Sunteți pe pagina 1din 26

57

Capitolul 5

FARMACOLOGIA CLINIC A
VRSTELOR EXTREME

5.1. FARMACOLOGIA CLINIC PERINATAL

5.1.1. INTRODUCERE

Progresele importante n domeniul particularitilor anatomice i fiziologice


ale organismului n perioada sarcinii, alptrii i a creterii rapide infantile au impus
reexaminarea regulilor farmacologice la aceast perioad a vieii astfel nct s se
limiteze pn la dispariie accidentele induse de administrarea medicamentelor. Pot
exista mai multe categorii de circumstane n care este necesar s se cunoasc dac
administrarea medicamentele este periculoas pentru organism n aceste perioade
biologice.
Una dintre ele este administrarea unui medicament cu potenial teratogen la
persoane care nu tiu nc de existena unei sarcini n primele sptmni.
O a doua situaie este intenia de a pstra o sarcin de ctre o femeie care
sufer de o boal cronic pentru care primete o medicaie de ntreinere i trebuie s
se decid coexistena sarcinii cu medicaia administrat cu riscuri minime asupra
viitorului produs de concepie.
O a treia situaie este atunci cnd pe parcursul unei sarcini cunoscute i
declarate apare o afeciune acut sau subacut pentru care trebuie s se decid o
medicaie, uneori, salvatoare a vieii mamei.
n perioada sarcinii medicamentele pot induce:
malformaii incompatibile cu viaa;
malformaii compatibile cu viaa dar care fac ca produsul de concepie s
fie un candidat pe via la o invaliditate grav care s necesite asisten
medical permanent;
malformaii compatibile cu viaa cu grad minim/neglijabil de invaliditate;
O problema practic important este dificultatea de explora i identifica n
timp util anomaliile induse de medicamente asupra produsului de concepie. Din acest
motiv, orice medicament poate fi considerat periculos pentru perioada graviditii
pn la proba contrarie. Substanele consumate n scop de agrement, alcoolul, tutunul,
58 Elemente de Farmacologie clinic

sunt dovedite a fi duntoare produsului de concepie i se recomand descurajarea


celor doi parteneri n a le consuma pe perioada concepiei sau a mamei pe toat
perioada sarcinii.
La fel de important este s se cunoasc efectele medicamentelor i asupra
etapei de fertilizare. Astfel, brbaii care utilizeaz ageni antifungici (griseofulvina)
trebuie s evite procreerea n urmtoarele 6 luni de la ncetarea tratamentului iar cei
care iau antiandrogeni (finasterid) pentru tratamentul adenomului benign de prostat
risc s conceap un ft de sex masculin cu malformaii.

5.1.2. PARTICULARITI FARMACO-CLINICE N


PERIOADA SARCINII

a) Particulariti farmacocinetice feto-placentare

Difuzia medicamentelor prin bariera placentar este mai intens n primele


luni de sarcin dect n ultimul trimestru. n mod obinuit este vorba despre difuzie
pasiv, care se realizeaz n sensul gradientului de concentraie, i foarte rar sunt
cazuri de medicamente care traverseaz bariera placentar prin transport activ. Rata de
difuzie depinde de concentraia fraciei libere a medicamentului de-o parte i de alta a
membranei placentare i de capacitatea lui de a traversa fracia lipidic a membranelor
biologice (gradul de liposolubilitate, gradul de ionizare a moleculei de medicament,
coeficientul de partiie lipide/ap). De exemplu, anestezicul general utilizat frecvent n
operaia cezarian, thiopental, are un grad ridicat de liposolubilitate, traverseaz
placenta aproape instantaneu i poate produce sedare sau apnee la nou nscut.
Tabel 5.1 Factorii care influeneaz transportul placentar i efectul
medicamentelor asupra ftului

Factori care in de circulaia Factori care in de Factori care in de


i membrana feto-placentar organismul fetal medicamentul administrat

Dinamica fluxului sanguin Gradul de Viteza de difuzie prin placent


placentar dezvoltare i Greutatea molecular a
maturizare medicamentului
Durata de expunere la
funcional a Proprieti fizico-chimice ale
medicament
organismului fetal medicamentelor
Gradul de dezvoltare i Doza de medicament
Particularitile
maturizare a placentei Gradul de legare de proteinele
circulaiei fetale
plasmatice
pH-ul sanguin n sngele Gradul de distribuie a
matern i fetal
medicamentului n diverse
esuturi (ex. esut adipos)
Asocieri medicamentoase
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 59

Dimensiunea moleculei de medicament influeneaz rata de traversare a


membranei placentare. Molecule cu greutate molecular mai mare de 500-1000
traverseaz greu placenta. De exemplu, comparativ cu anticoagulantele orale, heparina
nu traverseaz bariera placentar de aceea se prefer atunci cnd se impune o
medicaie anticoagulant la gravide.
Diferena de pH de cele dou pri ale membranei placentare influeneaz
traversarea. Sngele fetal este n mod obinuit la un pH mai cobort dect sngele
matern favoriznd acumularea substanelor bazice n partea fetal. Astfel, anestezicele
care au n general un caracter bazic manifest tendina de concentrare n sngele fetal.
Deoarece lichidul amniotic are un pH de 6,9-7,0 n timp ce pH-ul sngelui matern este
de 7,35-7,4 s-a observat o concentrare a substanelor bazice n acest lichid de unde pot
trece la ft crescnd concentraia n sngele i esuturile acestuia.
Specificul circulaiei fetale afecteaz nu numai rata de transfer prin placent
ci i viteza cu care medicamentele ajung la diverse esuturi fetale. Astfel, n timpul
fazei iniiale a transferului prin placent inima ftului va fi expus la concentraii ceva
mai ridicate n comparaie cu alte organe fetale. De asemenea, creierul i extremitile
superioare primesc o concentraie de oxigen superioar extremitilor inferioare fapt
care susine ipoteza c la acest nivel se realizeaz i o concentraie iniial de
medicament mai mare dect n alte zone ale organismului ftului.
Placenta posed o serie de enzime metabolizatoare pentru substane
endogene cum ar fi hormonii steroizi. Au fost identificate mai multe tipuri de reacii
de oxidare aromatic (hidroxilare, N-dealkilare, demetilare). O parte din aceste enzime
sunt implicate i n metabolizarea i clerance-ul unor medicamente. Exist i
posibilitatea ca metabolizarea unor substane (de ex. alcool, benzpiren) la nivel
placentar s duc la formarea unor metabolici toxici/mai activi dect molecula iniial.
Posibilitile de biotransformare ale placentei se manifest abia dup primul trimestru
de sarcin.
Particulariti ale circulaiei feto-placentare pot duce la o metabolizare
accentuat a medicamentului la nivelul placentei sau al ficatului fetal astfel nct s
creasc concentraia metaboliilor activi/toxici. Medicamentele care au traversat
placenta ajung n circulaia fetal prin vena ombilical din care aproximativ 40-60%
din fluxul sanguin al acestea intra n ficatul fetal (unde sufer un proces parial de
metabolizare) iar restul trece direct n circulaia sistemic fetal. n plus, o mare
cantitate de medicament prezent n sngele din artera ombilical ce se ntoarce spre
placent poate unta prin vena ombilical revenind n ficatul fetal.
Modificri ale fluxului sanguin placentar de ctre medicamente, cum ar fi
betablocantele, pot induce o greutate mic la natere a produsului de concepie.
Bariera hemato-encefalic se dezvolt la produsul de concepie ncepnd cu
al a doua jumtate a perioadei de sarcin. Din acest motiv, medicamentele care se
60 Elemente de Farmacologie clinic

concentreaz n neuroectoderm n prima parte a sarcinii pot induce efecte toxice


asupra sistemului nervos fetal.

b) Particulariti farmacocinetice materne

Efectul medicamentelor la femeia gravid depinde n cea mai mare parte de


modificrile parametrilor farmacocinetici ca o consecin a modificrilor
morfologice i funcionale ale organismului n aceast perioad fiziologic. Din
considerente etice, studiile de farmacocinetic sunt dificil de efectuat la femeia
gravid.
Absorbia digestiv poate fi modificat la gravide, pe de-o parte, de prezena
vrsturilor, care fac aproape impracticabil utilizarea acestei ci de administrare a
medicamentelor i, pe de alt parte, de reducerea motilitii gastro-intestinale.
Consecine notabile se nregistreaz n cazul medicamentelor la care se dorete o
instalare rapid a efectelor.
n primul trimestru de sarcin exist o cretere a volumului sanguin de la 2,5 l
la 4 l fr o cretere proporionat a masei eritrocitare, ceea ce face s scad
hematocritul. Concentraia proteinele plasmatice (n mod special al albuminelor) scade
i, astfel, crete gradul de competiie a medicamentelor la situs-urile de legare n
raport cu moleculele endogene (hormoni). Toi aceti factori modific cantitatea total
de medicament legat i volumul aparent de distribuie.
Cu toate acestea, cantitatea total de medicament liber rmne aceeai
deoarece un volum aparent de distribuie mai mare se nsoete de o cretere a
clearance-ului. Practic acest aspect poate avea semnificaie doar n cazul monitorizrii
concentraiei plasmatice a unor medicamente deoarece n aceste situaii se msoar
cantitatea total de medicament i mai puin cea liber. De asemenea, exist o cretere
a cantitii totale de ap, chiar peste 8 l de apa extravascular (care poate determina
edeme). Aceasta va duce la o cretere a timpului de njumtire a medicamentelor
hidrosolubile, care n general au un volum aparent de distribuie mic.
n perioada sarcinii rata de metabolizare a medicamentelor crete, probabil
prin mecanism de inducie enzimatic datorit nivelelor crescute de hormoni
estrogeni. Implicaii practice al acestui aspect vizeaz medicamentele cu indice
terapeutic mic (cum ar teofilina) al crei concentraie plasmatic poate scade sub
nivelul eficienei clinice.
Nivelul plasmatic al unor medicamente cu indice terapeutic mic poate scade i
prin creterea ratei de filtrare renal n timpul sarcinii. Sunt informaii exacte legate
de rata de filtrare glomerular a digoxinului, litiului, ampicilinei i gentamicinei.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 61

c) Aspecte farmacodinamice n perioada sarcinii

Efectul medicamentelor asupra aparatului reproductiv al femeii gravide


(gland mamar, uter) poate varia n funcie de contextul hormonal al fiecrei perioade
a sarcinii. Efectele medicamentelor asupra altor esuturi materne (cardiac, pulmonar,
renal, hepatic, nervos, etc.) sunt puin modificate la femeia gravid comparativ cu
femeia negravid. n schimb, condiia fiziologic de graviditate poate influena unii
parametri funcionali ai organelor vitale, cum ar fi debitul cardiac, fluxul sanguin
renal, secreia pancreatic de insulin, care se pot decompensa, motiv pentru care se
impune medicaie corespunztoare (glicozizi digitalici, diuretice, insulin, etc.) pe
parcursul sarcinii.
Exist situaii cnd medicaia administrat mamei vizeaz ca int terapeutic
ftul. Aa este cazul administrrii glucocorticosteroizilor pentru a stimula maturarea
plmnului fetal sau administrarea de fenobarbital pentru inducerea enzimelor
hepatice fetale cu scopul de a scdea incidena icterului la nou nscut.
Aciunea direct a unor medicamente asupra mamei poate determina indirect
efecte asupra ftului. De exemplu, medicamente care reduc debitul cardiac,
hipotensivele sau vasoconstrictoarele pot determina (prin mecanisme diferite) hipoxie
fetal ca un rezultat al reducerii fluxului sanguin uterin.
O serie de medicamente/substane administrate cronic de ctre mam pot
induce efecte la nivelul ftului, uneori ireversibile. De exemplu opioizii utilizai cronic
de ctre gravid pot induce dependen la ft motiv pentru care ntreruperea
administrrii lor odat cu naterea poate declana un sindrom de abstinen la nou
nscut. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei pot induce leziuni renale
ireversibile la ft.
Este bine cunoscut faptul c administrarea de medicamente la femeia gravid
poate implica un risc mare teratogen. Termenul de agent teratogen se folosete pentru
acei ageni chimici care produc defecte anatomice majore cum ar fi deschiztura
palatului osos, focomelie, anencefalie.
Agenii dismorfogeni determin defecte morfologice sau funcionale minore.
Embrionul este un sistem biologic extrem de dinamic care se caracterizeaz prin
procese active cum ar fi: diviziuni, diferenieri i migrri celulare. Substanele
necesare diferitelor sinteze embrionare sunt oferite de organismul matern prin
intermediul schimburilor placentare.
62 Elemente de Farmacologie clinic

Tabel 5.2 Tipuri de efecte asupra produsului de concepie ale medicamentelor


administrate de mam n perioada fetal

Tipuri de efecte Exemple


Efect similar cu cel produs la mam Anestezice generale
Efecte obinuite la mam i efecte Morfin deprimarea centrului respirator la
exagerate la ft ft; Warfarin hemoragii cerebrale la ft.
Efecte obinuite la mam i efecte toxice Aminoglicozide afectarea nervului VIII
la ft
Efecte obinuite la mam i efecte
Talidomida determin focomelie la ft
teratogene/dismorfogene la ft
Deprimarea unei hiperfuncii de organ att
Antitiroidiene determin gu la ft
la mam ct i la ft
Inhibarea creterii osoase i a dinilor la ft Tetracicline
Dezvoltarea unei dependene la ft dup
Opiacee induc dependen la ft i sindrom
administrarea cronic a unor medicamente
de abstinen la nou nscut
de ctre mam
Efecte obinuite la mam i efecte Diazepam induce hipotonie i tulburri de
idiosincratice la ft termoreglare la ft
Hipodezvoltarea ftului dup
Tutun, antagoniti de acid folic
administrarea cronic a unor
medicamente/substane de ctre mam
n primele opt sptmni de sarcin exist o intens activitate de sintez
proteic la nivel embrionar ceea ce corespunde procesului de organogenez.
n aceast etap embrionul nu posed funcii specifice organelor cum ar fi
funcia de eliminare, funcia de metabolizare. Orice tip de agresiune chimic poate
induce perturbri ale proceselor de sintez proteic embrionare corespunztoare
dezvoltrii organelor fetale i, prin urmare, pot apare malformaii. Ulterior, cnd
embrionul devine ft acesta posed totui o funcie circulatorie i una de excreie
renal, restul funciilor fiind ncredinate organismului matern.
Tabel 5.3. Mecanisme ce concur la producerea unor anomalii congenitale

Tipuri de mecanism Exemple


Privarea embrionului sau ftului de
Mecanisme ce implic unitatea feto-placentar
nutrieni eseniali
Susceptibilitatea la un agent chimic
Mecanisme genetice
depinde de anumite gene
Mecanisme ce vizeaz proliferarea celular
Medicamente citotoxice
embrionar
Mecanisme ce interfer activitile fiziologice Interferarea sintezelor proteice celulare
de baz a celulelor embrionare de ctre antibiotice
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 63

Agenii dismorfogeni pot induce malformaii la ft n urmtoarele


circumstane:
cnd se realizeaz concentraii ridicate de substane la nivel embrionar
datorit unei excreii lente
cnd sunt prezeni i ali factori necesari pentru apariia efectului
dismorfogen
cnd mecanismele de reparare celular nu sunt eficiente
Dup primele opt sptmni agenii dismorfogeni nu mai pot determina
modificri majore, cu excepia afectrii diferenierii organelor genitale externe (care
pot conduce la natere la pseudo-hermafroditism) i unele. Dup perioada
organogenezei ftul parcurge o perioad de dezvoltare i maturare. i n aceast
perioad medicamentele pot induce efecte adverse importante (vezi tabelul 5.4).
Tabel 5.4 Principalele medicamente/substane cu efecte dismorfogene/teratogene la om

Substan Efecte
Moartea ftului, malformaii cranio-
Citotoxice metotrexat, aminopterin, etc.
faciale, mini, membre
Fuziune labial, masculinizarea ftului,
Hormoni sexuali androgeni, estrogeni
arter ombilical unic
Anomalii ale membrelor (focomelie),
Talidomida
aparatului cardiovascular, urechi, ochi
Anomalii ale craniului, SNC, cornee,
Barbiturai hipospadias, deschiztur palatin, luxaie
congenital
Anomalii ale membrelor, degetelor,
Fenitoina coloanei, aparatului cardiovascular,
craniu
Stenoz aortic supravalvular, ntrziere
Exces de vitamina D
mental, malformaii faciale
Microcefalie, malformaii cranio-faciale,
Alcool (cronic)
aparatului cardio-vascular

5.1.3. CONSIDERENTE PRACTICE PRIVIND PRESCRIEREA DE


MEDICAMENTE N PERIOADA PERINATAL

Necesitatea administrrii de medicamente femeii pentru o serie de afeciuni


acute sau cronice pe perioada sarcinii sau a naterii face ca interesul pentru
cunoaterea riscului la care sunt expui ftul i mama s creasc n rndul medicilor
practicieni.
Pentru a reduce la maxim riscurile toxice se recomand ca:
64 Elemente de Farmacologie clinic

medicul s se asigure c femeia ce urmeaz s primeasc medicaie nu


este gravid
s se limiteze prescrierile de medicamente la strictul necesar
dac trebuie s se aleag un medicament s se aleag unul foarte bine
cunoscut la care proba timpului privind inocuitatea s fi fost fcut
s se foloseasc dozele minime eficace
s se evite primul trimestru de sarcin cnd consecinele asupra
organogenezei sunt mari
s fie informat pacienta n legtur raportul risc/beneficiu al medicaiei
ce urmeaz a fi administrat sau a altor substane pe care le consum n
mod frecvent (tutun, alcool, opioizi)
Dintre cele mai frecvente medicamente ce pot fi utilizate n perioada
perinatal sunt: agenii antimicrobieni, analgeticele, anestezicele, antiemeticele,
prokineticele, antiulceroasele, anticonvulsivantele, anticoagulante, antihipertensive,
hormonii estrogeni, antidepresivele i sedativele.
Antibioticele se prescriu n mod curent la femeia gravid. Cele mai sigure
antibiotice sunt: penicilinele, cefalosporinele i, probabil, eritromicina. Trebuiesc
evitate aminoglicozidele datorit efectelor toxice pe perechea VIII de nervi cranieni i
a nefrotoxicitii lor. Antagonitii acidului folic, cum ar fi trimetoprimul, sunt
teratogeni. Nu exist dovezi c metronidazolul determin efecte teratogene la om i de
aceea reprezint o alternativ salutar n infecii anaerobe. Quinolonele trebuiesc
evitate la gravide deoarece nu exist dovezi privind inocuitatea lor la om n perioada
sarcinii.
Dintre antimalarice numai chinina s-a dovedit a fi sigur la femeia gravid, n
timp ce clorochina, utilizat pentru tratamentul de fond al lupusului eritematos
sistemic, induce pigmentare retinian anormal i parez cohleovestibular sever iar
primaquina poate induce hemoliz la feii cu deficien de glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz. Antiviralele trebuiesc evitate datorit riscului teratogen major.
Opioizii administrai n timpul travaliului, cum ar fi petidina, traverseaz
placenta i pot induce la ft depresia centrului respirator i vrsturi. Vrsturile
induse de opioizi pot fi ntlnite i la gravid, cu risc major de aspiraie. n aceast
situaie, se prefer ca antiemetic metoclopramidul pentru c nu antagonizeaz efectul
analgetic precum proclorpromazina.
Naloxonul trebuie s fie disponibil oricnd pentru antagonizarea efectului
opioizilor la nevoie. Totui, nu se recomand administrarea de rutin a
metoclopramidului pentru combaterea greurilor n timpul primului trimestru de
sarcin. Nou nscuii mamelor dependente la opiacee instaleaz sindrom de abstinen
dup natere, sindrom care se manifest prin: tremor, iritabilitate, diaree i vrsturi.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 65

Pentru tratamentul durerilor uoare, dintre analgetice paracetamolul este


permis i de preferat n timpul sarcinii n raport cu aspirina. Dintre antiinflamatoarele
nesteroidiene, n cazul unor afeciuni inflamatorii cronice cum ar fi poliartrita
reumatoid, se prefer ibuprofenul.
n ceea ce privete anestezia la natere se are n vedere efectele asupra ftului
date de anestezicelor folosite. De aceea, anestezia se face de ctre specialist anestezist
cu experien pentru aceast categorie de pacieni. Anestezicele locale utilizate pentru
anestezia regional traverseaz rapid placenta n timp ce cele utilizate pentru anestezia
epidural rmn mult timp n spaiul epidural.
Dispepsia determinat de refluxul gastro-esofagian asociat frecvent ultimelor
dou trimestre de sarcin se controleaz cu msuri terapeutice non-farmacologice,
respectiv, mese mici i dese, ortostatism postprandial, vestimentaie lejer, iar n cazul
neutralizrii aciditii gastrice se recomand doar antiacidele neresorbabile, cum ar fi
alginatul. Constipaia se controleaz numai cu regim igieno-dietetic evitndu-se
laxativele deoarece interfer i motilitatea musculaturii uterine.
Pentru tratamentul episoadelor active ale bolii ulceroase la femeia gravid
medicaia se rezum doar la antiacide neresorbabile i protectoare ale mucoasei
gastrice cum ar fi sucralfatul. Antagonitii receptorilor H2 (ranitidina), antagonitii
pompei de protoni (omeprazolul) i prostaglandinele (misoprostol) nu ofer siguran
ftului i sarcinii propriu-zise.
O problem medical deosebit o poate ridica sarcina la o mam cu epilepsie,
att prin riscul maternal/fetal pe care l poate induce convulsia ct i prin riscul
teratogen pe care l reprezint medicaia anticonvulsivant. Totui, beneficiul unui
bun control al convulsiilor depete riscul teratogen al medicaiei anticonvulsivante.
De aceea, nainte ca o mam epileptic s i planifice o sarcin trebuie s fie
informat de toate aceste riscuri. Cu toate acestea, mai mult de 90% din mamele
epileptice nasc copii normali. Valproatul de sodiu i carbamazepina pot indice spina
bifida i hipospadias iar fenitoinul anomalii congenitale cardiace i deschiztur
palatin.
Pentru a preveni incidena malformaiilor fetale i a evenimentelor materno-
fetale n cazul medicaiei anticonvulsivante se recomand:
pentru prevenirea incidenei spina bifida la nou-nscut se recomand
tratament profilactic prenatal cu doze mari de acid folic 4-5 mg/zi;
dat fiind particularitile farmacocinetice ale femeii gravide, dozele de
anticonvulsivant vor fi reajustate i administrate o singur dat pe zi;
pentru un control bun al convulsiilor se impune o monitorizare a
concentraiei plasmatice a medicamentului anticonvulsivant folosit;
carbamazepina, fenitoinul i fenobarbitalul sunt inductori enzimatici i
cresc rata de metabolizare a factorilor de coagulare dependeni de
vitamina K crescnd riscul hemoragiilor secundare neonatale; din acest
66 Elemente de Farmacologie clinic

motiv, se face tratament profilactic cu vitamina K att pre- ct i


posttravaliu;
tratamentul convulsiilor eclamptice se face cu sulfat de magneziu;

O alt categorie de femei gravide care trebuiesc consiliate i monitorizate este


aceea a celor protezate valvular care primesc tratament cronic cu anticoagulante
orale. n primul trimestru de sarcin anticoagulantele orale pot induce malformaii
precum hipoplazia, condrodistrofia iar n ultimul trimestru de sarcin anomalii ale
sistemului nervos central i riscuri hemoragice. Heparina nu traverseaz placenta i,
astfel, nu prezint un risc fetal. Totui, administrarea heparinei pe toat perioada
sarcinii poate induce la mam osteoporoz i trombocitopenie.

Att pentru securitatea mamei ct al ftului se folosete urmtorul protocol:


n primele 6-9 sptmni de sarcin se administreaz heparin cu stricta
monitorizare a timpului parial de tromboplastin activat (incidena
efectelor adverse la mam pe termen lung este mai mic la heparine cu
molecul mic)
n urmtoarele dou trimestre se reintroduce anticoagulantul oral cu stricta
monitorizare a indicelui de protrombin i INR
n preajma sptmnii 36 se scoate anticoagulantul oral i se reintroduce
heparina
dup natere se revine la anticoagulantul oral
Medicaia antihipertensiv va fi reconsiderat la gravide hipertensive pentru
a preveni efectele adverse la produsul de concepie. Este demonstrat sigurana n
cazul utilizrii metildopei, labetalolului (celelalte betablocante pot induce hipoplazie
placentar, greutate mic la natere), nifedipinei cu eliberare prelungit i a
hidralazinei (parenteral n tratamentul preeclamsiei). Diureticele, inhibitorii enzimei
de conversie a angiotensinei, blocanii receptorilor angiotensinici trebuiesc evitai.
Administrarea de doze mari de progesteron poate induce masculinizarea
ftului de sex feminin. Nu exist dovezi c acest risc este prezent la cantitile de
progesteron existente n contraceptivele orale. Corticoterapia topic sau chiar
sistemic administrat pe durate scurte de timp nu implic efecte adverse care s
vizeze produsul de concepie.
Benzodiazepinele determin la ft i nou nscut hipotonie, hipotermie,
deprimarea centrului respirator. Nu au fost dovedite efectule teratogene la
antidepresive precum fluoxetin, antidepresive triciclice, n schimb, este cert c litiul
determin malformaii cardiovasculare, gu.
Substanele consumate de femeia gravid cu scopuri nemedicale pot induse o
serie de efecte serioase asupra ftului.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 67

Copii nscui din mame alcoolice pot fi cu: microcefalie, retard mental,
anomalii cardiovasculare.
Tabagismul la mame se asociaz cu o frecven crescut de avorturi spontane,
nateri premature, greutate mic la natere, mortalitate perinatal.
Cocaina poate determina: anomalii congenitale ale sistemului nervos central,
greutate mic la natere.

5.1.4. PARTICULARITI FARMACO-CLINICE LA


NOU NSCUT I SUGARUL MIC

Copilul nu poate fi considerat o miniatur a adultului. Exist o serie de


particulariti farmacocinetice i farmacodinamice la copil care ridic probleme
privind alegerea medicamentelor la acetia precum i stabilirea dozelor. n perioada de
sugar sau copil mic administrarea medicamentelor poate induce risc toxic datorit
imaturitii organelor implicate n epurarea medicamentelor sau prin particularitile n
distribuia medicamentelor.

a) Particulariti farmacocinetice la nou nscut i sugarul mic

Absorbia medicamentelor la copil este variabil i depinde de


particularitile anatomice ale diferitelor ci de administrare. La nou-nscui secreia
acid gastric este timpul de golire a stomacului este alungit dup natere (pn la 6-8
ore) iar la nou-nscuii cu sindrom de detres respiratorie sau malformaiile
congenitale cardiac timpul de golire al stomacului crete i mai mult. n cazul
medicamentelor care au o absorbie important la nivel gastric se pot absorbi n
proporie mai mare dect am anticipa, n timp ce pentru medicamentele la care
absorbia intestinal este principal efectul terapeutic poate fi ntrziat. Activitatea
enzimelor digestive (amilaze, lipaze, etc.) precum i concentraia acizilor biliari este
mai redus la nou nscut dect la adult ceea ce poate influena absorbia unor
medicamente liposolubile. De aceea, se prefer calea parenteral atunci cnd se
dorete asigurarea unei concentraii plasmatice eficiente a medicamentelor la nou
nscut i sugarul mic.
Cele mai frecvente forme medicamentoas ce se administreaz la copilul mic
sunt soluiile orale. Avantajele sunt uurina administrrii i absorbia digestiv bun.
Cu toate acestea, nu se pot administra sub aceasta form de condiionare dect
medicamentele care au un interval terapeutic mare deoarece mijloacele de dozare sunt
aproximative iar procentul de pierderi din msura administrat poate fi important.
Pentru medicamentele la care este necesar o foarte strns corelaie ntre concentraia
plasmatic i efectul obinut (teofilina, anticonvulsivantele) poate fi o problem
utilizarea acestei modaliti de administrare a medicamentelor.
68 Elemente de Farmacologie clinic

Proporia de medicament absorbit n cazul administrrii cutanate la copil poate


atinge valori superioare celor ntlnite la adult. De aceea, incidena efectelor
adverse/toxice sistemice crete (ex. topice cortizonice).
n cazul administrrii medicamentelor pe cale intramuscular sau subcutanat
absorbia depinde strns de gradul de irigare i fluxul sanguin al teritoriului n care se
face injectarea. Variaii ale fluxului sanguin induse de diverse condiii fiziologice/
patologice (vasoconstricia din oc, insuficiena cardiac) sau medicamente
(simpaticomimetice) precum i masa muscular redus la aceast categorie de pacieni
determin reducerea perfuziei n acest teritoriu i, respectiv, o reducere a absorbiei
medicamentelor.
Distribuia medicamentelor la copil depinde de coninutul sczut de esut
adipos (medicamentele liposolubile au volum mic de distribuie la nou-nscut), de
volumul crescut al apei totale din organism raportat la greutatea corporal (70-75%),
volumul crescut al apei extracelulare raportat la greutatea corporal (40%), de nivelul
sczut al albuminelor plasmatice i gradul de imaturitate anatomic a barierelor
biologice. Pentru medicamentele hidrosolubile (ex. aminoglicozidele) care sunt
distribuite n proporie mare n compartimentul extracelular pot exista variaii
importante ale concentraiei la nivelul receptorului. Datorit concentraiei sczute a
albuminelor plasmatice la nou-nscut fracia liber a unor medicamente (diazepam,
anestezice locale, fenitoin, ampicilin) crete dei concentraia plasmatic total este
normal sau chiar sczut. Consecina este o cretere a efectelor toxice. Unele
medicamente competiioneaz cu legarea bilirubinei la albuminele plasmatice i,
astfel, o dislocuiete crescndu-i concentraia fraciei libere.
Deoarece bariera hemato-encefalic este incomplet maturizat la nou nscut,
bilirubina i unele medicamente (ex. morfina, barbituricele) o traverseaz cu uurin,
fapt ce creeaz posibilitatea cumulrii lor n sistemul nervos central (n cazul
bilirubinei determinnd icter nuclear). Invers, nivelul crescut al bilirubinei (icter
fiziologic, incompatibiliti sanguine) poate dislocui medicamente de pe albuminele
plasmatice (fenitoin) crescndu-le fracia liber.
La natere sistemul enzimatic hepatic este incomplet dezvoltat dar dup 4
sptmni are loc un proces rapid de maturizare al acestuia. Cele mai evident imature
sunt procese enzimatice care implic reaciile de glucuronoconjugare. Administrarea
unor medicamente care sunt metabolizate predominent prin reacii de conjugare poate
duce la creteri periculoase ale concentraiei lor plasmatice (ex. sindromul cenuiu
dup administrarea de cloramfenicol la nou nscut). Metabolizarea hepatic a
medicamentelor la nou nscut poate fi influenat de inductori enzimatici administrai
la mam (ex. fenobarbital). Anumite stri patologice pot influena, de asemenea,
metabolismul medicamentelor la nou nscut. De exemplu, acidoza metabolic
determin creterea toxicitii aspirinei deoarece crete traversarea barierei hemato-
encefalice de ctre aceasta. Starea de hidratare, febra pot modifica ritmul de
metabolizare a unor medicamente. De obicei, primele enzimopatii sunt depistate n
aceast perioad de via.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 69

Excreia renal este i ea deficitar la natere i sunt necesare cteva luni


pentru ca filtrarea glomerular i apoi funcia tubular s ating capacitile de la
adult. La nou nscut i sugarul mic, medicamentele se elimin n principal prin filtrare
glomerular. Secreia tubular are o contribuie mult mai mic n excreia renal a
medicamentelor la nou nscut comparativ cu adultul. Din acest motiv, dozarea
medicamentelor la nou nscui se face inndu-se cont de aceast particulatitate
farmacocinetic.

b) Particulariti farmacodinamice la nou nscut i sugarul mic

Utilizarea corect a medicamentelor la nou nscui i sugarul mic innd cont


de toate particularitile anatomice i funcionale legate de aceast vrst poate fi un
mijloc de a salva viaa unor copii nscui cu anomalii severe. De exemplu,
administrarea indometacinului la nou nscui faciliteaz nchiderea rapid a canalului
arterial n contextul unui cord normal, evitnd cura chirurgical, n timp ce
administrarea de prostaglandin E1 faciliteaz meninerea deschiderii canalului
arterial la nou nscui cu transpoziie de vase mari sau tetralogie Fallot. Au fost
semnalate situaii n care medicamentele au determinat efecte paradoxale neexplicate
la nounscut i sugarul mic: hiperkinezie dup fenobarbital, sedare dup amfetamine.
O problem particular se ridic n cazul administrrii medicamentelor la
mamele care alpteaz. Teoretic toate medicamente care ajung n circulaia sistemic a
mamei se pot elimina prin lapte, dar n mod special medicamentele liposolubile,
neionizate i cu greutate molecular mic. Laptele este un mediu slab acid si de aceea
medicamentele slab bazice se concentreaz n laptele matern putnd realiza la copil
concentraii responsabile de efecte farmacologice. Dar, uneori chiar la concentraii
plasmatice mici medicamentele pot determina efecte nedorite la copil, cum ar fi
hipersensibizarea la peniciline.
Dac mama ce alpteaz trebuie s ia medicaie i medicamentul este unul
fr riscuri toxice, atunci ea trebuie s optimizeze astfel nct s l ia cu 30-60 minute
dup momentul suptului sau cu 3-4 ore nainte de momentul suptului. n acest fel se
evit nivele ridicate ale medicamentului n lapte. n tabelul 5.5. sunt trecute n revist
medicamente care eliminate prin lapte pot induce efecte nedorite la sugar i care se
recomand a fi evitate. Se recomand evitarea alptrii n cazul mamelor care iau
chimioterapice anticanceroase sau medicaie imunosupresiv pentru o boal de
colagen/transplant de organ.
70 Elemente de Farmacologie clinic

Tabel 5.5. Efectul unor medicamente eliminate prin lapte

Substan Efecte
Ampicilina Sensibilizare, diaree
Aspirina La doze mari realizeaz concentraii semnificative n lapte,
sindrom Reyes, trombocitopenie
Atropin Efecte anticolinergice
Aminoglicozide Dismicrobism digestiv

Beta-blocante Bradicardie (rar)


Cloramfenicol Depresia mduvei hematogene
Diazepam Sedare, cumulare la benzodiazepinele cu T1/2 lung
Dicumarol Nu sunt raportate efecte la sugar dar se impune controlul
timpului de protrombin
Etanol Ingestia de cantiti mari determin efecte specifice ale
alcoolului la sugar
Efedrin,
Iritabilitate, somn agitat
Pseudoefedrin
Ergotamina Ergotism (vom, diaree, tulburri circulatorii, convulsii)
Fenobarbital Sedare, letargie, diminuarea reflexului de supt
Fluoxetin Cumulare
Fluoroquinolone Atinge concentraii crescute n lapte, leziuni ale cartilagiilor
Heroina Dependen
Iodul radioactiv Hipotiroidie
Dezvoltarea unui deficit de piridoxin la sugar(convulsii,
Isiniazida
neuropatie)
Litiu Intoxicaie cu litiu, hipotonie, letargie
Metadona Sindrom de abstinen la ntreruperea brusc a alptrii
Metronidazol Gust neplcut al laptelui
Prednison Efectele adverse apar la doze mai mari de 15mg/zi
Propiltiouracil Hipotiroidie la sugar
Sulfasalazin Anemie hemolitic (la sugari cu deficitG6PDH)
Tetracicline Tulburri de cretere i colorare a dinilor
Vitamina A Hipervitaminoz A
Vitamina D Hipercalcemie

Dac mama ce alpteaz trebuie s ia medicaie i medicamentul este unul


fr riscuri toxice, atunci ea trebuie s optimizeze astfel nct s l ia cu 30-60 minute
dup momentul suptului sau cu 3-4 ore nainte de momentul suptului. n acest fel se
evit nivele ridicate ale medicamentului n lapte. n tabelul 5.5. sunt trecute n revist
medicamente care eliminate prin lapte pot induce efecte nedorite la sugar i care se
recomand a fi evitate. Se recomand evitarea alptrii n cazul mamelor care iau
chimioterapice anticanceroase sau medicaie imunosupresiv pentru o boal de
colagen/transplant de organ.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 71

5.1.5 CONSIDERENTE PRACTICE PRIVIND PRESCRIEREA DE


MEDICAMENTE LA NOU NSCUT I SUGARUL MIC

Pentru a conduce corect o farmacoterapie la nou nscut sau sugarul mic se


recomand s se in seama de o serie de aspecte practice:
9 calea intravenoas este cea mai sigur din punct de vedere al acurateei
dozelor administrate (necesit aplicarea unui cateter venos temporar) dar
mai puin confortabil pentru pacient, n special perfuziile;
9 calea intramuscular se va folosi numai dac este absolut necesar;
9 pentru o complian bun, la sugar i copilul mic se prefer formele
medicamentoase lichide orale, cu gust plcut (administrarea cronic a
medicamentelor ndulcite cu sirop pot induce formarea cariilor!);
9 formele medicamentoase destinate cii inhalatorii se administreaz
utiliznd o camer intermediar de inhalare i masc;
9 calea rectal este o alternativ foarte convenabil (diazepam administrat
intrarectal n statusul epileptic atunci cnd calea intravenoas este greu de
accesat);
9 se vor informa prinii de necesitatea administrrii unei medicaii,
modalitatea de administrare, durata de tratament i posibilele efecte
adverse;
9 n stabilirea dozelor n raport cu greutatea sau suprafaa corporal se va
ine cont n primele 4 luni de via de particularitile farmacocinetice
discutate mai sus (volum de distribuie mare, imaturitate enzimatic,
funcie renal redus);

Tabel 5.6 Efecte adverse ale medicamentelor administrate la copii

Substan Efecte

Fluoroquinolone Leziuni ale cartilagiilor


Metoclopramid Distonie
Valproat de sodiu Insuficien cardiac
Tetracicline Hipoplazie dentar, colorare dinilor
Aspirin Sindrom Reye, necroz hepatic, encefalopatie (sub 12 ani)
72 Elemente de Farmacologie clinic

5.2 FARMACOLOGIA CLINIC GERIATRIC


5.2.1 INTRODUCERE

Dei n limbajul colocvial se consider persoan n vrst orice persoan peste


65 de ani, instituiile abilitate legislative i executive au definit c geriatria este
domeniul care vizeaz persoanele peste 75 ani.
Necesitatea abordrii acestei teme a farmacologiei geriatrice este argumentat
de creterea duratei de via i creterea n paralel a consumului de medicamente la
persoanele de vrsta a treia, consum ce nu numai c rezolv unele probleme, dar pune
i altele noi.
Concepia dup care oamenii, i nu numai cei n vrst, caut remedii
farmacologice pentru probleme personale a ctigat teren n ultimele decenii, astfel c
n mintea multora i-a fcut loc convingerea de a apela la medicamente cnd viaa
devine ceva mai complicat.
Statisticele care demonstreaz c odat cu creterea n vrst tot mai multe
medicamente se prescriu acestor pacieni, fa de grupele de vrst mai tinere, prezint
importan nu numai economic, ci i medical, deoarece studii de referin
demonstreaz creterea riscului de a prezenta efecte adverse, fapt de ateptat n
condiii de polipragmazie.
Astfel, Lew i Chalers, urmrind pacieni n vrst de peste 75 ani, gsesc c
87% dintre acetia urmau un tratament continuu cu medicamente, 34% lund cel puin
3-4 medicamente pe zi. Williamson, ntr-un studiu ce a cuprins peste 2000 de pacieni
peste 65 de ani, gsete o cifr asemntoare, 81,3% care luau medicamente, dintre
care aproximativ 26% consumau ntre 4 i 6 substane active zilnic. Cel mai adesea
erau folosite diureticele, urmate de analgezice-antipiretice, tranchilizante, hipnotice,
sedative, anticonvulsivante i digitalice.
Modificrile farmacocinetice aprute odat cu naintarea n vrst i prezena
concomitent a unor boli ale principalelor organe implicate n metabolizarea i
eliminarea medicamentelor duc la creteri ale concentraiilor plasmatice ale
medicamentelor cu risc de toxicitate (efecte adverse).
La aceast categorie de vrst mecanismele homeostatice devin ineficiente cu
posibiliti minime de a compensa unele efecte adverse ale medicamentelor, cum ar fi
de exemplu hipotensiunea ortostatic a antihipertensivelor (IECA, alfa-blocante). De
asemenea, la aceste persoane rspunsul sistemului nervos central sau a sistemului
imun la medicamente se modific, astfel nct devin mult mai sensibili la aciunea
sedativelor sau al unor molecule alergene.
Numrul semnificativ crescut de efecte adverse (la grupa de vrst 70 80 de
ani se observ de trei ori mai multe efecte adverse dect sub 50 ani) a pus n discuie
necesitatea unei abordri difereniate a farmacoterapeuticii la vrsta a treia. Aa a
aprut i a ctigat teren ideea necesitii obiective a gerontofarmacologiei i
gerontoterapeuticii.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 73

Considerm util a meniona c n sfera geronto-farmacologiei se nscriu nu


numai efectele particulare la btrn a medicaiei din bolile cunoscute ci, n primul
rnd, influenarea farmacologic cu ageni activi a fenomenelor de senescen.
Din datele fiziologice se cunoate c odat cu naintarea n vrst apar
schimbri n fiziologie i patologie care duc la deteriorarea unor sisteme enzimatice i
a funciilor unor organe i aparate. Este indubitabil c aceast deteriorare va avea
consecine n modul de a reaciona la medicamente.
Reactivitatea la medicamente, deosebit la vrsta a treia, nu poate fi ns uor
cuantificat, deoarece sunt cunoscute variaiile individuale mari (genetice i
biochimice) care difereniaz ntre ei indivizii de aceeai vrst.
De aceea, cu aceast rezerv vom descrie n continuare unele aspecte de
farmacologie general i farmacoterapie la vrstnici, cu sublinierea n finalul
materialului a particularitilor de prescriere i administrare a medicamentelor.

5.2.2 ASPECTE FARMACOCINETICE I FARMACOBIOCHIMICE


LA VRSTNICI

Se consider c producerea mai frecvent a reaciilor adverse la vrsta a treia


se datoreaz, pe de o parte, unei homeostazii mai fragile la aceast vrst (cu
posibiliti mai slabe a refacerii echilibrelor) iar, pe de alt parte, unor modificri ce
apar n farmacocinetica medicamentelor.
Astfel, unii autori scot n eviden particulariti structurale biochimice i
fiziopatologice la nivel digestiv, ca o consecin a senescenei. Se evideniaz astfel o
reducere a parenchimului funcional, concomitent cu reducerea sintezelor enzimatice.
Cercetri contradictorii apar cu privire la acid clorhidric, unii autori semnalnd
scderea, alii creterea pH-ului sucului gastric. Aceast modificare, concomitent cu
reducerea numrului de celule absorbante, o ntrziere n evacuarea gastric i o
cretere a motilitii intestinale sunt factori de natur s modifice absorbia unor
substane active. Se consider c cele mai multe medicamente absorbindu-se prin
difuzie pasiv, absorbia lor nu pare afectat, dar studiile n aceast privin sunt foarte
rare, iar interferenele la acest nivel puin studiate. Fluxul sanguin intestinal este redus
la jumtate la vrstnici iar motilitatea gastric este crescut datorit tendinei la
reducerea secreiei acide gastrice. De aceea, la aceste persoane absorbia fierului,
galactozei, calciului i tiaminei sunt reduse. Cu toate acestea, n absena unor leziuni
organice ale tractului gastrointestinal mbtrnirea nu reprezint un factor care s
afecteaze semnificativ absorbia medicamentelor. Biodisponibilitatea, ns, poate
crete prin reducerea efectului primului pasaj hepatic al medicamentelor.
Distribuia medicamentelor este afectat ca o consecin a schimbrilor ce
apar n organism odat cu mbtrnirea. Astfel, n cazul obezitii crete volumul de
distribuie pentru substanele liposolubile, esutul gras va constitui un biorezervor
semnificativ pentru medicamente cum ar fi lidocaina, diazepamul. Eliminarea lor din
74 Elemente de Farmacologie clinic

organism va fi, din acest motiv, mai lent. Medicamentele polare, hidrosolubile, cum
ar fi digoxinul, vor avea un volum de distribuie mai redus comparativ cu persoanele
mai tinere. De aceea, pentru medicamentele cu indice terapeutic mic se impune
necesitatea ajustrii dozelor n funcie de masa corporal.
Pe de alt parte, cum subnutriia este mai frecvent peste 70 de ani, se pune
problema gradului de legare de proteinele plasmatice, deoarece dup aceast vrst
serumalbuminele (care leag molecule slab acide) scad semnificativ, lucru deosebit de
important la administrarea concomiten a 2-3 medicamente ce pot concura pe aceleai
locuri de fixare de protein, i care se pot dezlocui reciproc, uneori cu consecine
grave pentru pacient. Defectul este doar cantitativ, deoarece capacitatea de legare
(afinitate) de protein nu este modificat. Asemntor poate crete competiia pentru
-acid glicoproteine, molecule care leag multe medicamente bazice.
Metabolismul medicamentelor se face n special n ficat i greutatea acestui
organ scade cu aproximativ 30% la btrn fa de adultul tnr. Concomitent au loc
procese de scdere a activitii enzimatice microsomale a fluxului sanguin hepatic i a
capacitii de conjugare cu substane endogene. Nu toate medicamentele au un
metabolism influenat de vrst (tabel 5.7.).
Tabel 5.7 Efectele vrstei asupra clearance-ului hepatic a unor medicamente

Fr relaie cu vrsta Influenate de vrst

ALCOOOLUL ETILIC PROPRANOLOL


WARFARINA TEOFILINA
ISONIAZIDA TOLBUTAMIDA
LIDOCAINA FENILBUTAZONA
PRAZOSIN BARBITURICE
NITRAZEPAM MEPERIDINA
OXAZEPAM NORTRIPTILINA
LORAZEPAM ALPRAZOLAM
DIAZEPAM
FLURAZEPAM

Pentru medicamentele a cror metabolism este afectat de vrst cercetrile au


artat c modificrile apar mai ales la reaciile privind faza I de metabolizare, adic
acelea realizate de sistemul oxidazic microsomal i mult mai puin n faza II de
conjugare. Aceast modificare este important pentru medicamentele liposolubile cum
ar fi nifedipina sau propranololul care sunt supuse intens efectului primului pasaj
hepatic. Modificrile vitezei clearance-ului hepatic al medicamentelor au consecine
practice deosebite deoarece crete timpul lor de njumtire i acumularea lent a
medicamentului sau a metabolitului lor activ poate duce la creteri ale incidenei
reaciilor adverse ce apar dup mai multe zile sau sptmni de la iniierea
tratamentului.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 75

Trebuie inut seama i de scderea cu vrsta a capacitii ficatului de a se


recupera dup leziunile cauzate de infeciile virale sau de consumul cronic de alcool.
Excreia este considerat a fi punctul nevralgic al farmacocineticii
medicamentelor administrate pacienilor de vrsta a treia, deoarece se tie de mai bine
de trei decenii c aceasta este redus la pacienii n vrst. Astfel, filtrarea glomerular
scade cu 46% i fluxul sanguin renal cu 53%, fapt care influeneaz indubitabil
eliminarea majoritii substanelor exogene administrate. La pacienii n vrst peste
80 ani filtrarea glomerular este mai mic de 60 70 ml/min, iar afeciunile aparatului
urinar asociate vrstei naintate, cum ar fi adenomul periuretral, pot reduce i mai mult
funcia renal. Filtrarea glomerular scade cu 1ml/min/1,73m2 pentru fiecare an peste
vrsta de 20 ani. Dei filtrarea renal scade cu vrsta acest lucru nu se reflect
proporional i n valorile creatininei plasmatice care rmn n limite normale.
Explicaia const n reducerea produciei creatininei endogene datorit scderii masei
musculare odat cu naintarea n vrst.
Deoarece multe medicamente se elimin prin filtrare glomerular, ca de
exemplu digoxina i antibioticele glicozidice, unele studii arat clar niveluri ridicate
de substan activ la pacienii vrstnici fa de loturile martor. Chiar dac originea
acestor niveluri mai poate fi discutabil, este cert c pentru pacient ele pot avea
consecine dramatice datorit efectelor adverse provocate de creterea concentraiei n
snge. Astfel, streptomicina n concentraii nalte va determina leziuni vestibulare sau
auditive, iar tetraciclina poate produce insuficien renal, uneori fatal, cnd se
administreaz la un pacient deshidratat cu o insuficien renal funcional
preexistent, ns inaparent clinic. n tabelul 5.8. sunt menionate medicamentele care
necesit ajustarea dozelor la pacienii vrstnici, ca urmare a reducerii excreiei renale
i/sau reducerii crearace-ului hepatic.
Nu este mai puin adevrat c, pe de alt parte, reducerea excreiei pentru
unele antibiotice, cum ar fi penicilina, poate fi un fapt util deoarece determin niveluri
plasmatice i tisulare mai ridicate i deci mai eficiente, substana avnd o toxicitate
remarcabil de sczut.
Tabel 5.8 Exemple de medicamente la care se impune ajustarea dozelor la vrstnici

Medicament
AMINOGLICOZIDE
ATENOLOL
CIMETIDINA
DIAZEPAM
DIGOXIN
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
HIPOGLICEMIANTE ORALE
WARFARINA
76 Elemente de Farmacologie clinic

Pentru a calcula dozele pentru pacientul vrstnic n relaia cu eliminarea renal


s-a utilizeaz o formul ce se aplic la pacienii cuprini ntre vrsta de 40 ani i pn
la 80 ani (formula Cockcroft-Gault). La femei rezultatul trebuie nmulit cu 0,85.
Formula aceasta este orientativ i trebuie adaptat n funcie de starea pacientului i
de parametrii si biochimici.

[140 V (ani)] x G (Kg)


Clearance-ul creatininei (ml/min) = ----------------------------------------
72 x Creatinina plasmatic (mg/dl)

5.2.3 MODIFICRI FARMACODINAMICE LA VRSTNICI

Rspunsul la medicamente poate fi influenat de vrst. Explicaia


modificrilor farmacodinamice la aceast categorie de pacieni poate consta n:
scderea numrului de receptori - de exemplu scderea numrului de
receptori betaadrenergici, dopaminergici prin reducerea produciei de
receptori sau prin procese de degenerare celular;
modificri conformaionale ale receptorilor i, respectiv, de afinitate a
medicamentelor la receptori - creterea susceptibilitii la hipnotice
benzodiazepine;
modificri morfologice i funcionale ale barierelor naturale -
modificarea permeabilitii barierei hematoencefalice crete
susceptibilitatea vrstnicilor la hipnotice;
alterarea morfologic i funcional a organului int - modificri ale
baroreceptorilor determin hipotensiune postural la medicaia
vasodilatatoare; creterea rezistenei vasculare periferice duce la un
rspuns sczut la vasodilatatoare;
reducerea sintezelor proteice hepatice - reducerea sintezei factorilor de
coagulare la btrni necesit doze mai mici de warfarin dect la tineri;

Toate aceste modificri reflect procesul de mbtrnire nsui la care se adaug


prezena unor procese patologice cronice i a unor factori de mediu.
Administrarea simultan a mai multor medicamente crete riscul efectelor
adverse. Din acest motiv, este important s se iniieze tratamentul la pacienii n vrst
cu doze mici i, pe ct posibil, cu un numr ct mai mic de medicamente.
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 77

5.2.4 EFECTELE UNOR MEDICAMENTE FRECVENT


UTILIZATE LA VRSTNICI

n condiiile n care la vrsta a treia se sufer de mai multe boli i, aa cum s-a
artat, se iau concomitent mai multe substane active, este posibil ca prin interaciune
s apar att efecte benefice ct i efecte adverse generatoare de patologie iatrogen.
Dac aceste interaciuni nu pot fi ntotdeauna previzibile nu este mai puin
adevrat c medicul trebuie s cunoasc bine farmacologia fiecrei substane
administrate pentru a discerne efectele noi de efectele cunoscute.

a) Medicamente active pe sistemul nervos central

La pacienii n vrst funcia cerebral este uor modificat datorit proceselor


de degenerescen neuronal, manifestat prin dezorientare i confuzie. La aceasta se
adaug i o serie de medicamente sedative i hipnotice pe care le iau pacienii n
vrst, medicamente care pot precipita pierderea n diferite grade a strii de contien.
Unele medicamente vasodilatatoare pot induce scderi importante a presiunii sanguine
cerebrale i instalarea unor stri de ischemie cerebral i confuzie.
Pacienii vrstnici au frecvent probleme cu somnul, n sensul c adorm greu,
durata somnului este scurt i se trezesc uor la stimuli banali. De cele mai multe ori
somnul pacienilor vrstnici este tulburat de o serie de cauze cum ar fi: durerea,
disconfortul rectal datorit unei constipaii cronice, tulburrile micionale nocturne,
dispneea din insuficiena cardiac, depresia, anxietatea, demena. Prescrierea
hipnoticelor trebuie fcut cu pruden i discernmnt la vrstnici.
Dintre sedative, cel mai utilizat este nitrazepamul, cu meniunea c la
pacienii vrstnici doza trebuie cobort pn la 2,5 mg deoarece o doz de 10 mg este
generatoare de efecte secundare i somnolen rezidual. Bezodiazepinele se prescriu
des i de multe ori pacienii continu tratamentul cu ele fr a fi necesar. Diazepamul
se prescrie des n doza zilnic de 6 mg divizat n trei prize, deoarece doze mai mari
determin ameeli i instabilitate. Deoarece numrul de tranchilizante este destul de
mare, se recomand medicului s urmreasc pe termen lung efectele a 1-2 preparate
i dac este mulumit de rezultat s nu se grbeasc s le schimbe pentru orice preparat
nou aprut.
Nelinitea, agitaia i depresia ntlnite frecvent la pacienii cu demen sunt
ameliorate de fenotiazine (tioridazina). Acestea se asociaz frecvent cu reacii adverse
specifice neurolepticelor: sindrom extrapiramidal (pseudoparkinsonism) manifestat
prin rigiditate muscular, hipotensiune ortostatic, hipotermie.
La pacienii n vrst, depresia este un simptom comun care necesit, de cele
mai multe ori tratament. Dintre antidepresive mai utilizate la vrsta a treia sunt
78 Elemente de Farmacologie clinic

derivaii triciclici ca imipramina i amitriptilina, de la care se produc ns frecvent


efecte de tip atropinic: uscciunea gurii, vedere tulbure, atac de glaucom, constipaie i
atonie vezical, retenie acut de urin la pacienii cu adenom periuretral, ameeal,
confuzie, hipotensiune postural i tulburri de ritm cardiac (efecte
parasimpaticolitice). Antidepresivele triciclice pot fi generatoare de hipotensiune
postural att prin efecte parasimpaticolitice ct i prin interaciunea cu alte
medicamente. Doza terapeutic la vrstnici se va stabili plecnd de la doza minim
terapeutic i urcnd treptat pn la apariia efectelor terapeutice. Lofepramina este o
medicaie antidepresiv alternativ care are mai puine efecte anticolinergice dect
derivaii triciclici. Inhibitorii selectivi de recaptare de 5-hidroxitriptamin (serotonin),
cum ar fi fluoxetina, sunt la fel de eficieni ca antidepresive precum derivaii triciclici
dar au foarte puine efecte antimuscarinice, dau mai puin sedare i nu sunt
cardiotoxici.
Dintre medicamentele antiparkinsoniene anticolinergicele (benzhexol,
orfenadrina, trihexifenidil) dau foarte frecvent efecte adverse la pacienii n vrst.
Retenia urinar este cel mai frecvent efect advers la brbai. Glaucomul poate fi
precipitat chiar la doze foarte mici. Vrstnicii rspund mai bine la levodopa, dar
aceasta trebuie administrat ncepnd cu 50 mg zilnic i crescnd cu aceeai cantitate
pn la doze cuprinse ntre 110 250 mg de trei ori pe zi. Doze mai mari pot
determina greuri, hipotensiune postural i diskinezie. La pacienii cu demen
utilizarea anticolinergicelor, levodopei sau amantadinei poate produce efecte adverse
de stimulare cerebral i (sau halucinaii putnd duce la decompensarea funciei
cerebrale.
Analgeticele opioide prezint variaii mari ale farmacocineticii la pacienii n
vrst. Vrstnicii au o sensibilitate mult mai mare la efectele pe centrul respirator a
acestor medicamente datorit modificrilor funciei acestui centru nervos. Din acest
motiv, opioidele trebuie date cu mare grij la pacienii n vrst utilizndu-se doze
minime care se cresc treptat pn la atingerea efectului dorit.

b) Medicamente active pe aparatul cardiovascular

Medicaia antihipertensiv reprezint una dintre cele mai frecvent utilizate la


pacienii n vrst, cunoscut fiind rolul lor n reducerea morbiditii i mortalitii la
aceast categorie de vrst. Hipotensivele sunt de multe ori generatoare de efecte
adverse. Se recomand diureticele, blocanii de canale de calciu, inhibitorii de enzim
de conversie a angiotensinei.
Efectele adverse date frecvent de diureticele la vrstnici sunt: hipotensiunea
postural, intolerana la glucoz, tulburri electrolitice. La pacienii cu adenom
periuretral, o diurez drastic, poate inducere retenie acut de urin care necesit
cateterizare uretral. La pacienii cu tulburri mentale sau dificulti de mobilitate,
diureticele pot determina incontinen urinar, o serioas problem de alterare a
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 79

calitii vieii att pentru pacient ct i pentru membrii familiei. Cele mai potrivite
diuretice pentru pacienii vrstnici sunt diureticele tiazidice sau analogii tiazidici
(indapamida). Diureticele de ans ar fi indicate mai ales la pacienii cu insuficien
cardiac acut sau n doze mici pentru tratamentul de ntreinere n insuficiena
cardiac cronic. Hipopotasemia este un efect advers ce poate induce la aceast
categorie de pacieni serioase tulburri de ritm cardiac. Din acest motiv, se urmrete
periodic potasemia. Monitorizarea potasemiei la pacienii vrstnici trebuie fcut mai
ales atunci cnd exist i o disfuncie renal iar n schema de tratament a insuficienei
cardiace exist inhibitori de enzim de conversie a angiotensinei, care pot induce
hiperpotasemii. Prezena unor antiinflamatoare nesteroidiene n medicaia vrstnicului
poate anula efectele diuretice.
Toxicitatea Digoxinului la pacienii vrstnici se datorete afectrii funciei
renale i a reducerii volumului aparent de distribuie. Cele mai frecvente manifestri
ale toxicitii digitalei sunt: confuzia, greaa, vrsturile, tulburri vizuale, dureri
abdominale care pot mima un abdomen acut. Cel mai frecvent, toxicitatea digoxinului
este indus de: utilizarea diureticelor kaliuretice sau de existena unei disfuncii renale.
Dat fiind prezena acestor efecte adverse serioase, este necesar s se reconsidere
indicaia digitalicelor la vrstnic; vor fi rezervate numai pentru cazurile cu fibrilaie
atrial cu frecven mare sau cu insuficiena cardiac congestiv.
Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA) reprezint o
categorie de medicamente frecvent ntlnit la pacienii vrstnici n tratamentul
hipertensiunii arteriale sau insuficienei cardiace cronice. n general sunt bine tolerate
de pacieni. Cele mai frecvente efecte adverse specifice acestui grup de medicamente
sunt: hiperpotasemia, hipotensiunea ortostatic, insuficiena renal (la cei cu stenoz
de arter renal). Monitorizarea creatininei plasmatice i a potasemiei la vrstnicii care
au n medicaie IECA trebuie s fie un reflex al medicului practician.
Medicaia antiaritmic administrat la pacienii vrstnici este o adevrat
provocare din cauza frecventelor tulburri electrolitice i a incidenei crescute a bolii
coronariene cronice severe ntlnite la aceast categorie de pacieni. Quinidina i
procainamida au un clearance sczut la vrstnici i din acest motiv se impune pruden
n stabilirea dozelor i a intervalelor ntre doze. Datorit toxicitii sale ridicate (efecte
antimuscarinice, efecte inotrop negativ), disopiramida se evit la aceast vrst.
Lidocaina are un timp de njumtire prelungit la vrstnici datorit volumului de
distribuie crescut. Cu toate acestea, se impune pruden n administrarea dozelor de
ncrcare la btrni datorit sensibilitii mari la acest medicament i a riscului de
toxicitate.

c) Medicamente antibacteriene
Datorit existenei multiplelor cauze ce duc scderea imunitii organismului,
vrstnicii se confrunt frecvent cu infecii severe sau chiar cu cancer. Aparatul
respirator i urinar sunt cele mai frecvente localizri ale infeciilor la vrstnici datorit:
80 Elemente de Farmacologie clinic

scderii clearance-ului sistemului mucociliar al aparatului respirator


(boli inflamatorii cronice, tabagism)
retenie urinar cronic
cateterizare uretral permanent
Modificri ale excreiei medicamentelor pe cale urinar sau prin metabolizare
hepatic odat cu naintarea n vrst vizeaz i principalele antibiotice administrate la
vrstnic: antibiotice betalactamice, fluoroquinolone, aminoglicozide (gentamicina,
kanamicina, netilmicina, tobramicina). Acestea atrag dup sine creteri ale timpului de
njumtire i a riscului de toxicitate. n mod deosebit, se impune monitorizarea
concentraiei plasmatice la aminoglicozide i ajustarea dozelor. n acest sens, fie se
vor mri intervale ntre doze fie se va reduce doza parial. Se recomand mrirea
intervalelor ntre administrri deoarece este nevoie s se realizeze o concentraie
plasmatic prag pentru a se obine efectul terapeutic dar nu este necesar s rmn
acest nivel plasmatic pe tot parcursul intervalului ntre doze.

d) Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Vrstnicii sunt n mod deosebit susceptibili la AINS putnd prezenta: ulcer


peptic, iritaii gastro-intestinale, sngerri, retenie hidro-salin, leziuni renale.
Deoarece la vrstnici funcia renal este redus iar principalele AINS se elimin
predominent pe cale renal, exist tendina la cumularea rapid a acestor
medicamente. De aici decurg i consecinele negative asupra principalelor organe
afectate (tract digestiv, rinichi) realizndu-se un cerc vicios. Pacienii vrstnici care
primesc AINS trebuiesc monitorizai din punct de vedere al funciei renale.
Foarte frecvent se recomand AINS n osteoartrite nainte s se fi ncercat
tratamentul durerii cu paracetamol. Dac este necesar administrarea AINS se
recomand a se iniia tratamentul cu doze mici, ajustate ulterior n funcie de efectul
clinic obinut. Dintre AINS, ibuprofenul are efecte minime gastro-intestinale i, de
aceea, i-a ctigat locul primei alegeri. AINS selective, inhibitori de ciclooxigenaz 2
(COX2), prezint o siguran mai bun n ceea ce privete efectele pe tractul gastro-
intestinal. Pentru limitarea efectelor gastro-intestinale induse de AINS, se recomand
la pacienii n vrst asocierea de Misoprostol. Ranitidina se prescrie frecvent pentru
ulcerul duodenal i dispepsia gastric.

e) Medicamente utilizate n boala Alzheimer

Boala Alzheimer se caracterizeaz printr-o afectare progresiv a memoriei i


funciilor cognitive care are ca substrat chimic posibil scderea activitii unor neuroni
colinergi, precum i a unor neuroni dopaminergici, serotoninergici, noradrenergici,
Cap. 5 Farmacologia clinic a vrstelor extreme 81

glutamat i somatostatin. Medicamentele utilizate n boala Altzheimer prescrise mai


frecvent cuprind:
tacrina inhibitor de colinesteraz i modulator muscarinic (pe receptorii
M1 i M2). Determin reacii adverse de tip colinergic i necroz
hepatocelular
donepezil, rivastigmina i gallamina sunt inhibitori colinesterazici
moderni, mai selectivi dect tacrina cu efecte superioare acesteia.

5.2.5 PRINCIPII DE PRESCRIERE A MEDICAMENTELOR


LA VRSTNICI

n ultima parte a acestei prezentri considerm necesar, pe baza celor


subliniate anterior, a contura cteva principii de prescriere utile pentru cei care
lucreaz cu pacieni vrstnici. Aceste principii cuprind patru aspecte fundamentale, i
anume:
1. Este necesar terapia cu medicamente?
Medicul trebuie s tie c multe din afeciunile de care sufer un om n
vrst nu necesit tratamentul cu medicamente, dar dac este convins c
suferinele pacientului vor fi sensibil atenuate sau ndeprtate atunci va alege
numai acele medicamente care sunt strict necesare.
2. Ce tip de preparat trebuie ales?
Deoarece vrstnicii au deseori dificulti de nghiire i de vedere atunci
trebuie evitate tabletele i pastilele mari i uniform colorate. De cte ori este
posibil se vor utiliza forme medicamentoase lichide, preparate efervescente
sau supozitoare. Dac se folosesc forme solide, acestea trebuie s fie de
dimensiuni mici i viu colorate pentru ca pacientul, care de obicei ia mai
mult dect un medicament zilnic, s le poat distinge.
3. Cum se va alege doza?
Se recomand a se explica pacientului importana medicaiei ce i se
administreaz, se recomand ca eticheta flacoanelor s cuprind clar
denumirea medicamentului i doza, iar flacoanele s fie uor manevrabile.
Uneori, cnd este cazul, aceste instruciuni vor fi date unei persoane care se
nsrcineaz cu supravegherea sa.
innd seama de prudena care trebuie manifestat n administrarea
medicamentelor la vrstnici i de tendina de a se combate polipragmazia, medicii nu
trebuie n nici un caz s cad n nihilism terapeutic, dimpotriv, un optimism prudent
trebuie s-i conduc n alegerea i utilizarea substanelor active la vrstnici pentru a
face din acetia beneficiarii remediilor terapeutice moderne. Acest optimism poate fi
82 Elemente de Farmacologie clinic

generat ns numai de o bun cunoatere a farmacologiei medicamentului din surse


tiinifice independente i nu numai din prospecte, la care se adaug acel capitol care
este experiena proprie.

Bibliografie selectiv

[1] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutic, Eleven edition.
McGraw-Hill, New York, 2006.
[2] Cristea Aurelia, Tratat de farmacologie, Editura Medical,Bucureti, 2005.
[3] Oniga O., Ionescu C., Reacii adversei interaciuni medicamentoase, Editura
Medical Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca, 2004.
[4] Hurjui I., Geriatrie, Editura Edict.Vol.1-2, Iai 2002.
[5] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical
Book/McGraw-Hill, New York, 2004.
[6] Mungiu O.C., Farmacologie clinic-elemente farmacografice i terapeutice. Editura
IMF Iai, 1985.
[7] Mungiu O.C., Opioizii de la clasic la moder, Editura Almateea, Bucureti, 2006.
[8] Mungiu O.C., Tratat de algeziologie, Editura Polirom, Iai, 2002.
[9] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology,. Fourth
edition, Oxford University Press Inc., New York, 1999.
[10] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol I, Editura medical,
1988, pp. 146 148.
[11] Tica A., Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medical Universitar, Craiova, 2004.
[12] Waller D.G., Renwick A.G., Hillier K., Medical Pharmacology and Therapeutics.,
W.B.Saunde