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Mdulo 5
Trastornos del Metabolismo Energtico
Las Enfermedades Mitocondriales
Acidosis Lcticas en Pediatra

Mara Teresa Garca Silva

Unidad Peditrica de Enfermedades Raras-
Enfermedades Mitocondriales- Enfermedades
Metablicas Hereditarias.
Dpto. de Pediatra.
Hospital 12 de Octubre.
Avenida de Crdoba s/n.
Madrid 28041 Madrid. Espaa
Email: mgarcias.hdoc@salud.madrid.org
Tel 34.913908624

1.-Enfermedades Mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales (EM) son secundarias a diferentes defectos en la
oxidacin-fosforilacin (OXPHOS) ocasionando un defecto en la sntesis de ATP. Como
consecuencia se producen alteraciones en todos los procesos que requieren energa, como
las funciones de anabolismo, crecimiento y diferenciacin celular, provocando una disfuncin
celular cuando no se satisfacen los requerimientos energticos de la misma.
Los estudios sobre el metabolismo mitocondrial cobran cada vez ms importancia para
distintas disciplinas en medicina, desde numerosas enfermedades neuromusculares y
neurodegenerativas, embriologa mdica, envejecimiento, algunas enfermedades infecciosas
incluso en oncologa1 2. Tambin juegan un rol fisiopatognico en algunas enfermedades
comunes: infecciones, enfermedades cardacas y diabetes. Por ltimo, factores
medioambientales o ciertas drogas pueden interferir en la funcin mitocondrial.

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Las EM se diagnostican cada vez ms en pediatra dada su gran heterogeneidad clnico-

bioqumica y gentica-molecular y la gran variabilidad clnica que presentan y estn
implicadas en el diagnstico diferencial de un amplio grupo de patologas3 4.
En la infancia se presentan frecuentemente como enfermedades graves multiorgnicas y/o
con problemas neurolgicos, por este motivo es fundamental que el pediatra y el mdico
de familia conozcan las manifestaciones clnicas ms comunes y cuando deben sospechar
estos diagnsticos5. De esta manera el pediatra y los mdicos de familia podrn enfocar con
ms claridad los procedimientos diagnsticos y teraputicos necesarios adems de participar
en el seguimiento de los pacientes en coordinacin con unidades especializadas
multidisciplinarias.
Revisaremos las EM en pediatra y las correlaciones fenotipo- genotipo, comentando en el
texto solamente los cuadros clnicos ms importantes.

1.1.-Epidemiologa

Debido a la gran cantidad de genes implicados y su gran heterogeneidad clnica es difcil

conocer la incidencia de las EM en la poblacin6, y es posible que muchos pacientes sean
infradiagnosticados. Se estima que afectan, al menos a 1/5.000 a 1/8.500 individuos7 . En
menores de 16 aos la prevalencia en algunos pases se sita entre 4,7/100.0008 y
5/100.0009 recin nacidos vivos. En Suecia se ha referido una incidencia mayor: 8,9/100.000
o de 1/11.000, en preescolares8.
Aunque la prevalencia de mutaciones del ADNmt puede afectar a 1/200 nacidos vivos10, la
prevalencia de enfermedad mitocondrial se estima en 1/5000 nacidos vivos, porque no
todas las mutaciones causan enfermedad, algunas son solo polimorfismos.
En algunas poblaciones y para unos determinados defectos genticos la prevalencia puede
ser mucho mayor. En Canad para un tipo de dficit del complejo IV de la cadena
respiratoria mitocondrial (CR)11 que causa el sndrome de Leigh tiene una frecuencia entre
1/2.473 y 1/2.063 recin nacidos vivos. El sndrome de microcefalia letal de la poblacin
Amish de Pensilvania se encuentra en una frecuencia de 1/500 recin nacidos vivos. La
incidencia en Finlandia de la un tipo de hepatopata fatal, sndrome de GRACILE, secundaria a
la mutacin S78G en el gen BCS1L se ha estimado en 1/ 56,000 recin nacidos vivos12. La
incidencia de portadores para el caso de la transicin A3243G del ADNmt en Finlandia13 es de
1/6134 personas
En la infancia la mayora de las EM son debidas a mutaciones en genes nucleares, se han
descrito alteraciones del ADNmt entre un 15% y un 25% de los casos14.

1.2.-Bioqumica y gentica de las enfermedades mitocondriales

Todas las clulas del cuerpo tienen mitocondrias, salvo los eritrocitos maduros. Para cada
clula especializada, las mitocondrias se expresan segn los requerimientos que sta
necesita. En el cuerpo humano hay unas 250 tipos de clulas, las mitocondrias pueden
ocupar desde un 40% hasta un 80% del volumen celular. As, dependiendo de las clulas que
se afecten la expresin clnica del defecto es sumamente variable.

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La sntesis de ATP a travs de la cadena respiratoria mitocondrial (CR) se realiza mediante

una oxidacin de NADH y de FADH2, tras sucesivas reacciones acopladas de oxidacin-
reduccin y el paso de electrones a travs de los complejos enzimticos de la CR.
La CR esta compuesta por cinco complejos integrados en la membrana interna
mitocondrial. El complejo I (NADH-CoQ oxidoreductasa ) que transporta los equivalentes
reductores desde el NADH al Coenzima Q. El complejo II (succinato-CoQ oxidoreductasa) que
oxida el FADH2 y transporta los electrones al CoQ. El complejo III (ubiquinol-citocromo c
oxidoreductasa) transporta los electrones desde el CoQ al citocromo c. El complejo IV
(citocromo c oxidasa) cataliza la transferencia de electrones desde el citocromo c al O2 para
producir agua. El complejo V (ATPasa), tras el bombeo de protones desde la matriz
mitocondrial al espacio intermembrana y el gradiente electroqumico generado, sintetiza ATP
(figura 1).
Para el funcionamiento correcto de la CR se necesitan adems tres enzimas: dihidroorotato-
CoQ oxidorreductasa (DHO-QO) que es un enzima limitante para la biosntesis de pirimidinas,
y necesaria para mantener el pool de ARN y ADN, la flavoprotena transportadora de
electrones- CoQ oxidorreductasa (ETF-QO), y el translocador de nucletidos de adenina
(ANT), encargado de exportar al exterior el ATP sintetizado, introduciendo en la matriz ADP y
Pi.
Para el adecuado funcionamiento de la fosforilacin oxidativa se requiere:
1. Adecuada sntesis de las protenas que componen los complejos de la cadena
respiratoria mitocondrial (CR). Estas estn codificadas por dos sistemas genticos
diferentes: el ADN nuclear (ADNn) y el ADN mitocondrial (ADNmt). Cada complejo de
la cadena respiratoria est formado por varias subunidades. En total hay ms de 88
protenas, de las cuales unas 13 estn codificadas por el ADNmt y el resto por el ADNn
(figura 1).
2. Integridad de los genes que codifican adems otras protenas que dependen del ADN
nuclear, pueden intervenir en el ensamblaje de complejos de la CR, otros son factores
que regulan la expresin de genes mitocondriales o nucleares, factores que
intervienen en la sntesis de protenas por los ARN, en la importacin de protenas,
en la biognesis o en la homeostasis mitocondrial15 16 (figura 2).
Entre los dos genomas el ADNn y el ADNmt hay una comunicacin intergenmica. Se
estima que hay unos 2000 genes implicados. Durante estos ltimos aos se estn
descubriendo genes que intervienen en la sntesis del coenzima Q10, necesario para que
funcione la CR, la investigacin de estos defectos es muy importante y se esta desarrollando
en la actualidad, los pacientes afectos mejoraran al tratrarles con Coenzima Q10 (salvo
lesiones establecidas irreversibles). Hoy en da no se conoce el defecto gentico en todos los
casos con EM.

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Figura 1: Esquema de la cadena respiratoria mitocondrial donde se representan adems el

nmero de subunidades de cada complejo

FADH2 FAD H+
NADH NAD
H+ H+ ATP ADP+Pi
H+ ETF
oxidado
ETF
reducido O2 H2 O
Matriz mitocondrial CII
ND1 ETF-QO CV
ND2 e- COX I ANT
Membrana interna ND3
ND4 e- e- e- Cit b e-
Cit c
COX II
A8
A6
mitocondrial CoQ Cox III
ND5
ND6 CIII
ND4L CI C IV
DHO-QO

Dihidro ortico
Espacio ortico
ATP
intermembrana
ADP

Subunidades Complejo I Complejo II Complejo III Complejo IV Complejo V

ADNmt 7 0 1 3 2
ADNn >43 4 >10 10 14
Isoformas
tejido si si si si si
especificas

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Figura 2: Representa diferentes pasos en los que se puede producir una alteracin de la
Fosforilacin Oxidativa Mitocondrial.

Bases genticas de los defectos OXPHOS

Txicos
Estrs oxidativo
Envejecimiento

Motilidad, fusin, fisin

protena CR
ADNmt Transcripcin mt
Tranducin mt
protena CR
ADNn
Ncleo
CR
mitocondria

ADNmt
ARN ARNs
ADNn ProARN
Receptores CoQ10
Protena CR Modificacin Ensamblaje lpidos
Importacin
+ pptido lider Postraducin otros

comunicacin intergenmica, mantenimiento del ADNmt, pool nucletidos

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Tabla 1: Clasificacin gentica de los defectos OXPHOS (se refleja la clasificacin

publicada por Koene y Smeitink 20091)

Clasificacin gentica de los defectos OXPHOS

Defectos en el ADN Mitocondrial

Mutaciones en genes que codifican protenas de las subunidades OXPHOS
Mutaciones en genes que sintetizan las protenas OXPHOS (ARN de transferencia y ARN
ribosomales)
Deleciones del ADNmt
Mutaciones en genes codificados por el ADN nuclear
Genes que codifican protenas de las subunidades OXPHOS
Genes que codifican factores de ensamblaje OXPHOS
Genes que codifican factores que afectan el mantenimiento del ADN mitocondrial
Genes que afectan a la sntesis de protenas mitocondriales (protenas ribosomales,
factores de iniciacin, elongacin o liberacin)
Genes que modifican los ARN de transferencia post-transcriptionalmente
Genes que codifican enzimas que intervienen en la biosntesis, en lpidos o cofactores
mitocondriales

Figura 3: Representa el ADNmt donde se sealan el lugar de algunas mutaciones

importantes relacionadas con el fenotipo

ARN12s F T
V Citocromo b
D-loop
ARN16s

P
L Sordera SNS A1555g
E
LHON T14484C ND6
ND1 MELAS A3243G
ND5
LHON G3460A
I
W Q
L
S
H
LHON G11778A
ND2 w
A
N MILS/NARP T8993G ND4
C
Y
W MERRF A8344G ND4L
R
W S ND3
C

COIII
COI ATPasa6
K
D COII ATPasa8

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Entre los aspectos ms importantes del ADNmt estn las siguientes caractersticas:

1. Tiene 16569 pares de bases, es circular.

2. El cdigo gentico difiere del Universal (ADNn)
3. Carece de intrones.
4. Transcripcin policistrnica, con secuencias comunes para ms de un gen
5. Alto ndice de mutaciones
6. Segregacin mittica desigual: reparticin desigual del ADNmt
7. Codifica 13 de las aproximadamente 80 protenas que componen la cadena
respiratoria, 22 RNAt y 2 RNAr
8. HETEROPLASMIA: cada clula contiene distinto % de ADN normal y mutado
9. EFECTO UMBRAL: por enzima de un % de mutacin , sta se expresa fenotpicamente
10. HERENCIA MATERNA: las madres lo trasmiten de forma desigual a toda su
descendencia

Dependiendo del tipo de mutacin del ADNmt, las EM se heredan de un modo distinto. Las
mutaciones puntuales se transmiten por herencia materna, las deleciones nicas suelen ser
espordicas, las deleciones mltiples pueden ser autosmicas dominantes o recesivas, y la
deplecin del ADNmt suelen ser autosmicos recesivos. Las mutaciones del ADNn se
transmiten de forma Autosmica dominante, Autosmica recesivo, o ligadas al cromosoma
X

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Figura 4: Representa como se transmite el ADNmt a las clulas hijas y la importancia del
efecto umbral por enzima del cual puede desencadenarse la enfermedad.

ADNmt : segregacin mittica, fenotipo, umbral de expresin

ADNmt normal
ADNmt mutado
clula progenitora
Mitocondria normal

Mitocondria con ncleo

funcin anormal

Cuello de botella

% DNAmt mutado 100% 90% 70% 50% 30% 10%

Umbral de expresin fenotpica
Depende de cada clula
Hijo enfermo Relacin con necesidades energticas Hijo sano

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Tabla 2. Alteraciones en el ADNmtl y correlaciones genotipo/fenotipo (solo se representan

las asociaciones ms caractersticas).
Se han publicado ms de doscientas de mutaciones, no todas son patognicas. (MITOMAP: A human
mitochondrial genome database. Center for molecular medecine, Emory University, Atlanta, GA USA.
http://www.gen.emory.edu/mitomap.html, y Human Mitochondrial Genome Database
http://www.genpat.uu.se/mtDB)

Mutaciones en genes mitocondriales codificantes de protenas OXPHOS

gen mutacin Fenotipo

MTND4 G11778A LHON: Neuritis ptica
MTND1 G3460A hereditaria
MTND6 T14484C
MTND5 G13513A MELAS: encefalopata
mitocondrial con acidosis
lctica y episodios stroke-
like
S. Leigh
MTATP6 T8993G, T8993C MILS: S. Leigh heredado
por va materna
NARP: neuropata ataxia y
retinitis pigmentaria
Mutaciones que afectan la sntesis de protenas OXPHOS

MTTL1 A3243G MELAS

S. Leigh
Miocardiopatas
Miopata
Diabetes
Sordera neurosensorial
MTTK A8344G MERRF: epilepsia
mioclnica con fibras rojo
rasgadas
Reorganizaciones del deleciones/duplicaciones S. de Pearson
ADNmt S. de Kearns Sayre
PEO: Oftalmoplejia externa
progresiva
Miopata mitocondrial
MTRNR1 A1555G AID: Sordera neurosensorial
no sindrmica, por
aminoglucsidos.

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Tabla 3: Alteraciones en el genoma nuclear y fenotipos clnicos

Mutaciones en genes que codifican protenas OXPHOS

Complejo I NDUFS1 S. Leigh

Encefalopata
Episodios de ataxia
NDUFS2 Encefalopata, miocardiopata hipertrfica
NDUFS3 S. Leigh con afectacin multiorgnica
NDUFS4 S. Leigh
S. Leigh con afectacin multiorgnica
NDUFS6 LIMD: Enfermedad mitocondrial infantil letal o
encefalopata con acidosis lctica
NDUFS7 S. Leigh
NDUFS8 S. Leigh y miocardiopata
NDUFV1 S. Leigh
Leucodistrofia y epilepsia mioclnica
NDUFV2 Encefalopata con miocardiopata
NDUFA1 S. Leigh
Epilepsia mioclnica con encefalopata
NDUFA2 S. Leigh
NDUFA11 Encefalopata, acidosis lctica
Complejo II SDHA S. Leigh
Atrofia ptica, ataxia y miopata
SDHB Paragangliomas/feocromocitomas hereditarios tipo 4
S. Cowden: neoplasias mltiples (mama, tiroides,
endometriales)
SDHC Paraganglioma A Dominante tipo 3
SDHD Paraganglioma A Dominante tipo 1
Feocromocitoma
Complejo III UQCRB Crisis hipoglucemia, hepatopata, hiperlactacidemia
UQCRQ S. Leigh
Complejo IV COX6B1 Encefalopata

Mutaciones en genes nucleares que afectan al ensamblaje de las protenas OXPHOS

Complejo I NDUFA12L/B17.2L Leucoencefalopata con sustancia blanca evanescente,

polineuropata hiperlactacidemia
C6ORF66 Encefalopata infantil con hiperlactacidemia
Miocardiopata prenatal
C8ORF38 S. Leigh
NDUFAF1 Encefalopata con miocardiopata
Complejo III BCS1L S. GRACILE: retraso crecimiento, hiperaminoaciduria,
colestasis con depsitos de hierro, acidosis lctica, muerte
precoz
Tubulopata renal con hepatoencefalopata
S. Bjrnstad: Pili torti, sordera

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Complejo IV SURF1 S. Leigh

Leucodistrofia
SCO1 Hepatoencefalopata neonatal
Coma acidcetsico
SCO2 Encefalopata + miocardiopata infantil + dficit C IV
COX10 S. Leigh
Encefalopata
Leucodistrofia , tubulopata, miocardiopata y sordera
COX15 Miocardiopata hipertrfica precoz
S. Leigh
LRPPRC S. Leigh franco-canadiense (LSFC)
Complejo V ATPAF2 /ATP12 Encefalopata, hiperlactacidemia y aciduria 3-
metilglutacnica

Mutaciones en genes nucleares que afectan el mantenimiento /estabilidad del ADNmt

ANT1 Translocador adenina PEO- A. dominante

nucletido isoforma 1 Polineuropata, ataxia, sordera y depresin,
Miopata infantil con hiperlactacidemia.
Deleciones mltiples del ADNmt
C10ORF2 Twinkle, helicasa PEO- A Dominante
SANDO: neuropata sensitiva ataxia
Deleciones mltiples ADNmt
POLG1 Polimerasa S. Alpers
PEO A. dominante o recesiva
MIRAS: sndromes con ataxia mitocondriales
SANDO: neuropata sensitiva con ataxia, disartria y
oftalmoparesia
SCAE: ataxia espinocerebelosa con epilepsia
Infertilidad masculina
MNGIE-like
MERRF-like
Menopausia precoz
Infertilidad masculina sin azoospermia
Procesos de envejecimiento
Deleciones mltiples/deplecin ADNmt
POLG2 Polimerasa PEO autosmica dominante
Deleciones mltiples ADNmt
ECGF1 /TP Timidina fosforilasa MNGIE: mio-neuropata gastrointestinal
Deleciones mltiples/deplecin/mutaciones ADNmt
DGUOK/dGK Deoxiguanosina kinasa Hepatoencefalopata infantil fatal
Deplecin del ADNmt
TK2 Timidina kinasa Miopata infantil fatal
Tubulopata
Atrofia muscular espinal -like
Deplecin del ADNmt

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DNC/SLC25A19 Transportador de MCPHA: Microcefalia congnita Amish

deoxynucletidos Deplecin del ADNmt
(tiamina pirofosfato )
MPV17 protena mitocondrial Encefalopata de los indios Navajos
S. hepatocerebral
Deplecin ADNmt
SUCLA2 Succinato-CoA ligasa S. Leigh y S. Leigh-like
subunidad beta Encefalopata infantil progresiva
Encefalopata, vmitos, deshidratacin, letargia,
convulsiones y aciduria metilmalnica
Deplecin ADNmt
SUCLG1 Succinato-CoA ligasa S. Leigh
subunidad alfa Encefalopata, convulsiones, neuropata, dismorfia y
aciduria metilmalnica
Deplecin ADNmt
RRM2B P53-Ribonucleotido Encefalopata, hipotona muscular, acidosis lctica, fallo
reductasa crecimiento, tubulopata proximal
Deplecin ADNmt muscular

Mutaciones en genes nucleares que afectan la sntesis de protenas mitocondriales

GMF1/EFG1 Factor G1 de elongacin Hepatoencefalopata

mitocondrial S. Leigh
TUFM/EFTu Factor traduccin Tu Encefalopata infantil progresiva, leucodistrofia,
mitocondrial microquistes, polimicrogiria y acidosis lctica
TSFM Factor de elongacin Ts Encefalopata, miocardiopata hipertrfica
mitocondrial
PUS1 Pseudouridina sintetasa MLASA: Miopata mitocondrial y anemia sideroblstica
MRPS16 Ensamblaje ribosomal Enfermedad multiorgnica, dismorfia, agenesia cuerpo
calloso y acidosis lctica
MRPS22 Ensamblaje ribosomal Esclerema prenatal, miocardiopata y tubulopata
DARS2 Aspartil- tRNA sintetasa LBSL: Leucoencefalopata, afectacin tronco, cerebelo y
mdula espinal y elevacin de lactato en SNC
RMRP RNA endoribonucleasa S. Cartilago- pelo (hipolasia)
mitocondrial Condrodisplasia metafisaria sin hipotricosis

Mutaciones en genes de componentes no proteicos

COQ2 Sntesis coenzima Q10 Encefalopata, sndrome nefrtico, sordera , retinopata

ADCK3/CABC1/ Sntesis coenzima Q10 ARCA 2: ataxia cerebelosa A. recesiva
COQ8
PDSS1 /COQ1 Sntesis coenzima Q10 Sordera, atrofia ptica, retraso mental
PDSS2 Sntesis coenzima Q10 S. Leigh y sndrome nefrtico
Va metablica Sntesis coenzima Q10 CFC: sndrome cardio-facio-cutneo (Noonan like)
MAPK: gen ?

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TAZ/G4.5 Metabolismo S. de Barth: miocardiopata y neutropenia L-X

cardiolipinas

Mutaciones en genes que afectan la motilidad, fusin o fisin mitocondrial

OPA1 Dinamina: interviene en la Atrofia ptica autosmica dominante

fusin Miopata, sordera, ataxia oftalmoplejia
MFN2 Mitofusina: interviene en Charcot Marie Tooth tipo 2A A. dominante
la fusin
DNM1L/DRP1/ fisin mitocondrial y Microcefalia, displasia cerebral, atrofia ptica,
DLP1 peroxisomal hiperlactacidemia
LETM1 Protena transmembrana: S. de Wolf-Hirschhorn: hipocrecimiento, encefalopata,
interviene morfologa microcefalia, defectos congnitos de cierre (paladar
mitocondrial hendido, coloboma ,defectos cardiacos)
KIF5A Quinesina Paraplejia espstica familiar tipo 10 A. dominante

Maquinaria de transporte o importacin mitocondrial

DPP1 Timm 8A S. Mohr-Tranebjaerg: sordera distona L-X

DNACJ19 Timm14 Barth-like miocardiopata, ataxia, cido 3-metilglutacnico

Mutaciones que afectan la homeostasis del Hierro y /o biosntesis de las protenas Hierro-Azufre
ABCB7 Transporte Fe Anemia sideroblstica y ataxia L-X
FRDA1 Frataxina Ataxia de Friedreich
GRLX5 Biosntesis de los Anemia sideroblstica
complejos Fe-S
ISCU Biosntesis de los Miopata con intolerancia al ejercicio
complejos Fe-S

Mutaciones en protenas con funcin de chapern

SPG7 Paraplejina Paraplejia espstica familiar tipo 7

HSPD1/HSP60 Chapern mitocondrial Paraplejia espstica hereditaria tipo 13 A dominante
Pelizaeus-Merzbacher-like: regresin neurolgica con
leucodistrofia hipomielinizante

Otros defectos genticos que afectan a la funcin mitocondrial

ATP7B ATPasa: exportacin Enfermedad de Wilson

cobre
ATP7A ATPasa: importacin Enfermedad de Menkes
cobre
ETHE1 Dioxigenasa: EPEMA o EE: encefalopata, petequias y acrocianosis
catabolismo de sulfitos ortosttica

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1.3.-Sntomas clnicos

La sintomatologa clnica depende de numerosos factores:

1. Tipo y patogenicidad de la mutacin
2. Grado de heteroplasmia mitocondrial, que se define como la coexistencia de ADNmt
mutado y ADNmt normal (intracelular e intercelular). Un elevado porcentaje de
ADNmt mutado se ha relacionado con una edad de inicio ms precoz.
3. Efecto umbral: relaciona el grado de heteroplasmia mitocondrial con la expresin
fenotpica, dependiendo del tipo de clula afectada y sus necesidades energticas,
que son variables en el tiempo. Por enzima de un porcentaje de mutacin hay un
fallo OXPHOX, que desencadenar los sntomas.
4. Distribucin de la mutacin en diferentes rganos.
5. Tejido-especificidad (para mutaciones del ADNn).
6. Los requerimientos energticos de cada tejido: aquellos que necesitan mucha energa
como cerebro, msculo, corazn y rin son los ms afectados. Los requerimientos
energticos estn en funcin de la edad, actividad fsica y condiciones de estrs.
7. En ocasiones un fenotipo clnico se correlaciona con mutaciones en diferentes genes
mitocondriales o nucleares (fenocopias).
8. Otras veces mutaciones en un mismo gen pueden causar diferentes cuadros clnicos
(genocopias) (ocurre ms en mutaciones del ADNmt, pero tambin ocurre con
mutaciones en genes nucleares)
9. Cualquier tejido del organismo puede estar afecto.
10. En general la enfermedad es mas grave cuanto menor es la edad de inicio de los
sntomas y mayor porcentaje de ADNmt mutado, o en determinadas mutaciones
nucleares que se manifiestan prenatalmente y en el primer ao de vida.
En la infancia la sintomatologa de un rgano o de varios suele ser inespecfica, adems es
muy variada para las manifestaciones de cada rgano en particular. Los sntomas ms
frecuentes suelen ser neurolgicos (encefalopatas, miopatas, neuropatas) (tabla 4) y
cardacos (miocardiopatas). Aunque una gran parte de los pacientes tienen patologas
neuropeditricas, a menudo muestran sntomas inespecficos como retraso psicomotor,
crisis epilpticas, hipotona y defectos neurosensoriales y en una menor parte se pueden
diagnosticar de un sndrome caracterstico. Entre ellos el ms frecuente en nuestra
experiencia es el sndrome de Leigh (tabla 4).

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Tabla 4: Enfermedades mitocondriales: afectacin de sistema nervioso central,

neuromuscular y ocular

Afectacin de sistema nervioso central y neuropatas

Alteraciones en la morfognesis cerebral
Regresin neurolgica.
Demencia
Encefalopatas no etiquetadas
Disfunciones neurolgicas transitorias.
Retraso psicomotor, trastornos del
aprendizaje
Sndrome de hipotona del primer ao de
vida
Alteraciones respiratorias de origen central. NARP: neuropata, ataxia, retinitis
Sndromes con ataxia heredodegenerativa
Sndrome cerebeloso
Migraas complicadas
Convulsiones.
Epilepsia, Epilepsias mioclnicas
Trastornos movimiento
Sndromes parkinsonianos
Paraplejas espsticas familiares
Autismo
Encefalopata hipxico-isqumica like
Leucoencefalopatas
Retraso en la mielinizacin
Microcefalia
Depresin neurolgica/irritabilidad. Coma.
Descerebracin
Alteracin de la deglucin
Fenotipo atrofia muscular espinal infantil-like inducida por aminoglucsidos
Polineuropatas
Sordera neurosensorial
Alteraciones de la motilidad ocular
Sndromes especiales mitocondriales
S. de Leigh
MILS: Sndrome de Leigh de herencia
materna
S. de Alpers
MELAS: encefalopata mitocondrial con
acidosis lctica y episodios stroke-like
MERRF: epilepsia mioclnica con fibras
rojo rasgadas
pigmentaria
S. de Kearns Sayre
MNGIE: Mioneuropata gastrointestinal y
encefalopata o neuropata gastrointestinal
mitocondrial y encefalopata
SANDO: ataxia espinocerebelosa
autosmica dominante
IOSCA: ataxia espinocerebelosa infantil
SCAE: ataxia espinocerebelosa con
epilepsia
Charcot Marie Tooth tipo 2A
MCPHA: microcefalia congnita Amish
LBSL: Leucoencefalopata de tronco
cerebral y medula espinal con
hiperlactacidemia
AID: Sordera neurosensorial no sindrmica
Sndrome de Mohr-Tranebjaerg: sordera
distona L-X
Paraplejias hereditarias (algunos tipos)

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Miopatas
Sndrome de hipotona lactante y recin Sndromes especiales mitocondriales
nacido Dficit benigno en citocromo c oxidasa
Debilidad muscular Miopata infantil fatal por deplecin ADNmt
Fatigabilidad y mutaciones en TK2
Atrofia muscular PEO: oftalmoplejia crnica progresiva
Calambres musculares PEO-plus
Mioglobinuria Enfermedad de Luft: hipermetabolismo no
Hiper CPKemia tiroideo
Ptosis palpebral.
Oftalmoplejia externa
Hipertermia maligna

Alteraciones oculares
Atrofia ptica. Sndromes especiales mitocondriales
Retinitis pigmentaria LHON: Neuropata ptica hereditaria de
Cataratas Leber
Hipoplasia globo ocular OPA1: Neuropata ptica tipo 1 autosmica
dominante

Las enfermedades mitocondriales pueden interferir en la morfognesis y el crecimiento

intrauterino17 pudiendo ocasionar dismorfias y malformaciones congnitas.
En la infancia son frecuentes los sntomas extraneurolgicos inespecficos. Una gran variedad
de stos se muestran en la tabla 5. La enfermedad puede debutar con una miocardiopata
(hipertrfica o dilatada), insuficiencia heptica, sndrome colesttico, fallo heptico,
sntomas gastrointestinales, sntomas hematolgicos o renales o incluso muerte sbita. Los
nios a menudo tienen afectacin de varios rganos mostrando sntomas multiorgnicos.
Las alteraciones gastrointestinales son muy frecuentes, a veces entre los primeros sntomas,
con problemas diversos para la alimentacin (succin, deglucin, episodios de
atragantamiento, anorexia, vmitos), desnutricin, atrofia vellositaria inespecfica y diarrea
crnica18.
Disfunciones endocrinolgicas entre ellas la ms frecuente es la diabetes
insulinodependiente familiar (IDDM), as como la asociacin DM familiar no dependiente de
insulina (NIDDM) con sordera neurosensorial se han relacionado con mutaciones del ADNmt,
sobre todo con la transgresin A3243G.

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Tabla 5. Afectacin extraneurolgica en enfermedades mitocondriales

1- Alteraciones cardiolgicas Sndromes especiales mitocondriales

Miocardiopatas S. de Kearns Sayre
Insuficiencia cardiaca S. de Barth: miocardipata y neutropenia
Hipertensin pulmonar S. de Sengers: miocardiopata y cataratas
Bloqueos cardacos DCMA: miocardiopata con ataxia
Sndrome de pre-excitacin (WPW)

2- Alteraciones hematolgicas Sndromes especiales mitocondriales

Anemia sideroblstica S. de Pearson
Anemia diseretripoytica MLASA: miopata mitocondrial y anemia
Leucopenia sideroblstica
Trombocitopenia
Sndrome mielodisplsico

3- Alteraciones endocrinas Sndromes especiales mitocondriales

Diabetes Diabetes mitocondrial
Hipotiroidismo
Deficiencia de GH
Dficit de ACTH
Hipoparatiroidismo
Hipogonadismo
Insuficiencia suprarrenal
Raquitismo vitamino resistente
S. hipercolesterolemia-hipermagnesemia

4- Alteraciones renales Sndromes especiales mitocondriales

Sndrome de Toni- Fanconi- Debr Sndrome nefrtico congnito con encefalopata
Disfunciones tubulares renales asociado al gen CoQ2
I renal aguda (mioglobinuria)
Insuficiencia renal crnica
Disfuncin renal transitoria
Sndrome Bartter
Diabetes inspida nefrognica
Nefropata tbulointersticial
Pseudo-Senior-Loken
Sndrome nefrtico, proteinuria
Sndrome hemoltico urmico
Malformaciones renales/vas urinarias

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5- Alteraciones gastrointestinales Sndromes especiales mitocondriales

Trastornos de alimentacin Sndromes hepatocerebrales con acidosis
Vmitos recurrentes lctica y deplecin del ADNmt
Reflujo gastroesofgico S de GRACILE
Diarrea
Atrofia de vellosidades intestinales
Insuficiencia pancretica externa
Pseudo-obstruccin intestinal
Estreimiento
Afectacin heptica
Hepatomegalia
Hipertransaminasemia
Insuficiencia heptica
Fallo heptico inducido por cido valproico
Esteatosis
Colestasis
S de Reye o Reye-like
6-Alteraciones cutneas Sndromes especiales mitocondriales
Hipertricosis S de Bjrnstad: Pili torti y sordera
Hiperqueratosis, Ictiosis
Manchas hiper/hipocrmicas
Queratosis palmoplantar
Pili torti

7- Otras Sndromes especiales mitocondriales

Retraso del crecimiento Paragangliomas, feocromocitomas
Hidrops fetalis hereditarios
Alteraciones en la morfognesis Lipomas mltiples simtricos
Alteraciones osteoarticulares S Cowden: neoplasias mltiples (mama,
Artrogriposis tiroides, endometriales)
Desnutricin, caquexia
Episodios amenazadores para la vida. SIDS
Laringomalacia
Macroglosia
Distress respiratorio
Insuficiencia respiratoria
Acidosis lctica
Episodios de acidocetosis
Crisis de hipoglucemia
Sndrome de HELP en embarazo
Afecciones multiorgnicas
Infertilidad masculina

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1.4.-Agrupaciones sindrmicas y fenotipos clnicos relacionadas con las

enfermedades mitocondriales

Los fenotipos asociados a enfermedades mitocondriales se han expandido

considerablemente a lo largo de los aos, sera imposible comentarlos todos, pero es
importante poder identificar los ms significativos, que comentaremos a continuacin.

1.4.1.-Sndrome de Leigh

El sndrome de Leigh (SL) es la encefalopata regresiva ms frecuente durante el primer ao

de vida. La regresin neurolgica puede ir precedida de hipotona y/o trastornos digestivos
y/o respiratorios. Los pacientes pueden mostrar hipotona y signos de afectacin de tronco
cerebral, y en grado variable una afectacin piramidal o extrapiramidal, cerebelosa, y
medular, pudindose producir incluso una polineuropata. En todo nio pequeo que
presenta una regresin neurolgica, hay que valorar si puede tratarse de un Sndrome de
Leigh (figura 5).

Figura 5: Sntomas clnicos en el Sndrome de Leigh

Sndrome de Leigh: sntomas clnicos

Edad de inicio ms frecuente : 1er ao de vida (85% en <4 aos)

Inicio insidioso 70%, subagudo 14%, agudo 15%

Regresin neurolgica que puede ir precedida de hipotona y/o trastornos

digestivos y/o respiratorios

Hipotona, afectacin de tronco cerebral, piramidal o extrapiramidal,

cerebelo y medula espinal variables

En algunos casos: Atrofia ptica, retinitis pigmentaria, polineuropata,

crisis convulsivas

Puede asociarse a sntomas extraneurolgicos : miocardiopata,

tubulopata, hepatopata

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El diagnstico se basa en criterios neuropatolgicos: en el sistema nervioso central hay focos

bilaterales y simtricos de necrosis con astrocitosis y proliferacin vascular, afecta muy
frecuentemente tronco cerebral y ncleos grises, y puede tambin afectar a mdula espinal
y nervio perifrico. Para el diagnstico in vivo se precisan valorar los hallazgos
encontrados en una resonancia magntica cerebral, siendo recomendable realizarla con
espectroscopia (figura 6).
Raramente presenta anomalas histolgicas en la biopsia muscular.

Figura 6: Se exponen criterios diagnsticos de Sndrome de Leigh in vivo

Sndrome de Leigh: diagnstico in vivo

Sntomas y signos sugestivos
Enfermedad neurolgica progresiva con
regresin motora y/o intelectual en < 5 aos
de edad.
Neuroimagen: afectacin simtrica ncleos
basales (striatum, globus palidus, tlamo),
troncoencfalo, mdula espinal. Sustancia blanca
y cortex pueden estar afectos.
Alteracin del metabolismo mitocondrial:
hiperlactacidemia o hiperlactatorraquia,
metabolismo del piruvato, dficits enzimticos u
otros.
Debida a mltiples defectos genticos

Es debida a mutaciones en mltiples genes, ADNmt o ADNn. El SL se relaciona con diferentes

defectos de la CR u otros enzimas mitocondriales (complejo piruvato deshidrogenasa). Est
frecuentemente asociado a la mutacin T8993G del complejo V de la CR19. Tambin es
secundario a mutaciones en genes estructurales de la CR codificados por el ADNmt o por el
ADNn (NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, SDHA entre otros), o en
genes de ensamblaje de los complejos de la CR (BCS1L20, SURF1, LRPPRC21, COX1022,
COX1523, ETHE124 25), deleciones del ADNmt o secundario a deplecin del ADNmt, habiendo
muchas genes implicados (tablas 2 y 3, figura 7)

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Figura 7: Refleja la diversidad de genes implicados en el S. Leigh y un posible diagrama

diagnstico, se siguen describiendo genes relacionados con esta enfermedad neurolgica
que se presenta en la infancia.

Sndrome de Leigh

AF: herencia materna AF: herencia autosmica AF: herencia L-X

o no informativa

Biopsia muscular PDH PDH (E1)

CV:ATP6
Dficits de Fibras COX-
CR variables
CI CII CIII todas mosaico no informativa

Mutaciones
ADNmt CIV Dficit mltiple
o variable
SURF1
Variable ETHE1 Delecin ADNmt
RRF +/- Fibras
COX- COX-
NUDFS1 LRPPRC
NUDFS3 COX10 (CII normal)
NUDFS4 COX15 deplecin
NDs NUDFS6 SDHA ADNmt
NUDFS7
ARNt NUDFS8
COX I NDUFV2 Defectos Q10 EFG1
BCS1L
(CI+III, CII+III) ATP12
SUCLG1
SUCLA2
(con AMM)

1.4.2.-Enfermedad de Alpers

La enfermedad de Alpers es una encfalo-hepatopata de inicio precoz, que se ve con menos

frecuencia que el SL. Dicha entidad se inicia en los primeros meses de la vida, cursa con
crisis convulsivas resistentes a los tratamientos antiepilpticos, y presenta tambin unas
alteraciones neuropatolgicas diagnsticas 26. La afectacin heptica es variable en su
expresin y severidad. Se atribuye a mutaciones el gen POLG1 27 que est implicado en la
comunicacin intergenmica y mantenimiento del ADNmt

1.4.3.-Sndrome EPEMA

En el sndrome EPEMA (encefalopata- petequias- aciduria etilmalnica) la encefalopata tipo

Sndrome Leigh-like. Se acompaa de petequias, acrocianosis ortosttica y diarrea mucosa
persistente. La presencia de cido etilmalnico y metilsuccnico en orina orientan el
diagnstico hacia la bsqueda de mutaciones en el gen ETHE125.

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Figura 8: Sndrome EPEMA

1.4.4.-Otros sndromes y enfermedades mitocondriales

Se han descrito una serie de sndromes hepatocerebrales que se presentan en periodo

neonatal o en lactantes, con fallo heptico, colestasis, disfuncin heptica y acidosis lctica.
Son de mal pronstico. Estn asociados a diferentes defectos genticos: algunos cursan con
deplecin del ADNmt en tejido heptico como en las mutaciones en los genes DGUOK o dGK
28
, POLG127, MPV1729, EFG1 30 o MRP16, pero tambin pueden deberse a mutaciones en los
genes COX10 31, SCO1 32 . Hay casos con deleciones del ADNmt29. En otros cuadros clnicos la
encefalopata cursa con tubulopata proximal renal y hepatopata por dficit del complejo III
de la CR y mutaciones en el gen de ensamblaje BCS1L20. En Finfandia es frecuente la
hepatopata colesttica precoz con depsitos de hierro en la biopsia heptica llamado
sndrome de GRACILE por mutaciones es este mismo gen 12 33.
Hay unas encefalopatas tpicamente mitocondriales34, que pueden presentarse desde la
edad preescolar hasta la edad adulta. Como el cuadro puede iniciarse de forma insidiosa o
instaurarse en el tiempo pueden no reconocerse en etapas iniciales, estas son: sndrome de
MERRF (epilepsia mioclnica con fibras rojo rasgadas)35 (figura 9), sndrome de MELAS
(encefalomiopata mitocondrial, acidosis lctica, episodios similares a accidentes vasculares
cerebrales) 36 (figura 10), sndrome de Kearns Sayre (KSS)37 (figura 11), el sndrome NARP
(neuropata, ataxia y retinitis pigmentaria)38 (figura 12), y el sndrome de MNGIE
(neuromiopata gastrointestinal con encefalomiopata mitocondrial)39 (figura 13)

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Figura 9: caractersticas del sndrome de MERRF

MERRF
Epilepsia mioclnica con fibras rojo rasgadas

Epilepsia mioclnica, demenciacin y ataxia

Otras alteraciones clnicas
S piramidal
Miopata
Sordera neurosensorial
Atrofia ptica
Polineuropata
Cardiomiopata
Lipomas
Herencia materna
Mutaciones del tRNALys del ADNmt (MTTK) (A8344G)

Figura 10: Caractersticas del sndrome de MELAS

MELAS: encefalomiopata mitocondrial + acidosis

lctica + episodios stroke-like
Criterios diagnsticos (Hirano 1992)
Diagnstico de sospecha
Accidente vascular cerebral en <40 aos
Encefalopata (epilepsia y/o demencia)
Acidosis lctica y/o RRF

Diagnstico seguro: si hay adems uno de los siguientes

Desarrollo psicomotor precoz normal
Cefaleas recurrentes
Vmitos recurrentes

Herencia Materna: mutacin tRNALeu o MTTL1 (A3243G)

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Figura 11: Caractersticas del sndrome de Kearns Sayre

Figura 12: Caractersticas del sndrome de NARP

Sndrome NARP

Neuropata sensitivo motora

Ataxia
Retinitis pigmentaria
Otros hallazgos inconstantes: Retraso mental, demencia,
convulsiones.
No hay fibras rojo-rasgadas
Herencia Materna: Mutacin en el gen ATPasa6 o
MTATP6 del ADNmt (A8993C)

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Figura 13: Caractersticas del sndrome de MNGIE

MNGIE: mioneuropata gastrointestinal con

encefalopata

Neuropata gastrointestinal: dismotilidad/pseudo-obstruccin

Neuropata sensitivo- motora
Encefalomiopata con leucoencefalopata
Ptosis, oftalmopleja externa (CPEO)
Otros: miopata, sordera y retinitis pigmentaria
En la infancia: problemas alimentacin, diarrea recurrente, desnutricin,
caquexia, fallo del crecimiento.
Alteracin en timidina y deoxiuridina
Herencia autosmica recesiva.
Gen TP o ECGF1 TP que codifica el enzima timidina fosforilasa,
provocando deleciones mltiples o deplecin ADNmt.

Algunas enfermedades con defectos neurosensoriales ocurren como consecuencia de

enfermedades mitocondriales como la neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) 40 se
hereda por va materna (ADNmt) aunque los varones jvenes son los ms afectados, la
atrofia ptica autosmica dominante (por mutaciones en el gen OPA1)41, la sordera
neurosensorial inducida por aminoglucsidos o AID 42 por una mutacin A1555G en el ARN
ribosomal del ADNmt, el sndrome Mohr-Tranebjaerg (que asocia sordera y distona) por
mutaciones en el gen DPP1 43 o la sordera de baja frecuencia por mutaciones en gen
WFS1.
Figura 14: caractersticas de LHON

Neuropata ptica hereditaria Leber (LHON)

Prdida de visin aguda o sub-aguda debida a atrofia ptica severa

bilateral (Neuropata retrobulbar). Afecta a varones jvenes.
Fondo de ojo al inicio del cuadro con edema del disco ptico y tortuosidad
de los vasos retinianos.
Presentacin variable
Sndrome piramidal
Sndrome cerebeloso
Neuropata perifrica
Alteracin de la conduccin cardaca
Afectacin de ncleos grises

Heredada por va materna ADNmt : mutaciones ms frecuentes en genes

MTND4 (G11778A), MTND1 (3460A), MTND6 (T14484C)

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Los cuadros miopticos son heterogneos, pueden asociarse o no a ptosis palpebral y/o
oftalmoplejia crnica progresiva, debilidad y fatigabilidad muscular o rabdomiolisis. La
Oftalmoplejia Crnica progresiva (PEO) se asocia a deleciones del ADNmt y a mutaciones
en el tRNALeu o MTT L1, entre otros. La miopata infantil fatal causada por mutaciones en el
gen TK244 que provoca una deplecin del ADNmt. Al nacimiento los pacientes pueden estar
asintomticos, instaurndose posteriormente una debilidad e hipotona muscular que
provocan una insuficiencia respiratoria. Cursa con cifras de CK elevadas, y suele acompaarse
de hiperlactacidemia. En la biopsia muscular se observa proliferacin mitocondrial y fibras
COX negativas en mosaico. Bioqumicamente se detectan deficiencias de los complejos de la
CR que contienen subunidades codificadas por el ADNmt. Hay otros cuadros de miopata
infantil fatal que pueden ser secundarios a dficit de citocromo c oxidasa 45, pudiendo
acompaarse de miocardiopata 46. La primera enfermedad mitocondrial descrita fue la
enfermedad de Luft o Miopata mitocondrial con hipermetabolismo no tiroideo
secundaria a un defecto del acoplamiento oxidacin fosforilacin47.
El sndrome de Pearson es debido a deleciones/duplicaciones del ADNmt, es de inicio precoz.
Se trata de una enfermedad grave multiorgnica, inicialmente puede cursar con anemia
sideroblstica e insuficiencia pancretica exocrina48. En mdula sea se puede visualizar una
vacuolizacin de precursores mieloides y eritroides, adems de sideroblastos. Si los pacientes
sobreviven frecuentemente evolucionan a sndrome de Kearns Sayre o afectacin progresiva
multiorgnica49.

Figura 15: Caractersticas del sndrome de Pearson

Sndrome de Pearson
Anemia macrocitaria o sideroblstica transfusin
dependiente (MO: vacuolizacin de precursores y
sideroblastos) asociada a insuficiencia pancretica
externa (con/sin leucopenia o trombopenia).
Otros: Acidosis lctica, miopata, fallo crecimiento,
tubulopata, hepatopata y afectacin multiorgnica
Evolucin: Fatal, o cambios fenotpicos (SKS, SL)
Herencia: espordica.
Delecciones o duplicaciones del ADNmt

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Entre los cuadros extraneurolgicos, las miocardiopatas mitocondriales 50 son frecuentes en

la infancia, hipertrficas o dilatadas, asociadas a distintas mutaciones en ADNmt o ADNn
(NDUFS2, NDUFV2, SCO2, COX1022, COX15). Pueden haber trastornos de la conduccin
cardiaca, bloqueos AV o sndrome de pre-excitacin. Entidades peculiares son el sndrome de
Barth (fibroelastosis endocrdica tipo 2 asociada a neutropenia)51 y el sndrome de Sengers
(miocardiopata, cataratas y miopata).
Otros cuadros clnicos caractersticos consisten en la asociacin de una tubulopata proximal
renal, con hepatopata y encefalopata, de debut neonatal, por dficit del complejo III de la
CR, secundario a mutaciones en el gen de ensamblaje BCS1L. Asociado a patologa renal
tambin se han publicado casos con encefalopata y sndrome nefrtico por mutaciones en
el gen COQ2 , que afecta la sntesis del coenzima Q10 52.
Episodios de hipoglucemia con hiperlactacidemia y hepatomegalia se han descrito en el
dficit del complejo III y mutacin en gen UQCRB (QP-C)53.
Por ltimo, mutaciones en las subunidades B, C y D del complejo II de la CR alteran la
sensibilidad al oxigeno de ciertos tejidos que desarrollan tumores hereditarios o espordicos
(paragangliomas o feocromocitomas), esto ocurre a travs de mecanismos de hipoxia
crnica que estimularan la proliferacin celular54.

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1.5.-Diagnstico

El diagnstico tiene a menudo dificultades. Una historia clnica y familiar detallada son
fundamentales para orientar la estrategia diagnstica hacia defectos genticos del ADNn o
del ADNmt, o hacia casos espordicos y mutaciones somticas55 56.
Aunque hay cuadros sndrmicos especficos, se recomienda pensar en estas enfermedades
ante una asociacin de sntomas multiorgnicos inexplicados, especialmente si cursan con
acidosis lctica. Los exmenes complementarios importantes para el diagnstico se reflejan
en figura 16:

Figura 16: Estudios y procedimientos en enfermedades mitocondriales

La hiperlactacidemia es un buen marcador pero puede ser inconstante o incluso normal, o

elevarse slo en estado postpandrial (hiperlactacidemia paradjica cuando hay una
elevacin >20% de la cifra basal en postpandrial). En las encefalopatas sin hiperlactacidemia
es importante determinar los niveles de lactato en lquido cefalorraqudeo o mediante una
resonancia magntica cerebral con espectroscopia 57 58 que no slo nos ayuda a identificar
qu tipo de lesiones se presentan, tambin nos proporciona datos bioqumicos-funcionales.

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Figura 17: Un defecto de la cadena respiratoria puede producir un aumento de equivalentes reducidos en la
clula, por lo tanto una elevacin de la relacin NADH/NAD, en la mitocondria y en el citoplasma. Esto se
traduce en un aumento de las relaciones lactato/piruvato (normal <15-25) y -hidroxibutirato/acetoacetato
(normal <3 en ayunas y <1,5 en postpandrial). La sntesis y utilizacin de los cuerpos cetnicos que en
condiciones normales est inhibida en estado postpandrial, puede estar alterada provocndose una
hipercetonemia paradjica o incluso cetosis persistente como consecuencia de un exceso de Acetil CoA. Por
interacciones secundarias con el ciclo de Krebs y la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos se pueden
ver metabolitos de estas vas en el estudio de cidos orgnicos urinarios.

Alteraciones bioqumicas en las enfermedades mitocondriales

lactato/piruvato glucosa

NAD NADH
cidos grasos citoplasma
lactato piruvato

piruvato cidos grasos

ca
d
res ena
pir
ato
acetoacetato ri a
acetil CoA
a

NADH
ri

-OH butirato/acetoacetato
ato
res ena

NAD
pir

ciclo
d

-OH butirato
ca

Krebs
NADH
mitocondria

Las caractersticas "fibras rojo-rasgadas" (RRF) que se visualizan en la biopsia muscular y que
la mayora de las veces diagnostican una EM, raramente se encuentran en la infancia59 60. Se
relacionan con alteraciones de los ARNt mitocondriales, deleciones y deplecin del ADNmt.
Es de gran ayuda la tincin para citocromo c oxidasa para valorar la presencia de fibras COX
negativas (COX-), las fibras RRF suelen ser COX negativas (figura 18). Si todas las fibras son
negativas, podra indicar un defecto del ADNn. En microscopia electrnica pueden verse
anomalas morfolgicas de la mitocondrias.
Desde el punto de vista anatomopatolgico, en tejido cardiaco raramente se observan
anomalas mitocondriales, mientras que en hgado se puede visualizar microesteatosis,
cambios degenerativos inespecficos o anomalas mitocondriales en microscopia electrnica.

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Figura 18: tincin con tricrmico de gomori (izquierda) y con succinato deshidrogenasa
(derecha) que pone de manifiesto la proliferacin mitocondrial en biopsia muscular.

Figura 19: Fibras RRF y fibras COX negativas

Los estudios enzimticos de la CR se deben efectuar en el tejido afecto. Como la mayora de

las veces se expresan en msculo, ste suele ser el tejido ms comnmente utilizado. Los
cultivos de fibroblastos sirven para estudios enzimticos, genticos, funcionales y de
investigacin. En caso de expresarse el defecto en fibroblastos podra realizarse diagnstico
prenatal. Existen dificultades al comparar los resultados de diferentes laboratorios, debido a
diferentes metodologas.

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Los estudios genticos se pueden realizar en sangre perifrica (linfocitos) en mutaciones del
ADNn, mutaciones homoplsmicas del ADNmt y en algunas mutaciones heteroplsmicas del
ADNmt. Los estudios genticos en otras ocasiones se pueden estudiar en otros tejidos o en
orina dependiendo del tipo de mutacin. Determinadas mutaciones requieren estudiarse en
la biopsia muscular. En la edad peditrica solo se han encontrado mutaciones del ADNmt en
menos de la cuarta parte de los casos 6 61 y solo una pequea parte de los pacientes tienen
diagnstico gentico62 63.
El diagnstico prenatal y consejo gentico son difciles. El defecto debe expresarse en
vellosidades corinicas (VC) y/o lquido amnitico. En las mutaciones heteroplsmicas del
ADNmt, cuando el estudio es negativo no excluye el desarrollo de la enfermedad. Las
deleciones nicas del ADNmt suelen presentarse de forma espontnea, sin embargo si la
madre presenta deleciones, la posibilidad de tener un hijo afecto es de 1/2464. Ante la
incertidumbre de un diagnstico prenatal seguro, algunas familias recurren a la donacin de
oocitos (no deben de proceder de la familia materna). Se pueden efectuar estudios
preimplantacin en mutaciones del ADNn, como en otras enfermedades genticas61, pero en
el caso de mutaciones del ADNmt hay ms dificultades.
En definitiva el diagnstico se puede establecer en funcin de los siguientes criterios:
1/ Cuadro clnico reconocido de enfermedad mitocondrial o sintomatologa incompleta con
historia familiar positiva o enfermedades multiorgnicas de etiologa desconocida que se
acompaen de otros datos de disfuncin OXPHOS.
2/ Estudios de laboratorio que demuestren un defecto mitocondrial
3/ Demostracin de anomalas mitocondriales en la biopsia muscular, ya sea RRF o ms de un
2% de fibras con acmulos mitocondriales subsarcolemales en menores de 16 aos59.
4/ Demostracin de un dficit de la CR en el tejido afecto o mutaciones relacionadas con
enfermedades OXPHOS, y/o demostracin mediante pruebas funcionales de una anomala
del metabolismo oxidativo mitocondrial o generacin de ATP59.

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Figura 20: Algoritmo para el diagnstico en las enfermedades mitocondriales

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1.6.-Tratamiento

El tratamiento es sintomtico. Se utilizan frmacos con la intencin de modificar la funcin

mitocondrial, reducir el acmulo de metabolitos txicos o para reducir el estrs oxidativo
causado por la mala funcin de la cadena respiratoria mitocondrial 65 (tabla ) . Los defectos
de sntesis de coenzima Q10 pueden responder con a altas dosis de este frmaco.

Tabla 6: Aproximaciones teraputicas en las enfermedades mitocondriales

Tratamiento de las enfermedades mitocondriales

Aceptores de electrones Ubiquinona o Coenzima Q10, ibedenona, vitamina C, succinato, vitamina

K3

Estrs oxidativo Coenzima Q10, ibedenona MitoQ10, vitamina C, menadiona, glutatin,

cido lipoco, tocoferol

Vitaminas y cofactores CoQ10, riboflavina, tiamina, cido flico/folnico,

L-carnitina, creatina monohidrato, tocoferol, acido lipoco

Metabolitos txicos Dicloroacetato, tiamina, coenzima Q10, L-carnitina, bicarbonato,

Dietas especiales
Hemodialisis
Transplante de clulas madre (en MNGIE)

Otros L-arginina, uridina, histidinato cobre, corticoides, bloqueantes del calcio

Trasplantes de rganos (hgado, corazn), transplante mdula sea en
MNGIE,
Marcapasos
Implantes cocleares
Otros tratamientos segn sintomatologa

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Tabla 7: Aproximaciones teraputicas en las enfermedades mitocondriales segn Koene y

Smeiting1

Terapias en Enfermedades Mitocondriales (Koene y Smeitink 2009)

Prevenir Controlar la
transmision Alterar el balance entre regulacin de la Manipulacin
del ADNmt Terapia gnica ADNmt mutado y normal transcripcin Metabolica

Donacin de Expresin halotpica Reparar la mutatin Sirtuinas Prevenir el dao

oocitos oxidativo
Analysis de la Correcin del Endonucleasas de Moduladores del Calcio
mutation en defecto restriccin
vellosidades potstranslacional
corinicas (tRNA)
Diagnstico Expresin de ANT-1 Pptidos nucleicos y Protenas desacoplantes
Pre- y TFAM codificados oligomeros
implantacin por el ADNn

Estimular clulas satlites Intervencin nutriticional

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2.-Acidosis Lcticas en Pediatra

2.1.-Diagnstico etiolgico de las hiperlactacidemias

Se habla de hiperlactacidemia cuando los valores de cido lctico en plasma son mayores de
2,2 mmol/l (19 mg/dl) (Tabla 1). Generalmente cuando el cido lctico es mayor de 5-6
mmol/l produce una la acidosis metablica, con aumento del anin gap.

Tabla 1.- Valores normales de cido lctico, pirvico y cuerpos cetnicos

Plasma Valores normales

cido lctico < 2,2 mmol/l
cido pirvico < 0,1 mmol/l
lctico/pirvico < 20
-hidroxibutirato < 0,2 mmol/l
acetoactato < 0,1 mmol/l
-hidroxibutirato/acetoacetato < 3 en ayunas
< 1 en postpandrial
Orina
cido Lctico
Nios <115-120 mmol/mol creatinina
adultos 13-19 mmol/mol creatinina

LCR
cido lctico < 1,8 mmol/l
cido pirvico (P) < 0,1 mmol/l

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Figura 1: Se muestran las vas metablicas relacionadas con las hiperlactacidemias; Las vas catablicas del
metabolismo de la glucosa y de los cidos grasos (flechas de color negro) y las vas neoglucognicas (flechas
en rojo) que se activan en condiciones de ayuno. Tras la a gluclisis anaerobia se produce lactato, reducindose
el piruvato en presencia de NAD+ por el enzima lactato deshidrogenasa (LDH), en el citoplasma celular. En
condiciones aerobias el piruvato se transporta a la mitocondria donde tiene lugar el metabolismo oxidativo,
precisando del complejo enzimtico piruvato deshidrogenasa (PDH), el ciclo de Krebs y por ltimo la
fosforilacin oxidativa (OXPHOS). Los electrones acumulados se transfieren a los transportadores de electrones
NAD+ y flavina adenina dinucletido (FAD), y posteriormente a los equivalentes reducidos NADH y FADH, que
son sustratos de la fosforilacin oxidativa en la cadena respiratoria. De esta manera los tejidos del organismo
producen energa en forma de ATP. La relacin lactato/piruvato (L/P) es un reflejo de la relacin NADH/NAD+
en el citosol celular, mientras que la relacin -hidroxibutirato/acetoacetato es un reflejo del NADH/NAD+
mitocondrial.

GLUCGENO

GLUCOSA 1P
Glucosa 6 fosfatasa
cidos grasos
GLUCOSA GLUCOSA-6P cadena larga
y muy larga
FRUCTOSA 6P
F-1,6difosfatasa cidos grasos
FRUCTOSA 1,6di fosfato cadena media

fosfoenolpiruvato
C K Alanina
P EP
A AT
NAD NADH
oxaloacetato PIRUVATO
Lactato
LDH
Ciclo de la
Piruvato carboxilasa PDH carnitina

NAD
CO2
NADH
Beta oxidacin
Acetil CoA
oxaloacetato

CITRATO

Ciclo de Krebs
NAD
NADH H2O
O2
cadena
respiratoria
ATP
ADP

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Para poder realizar el diagnstico diferencial de las acidosis lcticas se deben valorar las
causas adquiridas y las causas secundarias a errores congnitos del metabolismo66, todas
ellas se mencionan en las tablas 2 y 3. Los estudios realizar estn indicados en las tabla 4.

Tabla 2. - Causas de acidosis lcticas adquiridas

Exceso de produccin
Hipoxia
Insuficiencia cardiaca
Anemia
Post-convulsiones o ejercicio
Drogas o intoxicacin
Sepsis,
Deshidratacin
Tumores, destruccin celular
Defecto de utilizacin
Fallo heptico
Fallo renal
Alteracin en el transporte a hgado o rin
Diabetes
Hipovitaminosis
Aporte exgeno de
Lactato (Ringer lactato)
Glucosa i.v. a dosis altas

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Tabla 3.- - Causas de Acidosis Lctica Congnita por ECM

Vas gluconeognicas Glucosa 6-fosfatasa (Glucogenosis I) Hipoglucemia, elevacin de

Fructosa-1,6-difosfatasa cuerpos cetnicos, acido
Fosfoenolpiruvato carboxikinasa rico elevado en la
hipoglucemia,
hepatomegalia

Piruvato carboxilasa Acidosis lctica, fallo

heptico, encefalopata

Complejo Piruvato Piruvato deshidrogenasa (E1) Encefalopata, ataxia

Deshidrogenasa Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)
Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
Piruvato deshidrogenasa fosfatasa
(PDHPasa)
Ciclo de Krebs Fumarasa Encefalopata
-Cetoglutarato deshidrogenasa
Sistema fosforilacin Complejos I, I, II, IV y V Encefalopatas, cuadros
oxidativa y cadena clnicos especficos (ver
respiratoria defectos de la cadena
respiratoria)

Acidurias orgnicas Metilmalnica, propinica, Cuadro tipo intoxicacin

isovalrica, dficit de biotinidasa,
dficit holocarboxilasa sintetasa
Defectos del ciclo de la N-acetilglutamato sintetasa, Hiperamoniemia, cuadros
urea Carbamil fosfato sintetasa, Ornitin digestivos-neurolgicos
transcarbamilasa, citrulinemia,
aciduria argininosuccinica,
argininemia
Defectos de la oxidacin Defectos del transporte de la Hipoglucemia hipocettica,
mitocondrial carnitina, defectos del ciclo de la cuadros hepato-cardio-
de los cidos grasos carnitina, Acil CoA deshidrogenasas musculares variables,
de cadena media y muy larga, muerte sbita
dficit mltiple de deshidrogenasas,
Glucogenosis Glucogenosis II y VI Hepatomegalia

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Tabla 4.- Estudios a realizar en una acidosis lctica

Funcin heptica, renal y cardiaca y valoracin de la situacin clnica

del enfermo
Equilibrio cido-base, iones y glucosa
Lactato, piruvato, cuerpos cetnicos (-Hidroxibutirato, Acetoacetato),
lactato/piruvato, -Hidroxibutirato/Acetoacetato
Amonio
Aminocidos en plasma y orina
cidos orgnicos en orina
Acilcarnitinas, carnitina total, libre y esterificada en plasma
cidos grasos en plasma
Lactato en LCR (segn clnica)

Para poder llegar al diagnstico hay que valorar la presentacin clnica. Desde el punto de
vista metablico hay que tener en cuenta la situacin del paciente en distintas condiciones
estado de ayuno o en postpandrial (hasta 3 horas despus de la ltima comida), se debe
valorar conjuntamente: glucosa, lactato, cuerpos cetnicos, relaciones redox
(lactato/piruvato, -Hidroxibutirato/Acetoacetato).
En los defectos de la cadena respiratoria y dficit de PDH se puede observar una
hiperlatacidemia e hipercetonemia paradjica. Una elevacin del lactato en postpandrial o
tras sobrecarga en glucosa se puede ver tambin en las glucogenosis 0, III y VI.
La elevacin del estado redox citoplasmtico y mitocondrial es tpica de enfermedades de
la cadena respiratoria.
Durante episodios de hipoglucemia con cetonuria, acidosis metablica e hiperlactacidemia
en un lactante con hepatomegalia, la sospecha diagnstica recaera un defecto de la
gluconeognesis (glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-difosfatasa y fosfoenolpiruvato
carboxikinasa).
En el caso anterior, si las relaciones L/P y B/A son normales, se debe pensar tambin en un
defecto de piruvato carboxilasa. Esta deficiencia puede presentarse adems con
hiperamonemia y elevacin de citrulina.
El estudio de carnitinas y acilcarnitinas junto con el estudio de los cidos orgnicos
urinarios permite diagnosticar la mayor parte de los trastornos de la oxidacin de los
cidos grasos y acidurias orgnicas.
El estudio de aminocidos suele mostrar una elevacin de alanina en las acidosis lcticas.
En los defectos del ciclo de la urea y acidurias orgnicas nos pueden conducir hacia el
diagnstico.

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