La prevalencia de la diabetes est aumentando en todo el mundo y la mayora de las personas con diabetes

morirn o sern discapacitados como consecuencia de complicaciones vasculares. Sin embargo, los ensayos previos
aleatorizados que evaluaron los efectos sobre la enfermedad vascular. Sin embargo, las guas actuales recomiendan
un nivel objetivo de hemoglobina glicosilada de 7.0% o menos para la mayora de los pacientes con diabetes.

El estudio accin en diabetes y enfermedades vasculares: evaluacin controlada con Preterax y Diamicron
(liberacin modificada) ADVANCE, fue diseado para evaluar los efectos sobre los principales resultados vasculares
de la disminucin del valor de la hemoglobina glicosilada a un objetivo de 6,5% o menos en una amplia seccin
transversas de pacientes con diabetes tipo 2. La parte del estudio que evalu la disminucin de la presin arterial
con el uso de perindopril e indapamida, completada en junio de 2007, mostro una reduccin en los riesgos de
eventos vasculares mayores y muerte, independientemente de la presin arterial inicial.

MTODOS

E s un ensayo controlado factorial aleatorizado multicentrico realizado en 215 centros colaboradores de 20 paises
(ASIA, AUSTRALIA, EUROPA y NORTEAMERICA)

PARTICIPANTES

Los criterios de elegibilidad, como se detall previamente, 16 fueron un diagnstico de diabetes mellitus tipo 2 a
los 30 aos de edad o ms, una edad de al menos 55 aos en el momento del ingreso al estudio y antecedentes de
enfermedad macrovascular o microvascular o, al menos otro factor de riesgo para la enfermedad vascular. No hubo
criterios de inclusin o exclusin relacionados con la hemoglobina glicosilada. Los criterios de exclusin incluyeron
una indicacin definitiva o contraindicacin para cualquiera de los tratamientos del estudio, o una indicacin
definitiva para la terapia con insulina a largo plazo en el momento del ingreso al estudio.

TRATAMIENTO DEL ESTUDIO

Entre junio de 2001 y marzo de 2003, se registraron 12.877 participantes potencialmente elegibles, 1737 (13.5%) se
retiraron durante el periodo inicial y 11.140 (86.5%) fueron sometidos a aleatorizacin. Los participantes
potencialmente elegibles entraron en un perodo de seis semanas en el que continuaron sus mtodos habituales de
control de la glucosa y recibieron una combinacin fija de perindopril e indapamida. Aquellos que toleraron y
completaron el tratamiento durante el perodo inicial fueron aleatoriamente asignados, de acuerdo a un diseo
factorial, para recibir tratamiento continuo con perindopril e indapamida o un placebo correspondiente y
someterse a una estrategia de control intensivo de la glucosa en sangre (valor de hemoglobina glicosilada objetivo
6,5%) o una estrategia de control glucmico estndar (con niveles de hemoglobina glicosilada definidos en base a
las directrices locales).

La duracin media del seguimiento fue de 5,0 aos. Los dos grupos tenan caractersticas similares al inicio. La
hemoglobina glucosilada inicial media fue del 7,5%, y el nivel medio de glucemia en ayunas fue de 8,5 mmol por
litro (153 mg por decilitro). Al inicio del estudio, el 91% de los pacientes estaban recibiendo hipoglucemiantes
orales.

Los pacientes que fueron asignados al azar a someterse a un control intensivo de la glucosa se les administro
gliclazida (liberacin modificada, de 30 a 120 mg al da) y se les requiri que suspendieran cualquier otra
sulfonilurea. Aunque el momento, la seleccin y las dosis de todos los otros tratamientos estuvieron a criterio del
mdico tratante, se sugiri un protocolo de tratamiento. En base al nivel de hemoglobina glicosilada en cada visita,
este protocolo inicialmente aconsejaba aumentar la dosis de gliclazida (liberacin modificada), con la adicin o
aumento secuencial de dosis de metformina, tiazolidinedionas, acarbosa o insulina (aconsejando el uso inicial de
Insulina basal, con la adicin de insulina de accin corta en comidas para pacientes en los que no se alcanz el nivel
de hemoglobina glicosada requerido, a pesar de que era aceptable los niveles de glucosa en sangre en ayunas). Los
pacientes en el grupo de control estndar que estaban usando gliclazida (liberacin modificada) cuando entraron
en el estudio se requieren para sustituir este frmaco con otro sulfonylurea, si se requera tratamiento continuo.

PROGRAMA DE SEGUIMIENTO

Los pacientes en el grupo de control intensivo se observaron a la semana 2 despus de la asignacin al azar; Luego
a los meses 1,2, 3, 4 y 6; Y cada 3 meses a partir de entonces. Estos pacientes tambin fueron alentados a asistir a
otras visitas no programadas para mejorar el control y la intensificacin del control de la glucosa.

Los participantes asignados para someterse a un control estndar se observaron a los 3, 4 y 6 meses despus de la
aleatorizacin y cada 6 meses despus.

En las visitas de estudio comunes a ambos grupos, se recopil informacin sobre la glucosa en sangre, la
hemoglobina glicosilada, la presin arterial y los lpidos, as como la adherencia y la tolerabilidad de los
tratamientos del estudio y la aparicin de los resultados del estudio.

En las visitas de 2 aos, 4 aos y finales, se midi la relacin de la albmina urinaria a la creatinina y se realiz un
examen de la retina, el mini examen del estado mental y la evaluacin de la calidad de vida.

ANLISIS ESTADSTICO

Despus de una media de aproximadamente 3 aos de seguimiento, se hizo evidente que las tasas de eventos (en
los dos grupos combinados) fueron ms bajos de lo esperado. Por lo tanto, de una manera ciega a los resultados de
los efectos de la intervencin, se realizaron dos cambios al protocolo para aumentar el poder del estudio: se
preespecific el anlisis conjunto (as como separado) de los resultados primarios y el perodo de tratamiento y el
seguimiento se ampli en 12 meses para la parte del estudio que evalu la disminucin de la presin arterial y en
18 meses para la parte que evalu el control de la glucosa en sangre.

PUNTOS FINALES

Los resultados del estudio primario fueron una combinacin de eventos macrovasculares y una combinacin de
eventos microvasculares, considerados conjuntamente y por separado.

Los eventos macrovasculares se definieron como muerte por

causas cardiovasculares
infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal.

Los eventos microvasculares se definieron como

una nefropata nueva o que empeora (es decir, el desarrollo de la macroalbuminuria, definida como una
proporcin de albmina urinaria: creatinina de ms de 300 g de albmina por miligramo de creatinina
[33,9 mg por milimol], o la duplicacin del nivel de creatinina srica por lo menos 200 mol por litro [2,26
mg por decilitro], necesidad de terapia de reemplazo renal o muerte por enfermedad renal)
retinopata (es decir, desarrollo de retinopata proliferativa, edema macular o ceguera relacionada con la
diabetes o uso de Terapia de fotocoagulacin retinal).

La hipoglucemia se defini como un nivel de glucemia inferior a 2,8 mmol por litro (50 mg por decilitro) o la
presencia de sntomas tpicos y signos de hipoglucemia sin otra causa aparente. Se consider que los pacientes con
disfuncin transitoria del sistema nervioso central que no podan tratarse a s mismos (que necesitaban ayuda de
otra persona) tenan hipoglucemia grave.

RESULTADOS
Efectos sobre la hemoglobina glicosilada y la glucosa en ayunas

Al final del perodo de seguimiento, los valores medios de hemoglobina glicosilada fueron del 6,5% en el grupo de
control intensivo y del 7,3% en el grupo de control estndar. Durante el perodo de seguimiento, el nivel de
hemoglobina glucosilada promedio ponderado en el tiempo se redujo en 0,67 puntos porcentuales y el nivel de
glucosa en sangre en ayunas de 1,2 mmol por litro (21,9 mg por decilitro) entre los pacientes sometidos a control
intensivo en comparacin con los sometidos a control estndar (Fig. 2).

Efectos sobre otros factores de riesgo

La Tabla 1 describe los niveles de otros factores de riesgo entre los participantes del estudio. Al final del perodo de
seguimiento, la presin arterial sistlica media fue menor en el grupo de control intensivo que en el grupo de
control estndar (135,5 frente a 137,9 mmHg, diferencia media 1,6 mm Hg y P <0,001) (Tabla 1).

Esta diferencia se evidenci en la primera visita comun posterior a la aleatorizacion (a los 3 meses) y en todas las
visitas frecuentes posteriores (Fig. 1 en el Apndice Suplementario). El peso corporal medio durante el perodo de
seguimiento fue 0,7 kg mayor en el grupo de control intensivo que en el grupo de control estndar (P <0,001).

Uso de la terapia de reduccin de la glucosa y otros tratamientos

En promedio, cada paciente en el grupo de control intensivo asisti a 31 visitas de estudio, en comparacin con 11
para cada paciente en el grupo de control estndar, en el transcurso del perodo de prueba. Durante el perodo de
seguimiento, el uso de la mayora de las clases de frmacos hipoglucmicos orales y de insulina se haba
incrementado en mayor grado en el grupo de control intensivo que en el grupo de control estndar (Tabla 1 y Tabla
1 del Apndice Suplementario). En el grupo de control intensivo, el 90% de los pacientes que acudan a la visita final
seguan recibiendo gliclazida (liberacin modificada), 70,4% de los cuales tomaban 120 mg del frmaco
diariamente.

La insulina se prescribi para el 40,5% y el 24,1% de los pacientes en el grupo de control intensivo y el grupo de
control estndar, respectivamente, al final del perodo de seguimiento. En la visita final, el 16,8% de los pacientes
sometidos a control intensivo de glucosa y el 10,9% de los que reciban control estndar de glucosa reciban
tiazolidinedionas. El uso de tratamientos de reduccin de la presin sangunea, modificadores de lpidos y
antiagregantes fue similar entre los dos grupos durante el perodo de seguimiento.

Efectos en los resultados primarios

Un total de 2125 participantes tuvieron un evento macrovascular o microvascular importante: 18,1% en el grupo de
control intensivo y 20,0% en el grupo de control estndar. Por lo tanto, se estim que tal evento sera evitado
durante un perodo de 5 aos en 1 de cada 52 participantes (IC del 95%, 30 a 213) sometidos a un control intensivo.
En comparacin con el control estndar, el control intensivo result en una reduccin significativa en la incidencia
de eventos microvasculares mayores, pero no en la incidencia de eventos macrovasculares mayores. No hubo
evidencia de una interaccin entre la intervencin de presin arterial y la intervencin de glucosa en sangre en el
ensayo ADVANCE para los resultados primarios (P> 0,50 para todas las comparaciones).

Efectos sobre la muerte y otros resultados secundarios

Un total de 1031 participantes fallecieron: 8,9% en el grupo control intensivo y 9,6% en el grupo control estndar
(cociente de riesgo, 0,93; IC del 95%: 0,83 a 1,06; P = 0,28). En comparacin con el grupo de control estandar, el
grupo de control intensivo se asoci con una reduccin significativa de los eventos renales, incluyendo una
nefropata nueva o empeorando (cociente de riesgo, 0,79; IC del 95%: 0,66 a 0,93; P = 0,006) y microalbuminuria de
nueva aparicin, 0,91, IC del 95%, 0,85 a 0,98, P = 0,02) (Figura 4). El componente de nueva o empeoramiento de la
nefropata ms claramente reducido mediante el control intensivo de la glucosa fue el desarrollo de
macroalbuminuria (2,9% vs 4,1% con control estndar, cociente de riesgo, 0,70; IC del 95%: 0,57 a 0,85; P <0,001)
con una tendencia hacia la reduccin de la necesidad de terapia de reemplazo renal o la muerte por causas renales
(0,4% frente a 0,6%, razn de riesgo 0,64; IC del 95%: 0,38 a 1,08; P = 0,09), pero sin efecto sobre la duplicacin de
Nivel de creatinina srica (1,2% frente a 1,1%, razn de riesgo, 1,15, IC del 95%, 0,82 a 1,63, P = 0,42). Un mayor
nmero de pacientes sometidos a un control intensivo fueron hospitalizados por cualquier causa (44,9%, frente al
42,8% de los del grupo de control estndar, cociente de riesgo, 1,07, IC del 95%, 1,01 a 1,13, P = 0,03), con parte del
exceso de las hospitalizaciones por hipoglucemia grave (1,1% frente a 0,7%, odds ratio 1,52, IC del 95%, 1,01 a 2,28,
p = 0,04). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos para ninguno de los otros resultados secundarios
preespecificados (fig.4).

Efectos sobre la hipoglucemia

La hipoglucemia grave se produjo con mayor frecuencia en el grupo de control intensivo que en el grupo de control
estndar: 150 pacientes (2,7%) bajo control intensivo tuvieron al menos un episodio hipoglucmico grave,
comparado con 81 pacientes. Estos incluyeron un episodio fatal en el grupo de control estndar y un episodio que
result en discapacidad permanente en cada grupo. En promedio, la tasa de eventos hipoglucmicos graves fue 0,7
eventos por 100 pacientes por ao en el grupo de control intensivo y 0,4 eventos por 100 pacientes por ao en el
grupo de control estndar. Menor hipoglucemia tambin ocurri ms frecuentemente en pacientes sometidos a un
control intensivo (120 eventos por 100 pacientes por ao, frente a 90 con control estndar). Aproximadamente el
47% de los pacientes en el grupo de control intensivo y el 62% de los del grupo de control estndar permanecieron
libres de cualquier evento hipoglucmico durante el perodo de seguimiento.

Efectos en subgrupos de pacientes

Los efectos del control intensivo sobre los principales eventos vasculares fueron consistentes entre los subgrupos
participantes, segn lo definido por un rango de caractersticas iniciales (Figura 5).

DISCUSIN

En el ensayo ADVANCE, una estrategia intensiva de control de la glucosa que implicaba gliclazida (liberacin
modificada) y otros frmacos segn se necesitaba, redujo el valor promedio de la hemoglobina glicosilada al 6,5%
en un amplio rango de pacientes con diabetes tipo 2 y redujo la incidencia de la combinacin de resultado primario
de eventos macrovasculares o microvasculares mayores. El principal contribuyente a la reduccin relativa del 10%
en el resultado primario encontrado con un control intensivo en comparacin con el control estndar fue una
reduccin relativa del 21% en el riesgo de nefropata nueva o empeoramiento. No hubo evidencia de una
reduccin en los eventos macrovasculares.

El control intensivo de la glucosa se asoci con un mayor riesgo de hipoglucemia severa y una mayor tasa de
hospitalizacin, en comparacin con el control estndar. No hubo evidencia de que los efectos del control intensivo
de la glucosa dependieran del nivel basal de hemoglobina glicosilada o glucosa en sangre, edad, sexo o presencia o
ausencia de antecedentes de enfermedad vascular.

No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de estudio en la tasa de muerte por cualquier causa o
muerte por causas cardiovasculares. Estos hallazgos contrastan con el exceso de mortalidad informado que llev a
la terminacin prematura de la estrategia intensiva de control de la glucosa en otro gran ensayo aleatorizado que
incluy pacientes con diabetes tipo 2 (Accin para Control del Riesgo Cardiovascular en la Diabetes, ACCORD), en
los que se alcanzaron niveles similares de control de glucosa con la estrategia de control intensivo.20,21

Los mecanismos especulados que subyacen al exceso de mortalidad encontrado con el control intensivo de la
glucosa en el ensayo ACCORD incluyen el nivel inicial de hemoglobina glicosilada, el grado y el ritmo de disminucin
de la glucosa y los tratamientos utilizados para lograr dicha disminucin.20,22 En el ensayo ADVANCE, ningn
subgrupo de participantes fue identificado con evidencia de un efecto adverso de la reduccin de la glucosa
intensiva en los principales resultados vasculares, incluyendo el subgrupo con una mediana inicial de valor de la
hemoglobina glicosilada similar a la de la poblacin del estudio ACCORD.21

El control intensivo de la glucosa en el ensayo ADVANCE dio como resultado una reduccin de un quinto en el
desarrollo de una nueva o empeoramiento de la nefropata y una reduccin ms modesta, aunque significativa,
en la de la microalbuminuria de inicio reciente. En el Estudio Prospectivo de la Diabetes del Reino Unido (UKPDS,
por sus siglas en ingls), el ensayo aleatorio ms grande reportado anteriormente de control glucmico en
pacientes con diabetes tipo 2, un control ms estricto de la glucosa no redujo la incidencia de los principales
resultados renales, de microalbuminuria y proteinuria manifiesta con un perodo prolongado de seguimiento.6 La
clara reduccin de la nefropata demostrada en el ensayo ADVANCE es importante, ya que los ndices de
insuficiencia renal estn fuertemente asociados con el riesgo futuro de eventos vasculares mayores, enfermedad
renal en etapa terminal, y muerte en pacientes con diabetes.23,24

No hay pruebas de que el control intensivo de la glucosa en el ensayo ADVANCE condujo a una reduccin de la
retinopata nueva o empeoramiento, incluida la fotocoagulacin retiniana. La tasa de fotocoagulacin retiniana
fue ms baja en el ensayo ADVANCE que en estudios previos de diabetes7,25 tambin se inform en otro ensayo
reciente.26 Esta baja tasa de eventos limit la potencia del estudio para detectar cualquier efecto moderado de la
intervencin sobre la enfermedad ocular microvascular. Sin embargo, ms evidencia sobre los efectos
retinovasculares del control intensivo de la glucosa ser proporcionada por el subestudio de imgenes de retina
ADVANCE .27

El ensayo ADVANCE no mostr un efecto significativo del control intensivo de la glucosa en el riesgo de eventos
macrovasculares mayores. Aunque los resultados pueden indicar que la disminucin de los niveles de glucosa en
sangre a un nivel promedio de hemoglobina glicosilada del 6,5% con los tratamientos utilizados no reduce el riesgo
de eventos macrovasculares, los resultados no excluyen un beneficio del tamao predicho por la diferencia lograda
entre el grupo de control intensivo y el grupo de control estndar en los niveles de hemoglobina glicosilada. A partir
de los datos observacionales que describen la asociacin entre la hemoglobina glicosilada y los eventos
cardiovasculares y un metaanlisis de los ensayos aleatorizados previos de control glucmico, se podra esperar
que una reduccin del 0,7% en el valor de la hemoglobina glucosada produzca una reduccin en la tasa de
eventos macrovasculares por aproximadamente un sexto.

Los intervalos de confianza para la estimacin del efecto del tratamiento sobre los eventos macrovasculares en el
ensayo ADVANCE son consistentes con dicha reduccin, pero el ensayo ADVANCE no tuvo poder estadstico
adecuado para detectar un efecto de este tipo con fiabilidad. La tasa anual de eventos macrovasculares (2,2%) fue
inferior a la tasa anticipada del 3,0%, basada en estudios previos de pacientes con diabetes tipo 2 7,25,
posiblemente como consecuencia del mayor uso de estatinas, medicamentos para reducir la presin sangunea y
agentes antiplaquetarios. Los futuros anlisis combinados del ensayo ADVANCE, el ensayo ACCORD y otros estudios
deberan proporcionar una mayor comprensin de los efectos del control intensivo de la glucosa en los eventos
macrovasculares21,28.

En la parte del ensayo ADVANCE que evalu la disminucin de la presin arterial, 15 una reduccin de 5,6 mmHg en
la presin arterial sistlica entre los pacientes asignados al azar para recibir perindopril e indapamida, en
comparacin con los asignados a recibir placebo, result en una reduccin del riesgo relativo del 9% para el
resultado combinado primario. Por lo tanto, la reduccin del riesgo relativo asociado con una reduccin de 1,6 mm
Hg en la presin arterial sistlica sera inferior al 3%.

Esto sugiere que la presin arterial ms baja entre los pacientes sometidos a un control intensivo de la glucosa
probablemente explica algunos, pero no ms de un cuarto a un tercio, de la reduccin del 10% observada con el
control intensivo de glucosa en comparacin con el control estndar. La explicacin de la reduccin de la presin
arterial en el grupo de control intensivo no est clara. La diferencia en la presin arterial tan pronto despus de la
aleatorizacin puede indicar un efecto temprano del rgimen de tratamiento del estudio. 29-31 Sin embargo,
tambin es posible que la diferencia refleje efectos no especficos asociados con un contacto ms frecuente con los
proveedores de atencin mdica.

Como era de esperar, hubo una incidencia significativamente mayor de hipoglucemia en el grupo control
intensivo (tres eventos severos adicionales por cada 1000 pacientes tratados durante 1 ao), aunque el riesgo
general de esta complicacin fue bajo. Casi la mitad de todos los pacientes sometidos a control intensivo
permanecieron libres de cualquier hipoglucemia (grave o menor) durante el perodo de seguimiento. La proporcin
de pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia grave cada ao fue de aproximadamente un cuarto que se
observ en el UKPDS 6, a pesar de los niveles de hemoglobina glicosilada ms bajos entre los participantes de
ADVANCE.

En el ensayo ADVANCE, una estrategia intensiva de control de glucosa que implicaba gliclazida (liberacin
modificada) y otros frmacos reductores de la glucosa, segn se requiri, redujo el nivel de hemoglobina glicosilada
a un promedio del 6,5%. No hubo evidencia de que esta estrategia de tratamiento aumentara la mortalidad.20,21

El control intensivo de glucosa redujo significativamente el resultado compuesto primario de eventos

macrovasculares o microvasculares mayores, principalmente como consecuencia de una reduccin en la
nefropata. No hubo una reduccin significativa por separado en los eventos macrovasculares mayores, aunque no
se pudo descartar un beneficio modesto. Sin embargo, est claro que la prevencin de las complicaciones
macrovasculares de la diabetes requiere un enfoque multifactorial32 que aborde todos los principales factores de
riesgo modificables, incluyendo la presin arterial33 y los lpidos sanguneos. 34 El principal beneficio conferido
por el rgimen de tratamiento ADVANCE fue una reduccin de un quinto en las complicaciones renales, lo que
indica que el control intensivo de la glucosa tiene un papel importante en la prevencin de las complicaciones
microvasculares de la diabetes tipo 2.