE PREFUSION
TERMINAL ATP
PRESINAPTICA
BRECHA
SINAPTICA
cabe dudar de su implicacin necesaria en
la correcta liberacin del neurotransmisor,
segn se desprende de la investigacin
con animales manipulados genticamente
para anular la expresin de las mismas.
Vesculas y neurotransmisores
Con independencia del neurotransmisor
empleado, las sinapsis siguen un patrn
comn: almacenan neurotransmisor en
vesculas que se acumulan en los termina-
les sinpticos. Cuando la despolarizacin
del terminal presinptico alcanza un nivel
suficiente para desencadenar la exocitosis,
se liberan las vesculas. En concreto, cuan-
do el ion Ca2+ alcanza una concentracin
umbral en el compartimento intracelular.
ENDOSOMA
ENDOCITOSIS
EXOCITOSIS
Ca2+
MEMBRANA
PLASMATICA
Tras la exocitosis las vesculas sufren un
proceso de endocitosis. En esta suerte de
mecanismo de reciclado, se desarrollan,
con suma rapidez y precisin, numerosas
interacciones protena-protena.
Resumido de una forma esquemtica,
el proceso de la liberacin vesicular del
neurotransmisor atraviesa los siguientes
estadios: adhesin o atraque de la vescula
en la membrana; prefusin de la vescula;
fusin; reciclado, y recarga de las vescu-
las con transmisor. El proceso de exocito-
sis culmina cuando algunas protenas de
la vescula (sinaptobrevinas o VAMP) son
reconocidas por protenas presentes en la
zona activa (llamadas SNAP-25 y sintaxi-
na). Los complejos resultantes (o SNARE)

Mente y cerebro 12/2005 23

 Pinzamiento de membrana (patch-clamp)
A lo largo de los ltimos 80 aos el avance en el conoci-
miento de los mecanismos de membrana fundamentales que
dan lugar a la sealizacin neuronal, la transduccin de la
informacin y la comunicacin neuronal ha venido de la mano
de tres tcnicas electrosiolgicas: el registro intracelular, las
tcnicas de jacin de voltaje y el registro de corrientes ele-
mentales que utiliza la tcnica del pinzamiento de membrana
(patch-clamp).
Los trabajos de Alan Lloyd Hodgkin y Andrew Huxley
sentaron las bases para nuestra comprensin de la generacin
y propagacin del potencial de accin. Quedaba por dilucidar
los mecanismos moleculares que subyacan a estas seales.
Aunque del modelo de Hodgkin y Huxley emanaba el concepto
de canal inico, no haba pruebas directas de la presencia de
tales canales en las membranas biolgicas.
A principios de los aos setenta, Erwin Neher y Bert Sak-
mann concentraron su esfuerzo en aislar pequeas reas de
membrana muscular, para as mejorar la calidad del registro
elctrico y eliminar en lo posible el ruido asociado. Lo lograron
mediante el pulido al fuego de la punta (1-5 m de dimetro)
de las pipetas de vidrio. Tal proceder mejora la interaccin de
la pipeta con la membrana celular, de suerte que al aplicar
un poco de succin a la pipeta se establece un sello de
alta resistencia elctrica con la membrana. As se evita que
la corriente escape al medio extracelular por la va acuosa
establecida entre la pipeta y la membrana. Con la ayuda de un
amplicador especcamente diseado para ello, se midieron
las pequeas corrientes que uan a travs de la porcin de
membrana (parche) delimitada por la pipeta.
Los primeros registros realizados con esta tcnica, publi-
cados en 1976, demostraban la existencia, en los parches, de
ujos de corriente con aspecto de pulsos cuadrados, de ca-
ractersticas todo-nada que podan representar las aperturas (y
por tanto, el paso de corriente a su travs) de canales inicos
individuales. Con el perfeccionamiento de la tcnica se demos-
tr que, en las membranas biolgicas, los canales inicos se
abren y cierran siguiendo un proceso estocstico. Esta tcnica,
mejorada con el correr de los aos, se ha convertido en una
rutina de laboratorio. La tcnica del pinzamiento de membrana
permite seguir, en tiempo real, los cambios conformacionales
de una entidad proteica en su medio natural. Se trata, pues, de
una de las tcnicas con mayor resolucin temporal. Por el
desarrollo de esta tcnica de registro y ulteriores estudios
de la sealizacin neuronal mediante su empleo, Neher y Sak-
mann fueron galardonados con el premio Nobel de medicina
y siologa en 1991.

actan a modo de cremallera: fusionan la
membrana vesicular y la plasmtica.
Ciertas toxinas degradan las protenas
involucradas en la fusin de la vescula
sinptica. As, las toxinas botulnicas hi-
drolizan SNAP-25, sintaxina o ambas. La
toxina tetnica (y variantes de botulnica)
degradan la sinaptobrevina presente en la
membrana vesicular. Ello explica la im-
posibilidad de liberacin del transmisor
tras la intoxicacin: se suspenden todos
los procesos sinpticos, incluida la trans-
misin neuromuscular, lo que conlleva la
parlisis de los msculos respiratorios y
la asfixia consiguiente.
Pese al gran numero de interacciones
proteicas, la entrada de Ca2+ dispara la li-
beracin de neurotransmisor en menos de
0,1 milisegundos. Se supone que, en cada
caso, se libera una vescula por botn
sinptico. El hecho de que haya varias
vesculas en disposicin de ser liberadas
(atracadas o prefundidas) significa que el
sistema est listo para afrontar una suce-
sin de estmulos.
Sin embargo, la probabilidad de que una
vescula sea liberada cuando un impulso
nervioso (o potencial de accin) invade el
terminal sinptico es baja (< 1). Lo que nos
permite, a su vez, entender la posibilidad
de modulacin del sistema, puesto que la
actividad subsiguiente puede depender de
la actividad previa, es decir, de la historia
funcional del terminal sinptico.
Los mecanismos mencionados son res-
ponsables, al menos en parte, de varios
fenmenos de plasticidad sinptica, plas-
ticidad que subyace a los fenmenos de
aprendizaje y memoria. En definitiva, la
liberacin de neurotransmisor constituye
un proceso sujeto a finsima regulacin;
reviste, adems, tal complejidad, que re-
sulta sorprendente que no se produzcan a
menudo desajustes.
Los receptores sinpticos
Al terminal presinptico corresponde
la liberacin rpida de transmisor; a la
membrana postsinptica, la posesin de
estructuras especializadas en la recepcin
del mismo. En la membrana postsinptica
encontramos las protenas receptoras que
son activadas por los neurotransmisores.
Entre los sistemas receptores, el mejor
conocido es la unin neuromuscular, que
emplea la acetilcolina como sustancia
transmisora. Sin embargo, en la inmen-
sa mayora de las sinapsis excitadoras se
utiliza por neurotransmisor el cido glu-
tmico; otro aminocido, el cido -ami-
nobutrico (GABA), es el liberado en la
mayora de las sinapsis inhibidoras. Con
otras palabras, en las sinapsis excitadoras
se acumulan los receptores de glutamato,
mientras que en las inhibidoras lo hacen
los receptores de GABA.
En el microscopio electrnico se apre-
cian las diferencias morfolgicas entre un
tipo y otro de sinapsis. Las excitadoras
presentan una ancha zona submembranal
de alta densidad electrnica; en las inhibi-
doras esta banda es ms delgada. Se en-
tiende as por qu el aspecto de las sinapsis
excitadoras resulta asimtrico cuando se
comparan las especializaciones pre y post-
sinpticas; en cambio, las inhibidoras pre-
sentan un aspecto ms uniforme y simtri-
co. Podramos, pues, clasificar las sinapsis
en razn de su apariencia, correlacionada
con el tipo de receptores que presentan.
La densidad postsinptica (DPS), tan
llamativa en las sinapsis excitadoras, se
debe a la congregacin all, con los recep-
tores, de otras protenas que modulan la
actividad de los receptores y que forman
un autntico andamiaje. Hay, entre ellas,
protenas kinasas y fosfatasas, protenas
involucradas en la transduccin de seales
y protenas de anclaje en el citoesqueleto.
En un reciente anlisis protemico se ha
identificado hasta 70 protenas asociadas
a una molcula del receptor de NMDA (un
tipo de receptor glutamatrgico).
En razn de su estructura y modo de ac-
cin los receptores sinpticos se dividen
en dos grupos: ionotrpicos y metabotr-
picos. Los receptores ionotrpicos son
canales inicos que se abren cuando el
neurotransmisor se une a ellos. Los recep-
tores metabotrpicos se caracterizan por
activar un sistema de segundos mensajeros
a travs de su acoplamiento a una prote-
na G. Esta accin puede acabar provocan-
do la interaccin secundaria con un canal
inico o bien con otras protenas efecto-
ras. El resultado de activar un receptor u
otro ser excitador o inhibidor, segn las
caractersticas funcionales y la distribu-

24 Mente y cerebro 12/2005

 B
A
SINAPTOBREVINA
MUNC18
SINTAXINA
SNAP25
cin subcelular de cada receptor, indepen-
dientemente del tipo de neurotransmisor.
Merced a esa diversidad funcional, bastan
unos pocos neurotransmisores para aco-
meter acciones muy dispares.
En una sinapsis tpica, el neurotransmi-
sor se libera al espacio sinptico cuando
un potencial de accin invade la terminal
presinptica; la invasin produce una des-
polarizacin suficiente como para que los
canales de Ca2+ presinpticos se abran, en-
tre Ca2+ y provoque la exocitosis vesicular.
Las molculas de neurotransmisor fluyen
por la hendidura o brecha sinptica y se
enlazan a sus receptores postsinpticos. Si
estos receptores son ionotrpicos, se abre
el canal inico asociado y se producen el
flujo inico y un cambio en el potencial de
membrana de la neurona postsinptica.
Si el cambio operado en el potencial de
membrana es despolarizante (en los recep-
tores de glutamato), aumenta la excitabili-
dad de la neurona y terminan por producirse
potenciales de accin. Si el cambio es hiper-
polarizante (en los receptores de GABA),
la excitabilidad de la neurona decrece y
se reduce la posibilidad de que se dispare.
Las etapas que median desde la llegada del
potencial de accin hasta el terminal presi-
nptico y la generacin de la respuesta en el
postsinptico generan un retraso sinptico,
que vara entre 0,3 y 5 milisegundos.
Los receptores de neurotransmisores,
protenas integrales de membrana, presen-
Mente y cerebro 12/2005
JUAN LERMA
C
COMPLEJO SNARE
4. PROCESO MOLECULAR que lleva a la fusin vesicular y la liberacin de
neurotransmisor. La protena vesicular sinaptobrevina interacciona con SNAP-25,
la cual interacciona con sintaxina, ambas presentes en la membrana plasmtica, al
liberarse la protena MUNC-18. As se forma el complejo denominado SNARE. Una
reorganizacin de este proceso (C) conlleva la puesta en contacto de la vescula sinptica
con la membrana plasmtica; acta como un resorte favoreciendo la fusin de ambas
membranas y el vaciado de neurotransmisor.
tan dominios que atraviesan la membrana gentica se refleja no slo en el nutrido
neuronal. En la regin extracelular se or- elenco de subunidades, sino tambin en
ganiza el sitio de reconocimiento del neu- las varias configuraciones en que aparece
rotransmisor. Los receptores ionotrpicos cada una de ellas. Se ha comprobado que
forman por s mismos un canal inico me- la presencia de una u otra isoforma de un
diante la asociacin de varias subunidades receptor genera propiedades funcionales
proteicas; cuando se acoplan al neurotrans- diferentes. Como se avanz antes, el sis-
misor, sufren un cambio conformacional tema goza de mltiples grados de libertad,
que provoca la apertura del canal. que posibilitan una notable capacidad de
Estos receptores cumplen as una ta- regulacin.
rea de sealizacin que se caracteriza
por su rapidez y brevedad (dura escasos Receptores metabotrpicos
milisegundos). A esta familia pertenecen y protenas G
los receptores de acetilcolina y glutamato Otros receptores, los metabotrpicos, pre-
(excitadores), y de GABAA y glicina (in- sentan una estructura molecular distinta.
hibidores). El origen excitador o inhibidor Intervienen en el control de la actividad de
de estos receptores se basa en el hecho de canales inicos, amn de cumplir su fun-
que los canales inicos que forman dejan cin principal en la generacin de segun-
pasar cationes (Na+, K+, Ca2+) o aniones dos mensajeros. La accin de los recepto-
(Cl), respectivamente, provocando la res metabotrpicos perdura de segundos
despolarizacin o la hiperpolarizacin de a minutos. Pertenecen a esta familia los
la membrana en reposo. receptores - y -adrenrgicos, dopami-
Se ha clonado ya la mayora de los genes nrgicos, de serotonina, muscarnicos de
que codifican las subunidades que compo- acetilcolina, metabotrpicos de glutama-
nen esos receptores. Su amplia diversidad to, GABAB y cannabinoides, as como de
25
JUAN LERMA
IONOTROPICOS METABOTROPICOS
(canales inicos) (siete segmentos transmembrana)
M1
M4 G
M3
M2 IP3+DG
IONES AMPc-,
AA
RECEPTORES TIPOS RECEPTORES TIPOS
NMDA, GLUTAMATO mGluR1-8
GLUTAMATO AMPA,
ACETILCOLINA MUSCARINICOS
KAINATO
ACETILCOLINA NICOTINICOS
DOPAMINERGICOS D1-5
ADRENERGICOS ,
GABA -A, -C
SEROTONINA 5HT3 GABA -B
SEROTONINA 5HT1-2, 5HT4-7
GLICINA
5. TIPOS DE RECEPTORES PARA NEUROTRANSMISORES. Los neurotransmisores
actan a travs de dos tipos de receptores, los ionotrpicos (que forman un canal
inico) y los metabotrpicos (que disparan una cascada de sealizacin intracelular al
estar acoplados a una protena G). El dibujo representa esquemticamente la estructura
molecular de cada uno de ellos. Los ionotrpicos poseen segmentos que atraviesan la
membrana varias veces: tres los receptores de glutamato o cuatro acetilcolina, GABA,
glicina, serotonina. Los metabotrpicos poseen 7 segmentos transmembrana. La tabla
inferior muestra los tipos de receptores para algunos neurotransmisores. El mismo
neurotransmisor puede activar diversos tipos de receptores con diferentes peculiaridades.
neuropptidos (VIP, opioides, substan- Puesto que cada protena kinasa posee
cia P) y sustancias olorosas. numerosas dianas, puede producir efectos
Los receptores metabotrpicos se aco- muy dispares. La accin de los receptores
plan a protenas G de diferentes caracte- metabotrpicos conlleva alteraciones de
rsticas; de ah que se les denomine tam- propiedades de la membrana celular que
bin receptores acoplados a protena G; pueden alterar, durante un tiempo prolon-
las activan cuando forman unin con el gado, la respuesta a los neurotransmiso-
ligando. res. Por ello, se dice que los receptores
A su vez, las protenas G activan metabotrpicos presentan un carcter
tres efectores fundamentales: la adeni- modulador de la transmisin sinptica.
lato ciclasa, que cataliza la sntesis de Lo cierto es que tales receptores intervie-
AMPc; la fosfolipasa C, que produce nen tambin en la regulacin de la libe-
la hidrlisis de fosfolpidos en inositol racin de neurotransmisores, al situarse
trifosfato (IP3) y diacilglicerol, y la fos- en la terminal presinptica. Igualmente,
folipasa A2, que posibilita la sntesis de al alterar la actividad de los receptores
cido araquidnico. ionotrpicos y los canales dependientes
Los segundos mensajeros que acaba- del voltaje, modulan la respuesta sinpti-
mos de citar ejercen su accin biolgica ca y la excitabilidad neuronal.
mediante la actuacin directa sobre cana-
les inicos o, de forma indirecta, a travs Alteracin
de protenas kinasas, que modulan la ac- de la transmisin sinptica
tividad de los canales inicos mediante la Entre las patologas que comportan una
fosforilacin de los mismos. desconexin sinptica sobresale la mias-
tenia gravis. Conocida desde 1877, esta
enfermedad autoinmunitaria se debe al
desarrollo de autoanticuerpos que reco-
nocen y bloquean el receptor de acetil-
colina nicotnico. Impiden la transmisin
sinptica entre las motoneuronas y el
msculo.
Dichos anticuerpos, presentes en los
enfermos de miastenia, no se limitan a
evitar la interaccin entre la acetilcolina y
su receptor, sino que, al parecer, aumentan
la degradacin de este ltimo. Alterados
los receptores, se facilita una flaccidez
muscular generalizada que puede incluso
afectar a la respiracin normal.
En la lista de patologas autoinmunita-
rias asociadas a la funcin sinptica se nu-
mera tambin la enfermedad de Rasmus-
sen. Se trata de una epilepsia debida a la
presencia de autoanticuerpos contra una
de las subunidades de un receptor de glu-
tamato (GluR3 del receptor de AMPA).
En este caso, los anticuerpos resultan ser
agonistas del receptor; se produce, en
consecuencia, una excitacin tnica que
lleva a la generacin de una actividad
epilptica.
Son innumerables los trastornos de
transmisin sinptica que se han dado en
nombrar como sinaptopatas. La esqui-
zofrenia parece ser, al menos en parte,
una sinaptopata en la que se encuentra
alterada la funcin dopaminrgica; en fe-
cha reciente se la ha relacionado con la
hipofuncin del receptor de M-metil-D-
aspartato (NMDA), un tipo de receptor de
glutamato. Los antipsicticos, indicados
en el tratamiento de este y otros desr-
denes similares, bloquean los receptores
dopaminrgicos; se busca, pues, rebajar
la transmisin dopaminrgica, que se cree
est intensificada en estos pacientes.
Algo parecido ocurre con los trastor-
nos depresivos; en ellos, el sistema de
neurotransmisin implicado es el sero-
toninrgico. Disponemos ya de buenos
frmacos antidepresivos, que inhiben la
degradacin de serotonina (inhibidores
de la MAO) o su sistema de recaptacin
(caso del Prozac); al actuar as, una vez li-
berada su efecto perdura ms tiempo. Las
benzodiazepinas (Librium, Valium), an-
siolticos conocidos, potencian la accin
del aminocido inhibidor GABA, cuyo
receptor GABAA posee un sitio de modu-
lacin especfica para benzodiazepinas.
Sobre este receptor acta igualmente el
alcohol. En cuanto a los potenciadores del
sistema GABArgico, las benzodiazepi-
nas constituyen buenos antiepilpticos;
tngase en cuenta que la epilepsia deriva
de un desajuste del equilibrio entre exci-
tacin e inhibicin.
Con las drogas de abuso se altera tam-
bin la funcin sinptica. Modifican la

26 Mente y cerebro 12/2005

JUAN LERMA

o con la cocana, capaz sta de inhibir los

TERMINAL PRESINAPTICA
transportadores de dopamina, serotonina
A y noradrenalina, lo que prolonga la accin
sinptica de estas aminas. La anfetamina
VESICULA conocida como xtasis (NDMA) reem-
SINAPTICA plaza a la serotonina en su transportador
y sustituye incluso al neurotransmisor en
DOPAMINA
las vesculas sinpticas. Por culpa de ello,
termina por fallar la transmisin seroto-
TRANSPORTADOR
ninrgica.
DE DOPAMINA
Recapitulacin
La compleja integracin de estos siste-
mas de sealizacin, desde la liberacin
de una vescula sinptica hasta la acti-
RECEPTOR vacin de los receptores postsinpticos,
DE DOPAMINA resulta, pues, decisiva para el correcto
funcionamiento del cerebro. La esencia
de la funcin neuronal radica en la in-
tegracin de la informacin preveniente
de miles de terminales excitadores e in-
hibidores.
NEURONA POSTSINAPTICA Cada neurona recibe en torno a 10.000
entradas sinpticas. Las entradas activas
en un perodo de tiempo determinado son
B sumadas por la membrana neuronal, que
decide entonces si desencadena o no un
potencial de accin, que se transmitir a
las neuronas con las que contacte.
Esta funcin integradora celular no
slo recapitula la funcin cerebral, sino
que constituye adems la base de la mis-
ma. Cualquier desajuste en estos procesos
conlleva una disfuncin neuronal, cuyo
reflejo en el sistema puede ser mnimo en
algunos casos, pero en otros puede tener
consecuencias devastadoras, traducin-
dose en una enfermedad mental o neuro-
degenerativa.
COCAINA
JUAN LERMA es doctor en ciencias y profe-
sor de investigacin del Consejo Superior de
Investigaciones Cientcas. Su carrera investi-
gadora se ha desarrollado en Estados Unidos
(Facultad Albert Einstein de Medicina, Nueva
York) y en Espaa (Hospital Ramn y Cajal
y CSIC). Su actividad cientca se ha centra-
6. LAS DROGAS DE ADICCION intereren con la transmisin sinptica. El panel do en el entendimiento de los procesos de
comunicacin neuronal, mediante los cuales
superior (A) muestra esquemticamente el ciclo de un neurotransmisor como la dopamina.
las neuronas regulan su excitabilidad. En par-
Este se almacena en vesculas sinpticas, liberndose al medio extracelular donde ejerce ticular, sus trabajos abordan el estudio de los
su accin mediante la unin a su receptores especcos. Posteriormente, es recaptado receptores neuronales para neurotransmisores,
por transportadores especcos situados en la terminal presinptica, para su reutilizacin usando tcnicas electrosiolgicas y de biologa
ulterior. La cocana (panel inferior, B) reemplaza a la dopamina en sus transportadores, celular y molecular.
impidiendo que el neurotransmisor se recapte y se reutilice normalmente. Esto tiene dos
consecuencias; la primera es que la accin del neurotransmisor natural se ve prolongada; Bibliografa complementaria
la segunda es que tras cierto tiempo de actuacin existe una deplecin de dopamina que
PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE. Dirigido por
conlleva el fracaso sinptico con la consiguiente alteracin de la funcin cerebral. Eric R. Kandel, James H. Schwartz y Thomas
M. Jessell. McGraw-Hill, 2000.

percepcin y el comportamiento. La es-
tructura molecular de muchas de ellas se
asemeja a la de los neurotransmisores,
hasta el punto de que pueden usurpar su
puesto en los sistemas de regulacin. Su- SYNAPSES. Dirigido por W. Maxwell Cowan,
Thomas C. Sudhof y Charles F. Stevens. The
cede as con las anfetaminas, anlogas en
Johns Hopkins University Press, 2001.
su estructura a las aminas bigenas, con
la mescalina, similar a la noradrenalina,

Mente y cerebro 12/2005 27