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 Artigo Reviso

NEUTROPENIA FEBRIL
FEBRILE NEUTROPENIA

Gonalo Atalaia1, Patrcia Vasconcelos2, Nuno Bragana3

RESUMO

O desenvolvimento de febre no doente com neutropenia induzida por quimioterapia mantm-se uma situao clinica
muito desafiante na rea oncolgica.
Apesar da evoluo contnua na preveno de infeo, a neutropenia febril mantm-se como uma complicao frequente
em doentes oncolgicos sob quimioterapia.
Esta sndrome considerada uma emergncia mdica e dever merecer ateno clnica imediata para avaliao e admi-
nistrao de antibioterapia emprica e de largo espetro.
A evoluo no tratamento de suporte reduziu a sua mortalidade, no entanto, esta patologia mantm-se como uma causa
importante de morbilidade, mortalidade e custos no doente oncolgico.
O sucesso no tratamento requer uma rpida avaliao e reconhecimento da severidade do diagnstico. Todo o englobado
determina a seleo correta da antibioterapia emprica a iniciar no doente febril e imunocomprometido e assim reduzir o
risco de mortalidade e complicaes associadas a neutropenia febril.
Este artigo aborda um tema sempre atual da rea mdica e oncolgica. Os autores tm como objetivo rever as princi-
pais caractersticas desta sndrome, bem como evoluo histrica epidemiolgica e abordagem diagnstica e teraputica,
baseando-se nas revises das Guidelines mais recentes de prtica clnica American Society of Clinical Oncology (2013), National
Comprehensive Cancer Network (2013), Infectious Disease Society of America (2011) e European Society of Medical Oncology (2010).

Palavras-chave: neutropenia, neutropenia febril, quimioterapia, antibioterapia.

ABSTRACT

Fever development in patients with chemotherapy induced neutropenia remains a very challenging clinical situation in the oncological
area.
Although the continuous evolution on infection prevention, febrile neutropenia remains a common complication on cancer patients un-
dergoing chemotherapy.
This syndrome is considered a medical emergency and should receive immediate clinical attention for evaluation and administration of
empirical large spectrum antibiotics.
Support treatment evolution reduced associated mortality, nevertheless, these syndrome remains an important cause of morbidity, mortality
and financial costs in the oncologic patient.
Treatment success relies on a rapid clinical evaluation and recognition of the severity of the diagnosis. The correct patient clinical ap-
proach will determine the correct selection of empirical antibiotherapy to initiate on the febrile immunocompromised patient and reduce the
risk of associated mortality and complications associated with febrile neutropenia.
These article reviews a current syndrome on the medical and oncological field. The authors have has objective the revision of the main
characteristics, as well as the historical epidemiological evolution and diagnostic and therapeutic approach, with basis on the most recent
Guideline revisions of clinical practice - American Society of Clinical Oncology (2013), National Comprehensive Cancer Network (2013),
Infectious Disease Society of America (2011) and European Society of Medical Oncology (2010).

Keywords: neutropenia, febrile neutropenia, chemotherapy, antibiotherapy

INTRODUO E CONCEITOS

Apesar da evoluo contnua na preveno de infeo, a A NF considerada uma emergncia mdica e dever
neutropenia febril (NF) mantm-se como uma complicao merecer ateno clnica imediata para avaliao e adminis-
frequente de doentes oncolgicos sob quimioterapia. A mie- trao de antibioterapia emprica de largo espectro. O qua-
lossupresso, particularmente a neutropenia, mantm-se dro infecioso poder evoluir rapidamente com instabilidade
tambm como das toxicidades mais comummente relacio- hemodinmica, sendo que recomendado o incio de tera-
nadas como fator limitante na administrao de teraputica putica antibitica at 1 hora aps a documentao de fe-
sistmica antineoplsica. A NF conduz, frequentemente, a bre.4,5
redues de dose e adiamentos de tratamento, comprome- Estudos iniciais demonstraram que doentes com NF, que
tendo o prognstico de doena oncolgica potencialmente no fossem prontamente tratados, frequentemente, evolui-
curvel.1,2,3 riam para um desfecho fatal, principalmente por bacterie-
1
Interno do Internato Complementar de Oncologia Mdica, do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, EPE, Amadora, Portugal
santosxx2003@hotmail.com
2
Interna do Internato Complementar de Medicina Interna, do Servio de Medicina III, do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, EPE, Amadora, Portugal
3
Chefe de Servio Medicina III, do Hospital Prof. Doutor Fernando Fonseca, EPE, Amadora, Portugal

Recebido 28/02/15; Aceite 26/05/15

Rev Clin Hosp Prof Dr Fernando Fonseca 2015; 3(1): 13-1913


Neutropenia Febril Artigo Reviso

mia a Gram negativos.6 Estudos mais recentes em doentes Os defeitos imunolgicos relacionados com os distrbios
oncolgicos com NF reportaram mortalidades na ordem de hematolgicos induzidos, associados aos efeitos imunosu-
5 a 20%, aumentando em proporo directa com o nmero pressivos da quimioterapia, tambm contribuem para colo-
de comorbilidades mdicas e complicaes infeciosas major car o doente em maior risco de infeo. A administrao de
do doente.7 quimioterapia no s contribui para a diminuio do nme-
Mortalidades excedendo os 50% foram reportadas, mes- ro de neutrfilos como provoca defeitos funcionais nas clu-
mo com incio apropriado de teraputica antibitica, em las, nomeadamente defeitos de fagocitose.
doentes com choque sptico, pneumonia ou bacteriemia do- O risco de diferentes tipos especficos de infeco
cumentada.8 A evoluo no tratamento de suporte reduziu influenciado pela neoplasia subjacente e pelos dfi-
a mortalidade associada a NF, no entanto, esta mantm-se ces imunolgicos associados de defesa humoral ou
uma causa importante de morbilidade, mortalidade e custos celular.
no doente oncolgico. O risco de sepsis a organismos encapsulados (Strep-
A definio de febre no consensual. A temperatura m- tococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria
dia corporal normal de 37C foi proposta por Carl Wunder- meningitidis, Capnocytophaga canimorsuse Babesia)
lich em 1868, com um limite superior do normal de 38C, maior em doentes com produo anormal de anti-
acima do qual se consideraria febre.9 A Infectious Diseases So- corpos mieloma mltiplo ou leucemia linfoctica
ciety of America (IDSA) define febre num doente neutropnico crnica, por exemplo.
como uma nica medio de temperatura oral ou timpni- Defeitos na funo de clulas T (por exemplo, em lin-
ca 38.3C, ou uma temperatura =38.0C por mais de uma fomas) levam a um maior risco de infeco por organismos
hora.4 A American Society of Clinical Oncology (ASCO) e a Ame- intracelulares (Listeria monocytogenes, Salmonella, Cryptococcus
rican Society of Hematology, and National Comprehensive Cancer neoformans, eMycobacterium tuberculosis). Doentes sob cortico-
Network (NCCN) tambm adotaram esta definio de febre. terapia sistmica em altas doses ou com leucemia linfoblsti-
Tambm a definio de neutropenia no consensual. ca aguda encontram-se em maior risco de desenvolver pneu-
normalmente definida como um nmero absoluto de neu- monia a Pneumocystis jirovecii.
trfilos abaixo de 1.0 x 10^9/L. Neutropenia grave defini-
da como um nmero absoluto de neutrfilos abaixo de 0.5 x EPIDEMIOLOGIA
10^9/L ou um nmero absoluto de neutrfilos que seja ex-
pectvel que diminua abaixo de 0.5 x 10^9/L em 48 horas. As infees bacterianas so a maior causa identificvel no
Neutropenia severa como valor abaixo de 0.1 x 10^9/L4. desenvolvimento de febre e infeo no doente neutropnico.
O risco de infeces bacterianas aumenta exponencialmente No final da dcada de 1960 e no incio de 1970 surgiram as
com valores abaixo de 0.1 x 10^9/L e com uma durao da primeiras evidncias, que a rpida instituio de antibiote-
neutropenia de mais de 7 dias. rapia emprica reduzia a mortalidade resultante de infeo,
comparativamente estratgia expectante de aguardar re-
SNDROMES DE NEUTROPENIA FEBRIL sultados microbiolgicos4. O espectro de patognios bacteria-
nos mais frequentemente identificados em doentes com NF
A International Immunocompromised Host Society (IIHS) clas- tambm se foi alterando ao longo dos anos. A prevalncia de
sifica em 3 categorias os sndromes de NF iniciais:10 agentes Gram negativos na dcada de 1960 evoluiu para uma
Infeco documentada microbiologicamente NF maior prevalncia de Gram positivos ao longo de 1990.4,11 Em
com um foco clnico de infeo e um patognio as- 2013, o agente mais frequentemente isolado em hemocultu-
sociado. ras foi Staphylococcus coagulase negativo. No entanto, na maio-
Infeco documentada clinicamente NF com um ria dos casos no identificado nenhum agente infeccioso.11
foco clnico de infeco mas sem o isolamento de um Apenas em 20-30% dos episdios de NF se consegue
patognio associado. identificar microbiologicamente o agente infeccioso.4 Fre-
Febre no explicada NF sem um foco clnico de quentemente, a nica evidncia de infeo a documenta-
infeco e sem o isolamento de um patognio asso- o de bacteriemia, que surge em cerca de 10-25% dos doen-
ciado. tes (>30% em doentes com neutropenia severa).4 Cerca de
80% das infees identificadas so atribudas a agentes da
PATOGNESE flora endgena do doente.12

Gram Positive Cocci Gram Negative Cocci Anaerobic Cocci


Fatores relacionados com a patogense de NF incluem:4
and Bacilli and Bacilli and Bacilli
Efeito directo de quimioterapia no sistema imunol-
Staphylococcus spp Escherichia coli Bacteroides spp
gico e nas barreiras mucosas Coagulase positive Klebsiella spp Clostridium spp
Falhas nas defesas do doente em relao com a doen- (Staphylococcus aureus)
a oncolgica subjacente Coagulase negative Pseudomonas aeruginosa Fusobacterium spp
(Staphylococcus epidermidis)
Sendo as mucosas do sistema gastrointestinal constitudas
por epitlio em constante proliferao, so tambm das mais Streptococcus spp Acinetobacter spp Peptococcus and
afetadas por teraputica citotxica antineoplsica. A mucosite Streptococcus viridans Enterobacter spp Peptostreptococcus spp
Streptococcus pneumoniae Proteus spp
induzida por quimioterapia ocorre por todo o sistema gas- Streptococcus pyogenes Stenotrophomonas
trointestinal e a proliferao associada da flora endgena pela (Less common) maltophilia spp
corrente sangunea j foi proposta como um mecanismo fre- Enterococcus faecalis/faecium
quente no desenvolvimento de episdios de NF. Obstruo Corynebacterium spp
de linfticos, vias biliares, rvore brnquica, sistema urinrio Listeria monocytogenes
ou gastrointestinal pelo(s) tumor(es) ou secundria a proce-
Figura 1 - Agentes infeciosos comuns identificados em Neutropenia Febril
dimentos cirrgicos so tambm causas comuns de infeco.

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A evoluo do espectro microbiolgico no doente neutro- Infeo fngica raramente a causa de um primeiro
pnico surge em relao com algumas alteraes na prtica episdio febril no doente neutopnico.16 Ocorre, mais fre-
clnica: introduo de cateter venoso central (CVC) e outros quentemente, no evoluir da situao clnica, como causa de
meios invasivos teraputicos e diagnsticos, uso de regimes febre persistente ou recorrente aps a primeira semana de
de antibioterapia emprica em NF com intuito de cobertura neutropenia. O risco de infeo fngica invasiva aumenta
de pseudomonas aeruginosa, uso de antibioterapia profiltica com a durao e severidade da neutropenia. Candida spp e
primariamente ativa a agentes Gram negativos e o uso de Aspergillus spp so os agentes mais comuns como causa de
novos esquemas de quimioterapia. infeo fngica invasiva.
Cerca de 10 a 15% das bacterimia so polimicrobianas, As infees virais so raras em doentes de baixo risco. Em
com isolamento de Gram negativos em 80% destas infees. doentes de alto risco so comuns episdios de reativao de
Infees a estes agentes tendem a ter uma evoluo mais vrus Herpes Simplex 1 e 2 ou Varicela Zster.
rpida do quadro clnico e esto associadas a maior mortali-
dade (Gram - 18% vs. Gram + 5%).13 ABORDAGEM DIAGNSTICA
Pathogens isolated from blood cultures in 499 patients with febrile neutropu-
nia (from 2 multicentric studies). Em todos os doentes oncolgicos com NF dever ser ad-
Nrs. Incidence (%) Complications (%) Deaths (%) ministrada teraputica antibacteriana emprica de largo es-
Gram-positives 283 57 20 5 pectro, aps colheita de hemoculturas, e antes de qualquer
Staph. coagulase negative 138 50 15 6 outra investigao.
Staph. aureus 25 9 24 0
Strepttococcus 73 27 26 4
Na anamnese e exame objetivo dever-se- ter em conta
Pneumococcus 1 <1 - - que os sinais e sintomas de infeo podem estar atenuados
Others 46 15 - - pela inexistncia de reao inflamatria, podendo a febre
Gram-negatives 168 34 23 18 ser o nico sinal de infeo. A investigao deve tambm in-
Escherichia coli 72 41 26 18
Klebsiella pneumoniae
cluir exames laboratoriais, microbiolgicos e de imagem.
20 11 30 10
Pseudomonas aeruginosa 42 24 19 31 A histria clnica deve incidir no desenvolvimento de sin-
Proteus sp. 2 1 - - tomas recentes que possam indicar uma possvel localizao
Acinetobacter 4 2 - - de infeo. A avaliao clnica inicial deve focar-se tambm
Enterobacter sp. 7 4 - -
Others 21 12
na estratificao de risco do doente para complicaes srias.
- -
Polymicrobial 48 9 22 13
Alguns elementos devem ser sempre apurados: teraputica
At least one Gram- 29 60 28 17 antineoplsica at h 6 semanas; novos sintomas de rgo
Only Gram+
19 40 16 5 ou sistema; reviso completa de sistemas; histria passada
Adapted from Klastersky et al. (2007) de infeo ou colonizao (especialmente a agentes multir-
Figura 2 - Agentes infeciosos e mortalidade associada em estudo Klastersky et al. 2007 13
resistentes); histria de profilaxia antibitica e se sim, qual
antibitico; determinar se poder existir uma causa no in-
Apesar da abundante presena de agentes anaerbios ao feciosa para a febre e apurar comorbilidades.
longo do trato gastrointestinal, estes so patognios pouco O exame objetivo dever dar nfase a locais comuns de
frequentes nestes doentes. Podem surgir em alguns contextos infeo e tambm a locais suspeitos pela histria clnica. Lo-
clnicos: mucosite necrotizante, celulite periodontal, abcesso cais comuns de infeo incluem: pele, zonas de insero de
peri-retal, infeo intra-abdominal ou colite neutropnica. CVC, cavidade oral, pulmes, abdmen, zona genital e rea
Atualmente, existe preocupao com o crescente aumento perianal. O exame rectal digital deve ser evitado, uma vez
de agentes bacterianos multirresistentes. A resistncia a meti- que a leso da mucosa do nus poder criar um foco de in-
cilina e a produo de beta-lactamases de largo espetro (ESBL) feco.4
so os mecanismos mais comuns de resistncia antimicrobiana A investigao laboratorial deve incluir: hemograma,
neste contexto. No entanto outros tipos de resistncia foram leucograma e ionograma completos; creatinina e ureia; fun-
descritos: resistncia a vancomicina ou produo de carbape- o heptica e transaminases; urina II; urocultura e hemo-
nemases.14 No existe muita informao sobre a prevalncia culturas.4 Devem ser obtidas pelo menos duas hemoculturas
de bacteriemias a agentes multirresistentes em contexto de de duas zonas distintas de puno venosa perifrica. Cada
NF, no entanto, um estudo brasileiro de 2014 avaliou um total hemocultura dever conter 20mL de volume.4 Em doentes
de 307 episdios de NF, dos quais foram documentadas 115 com CVC, devem ser obtidas hemoculturas de cada lmen
bacteriemias com agente infecioso identificado. Destas, 33% do cateter e uma de veia perifrica. Tipicamente, a cultura
foram causadas por agentes multirresistentes.15 de sangue repetida diariamente nos casos de febre persis-
tente, durante os dois primeiros dias aps incio de antibio-
R.G. Rosa et al. / American Journal of Infection Control 42 (2014) 74-6 terapia emprica. Se as hemoculturas forem positivas, devem
Table 1 ser repetidas at negativarem para assegurar a resposta
MDR bacteria isolated in 38 cases of bacteremia in patients with FN
teraputica. Culturas de outros locais devem ser obtidas se
Microorganism Isolates, n (%)
Gram-positive clinicamente indicado.
Methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci 25 (65.7) Devem ser obtidos exames de imagem, contudo, estes
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 1 (2.6) no devem atrasar o incio de antibioterapia. Radiografia
Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis 1 (2.6) trax realizada por rotina nos doentes de baixo risco, mas
Gram-negative
Escherichia coli ESBL 7 (18.4)
poder ponderar-se tomografia axial computorizada (TAC)
Klebsiella pneumoniae ESBL 3 (7.8) de trax como exame inicial de imagem em doentes de alto
Enterobacter spp 1 (2.6) risco com sintomatologia respiratria. importante ter em
Serratia spp 1 (2.6) conta, que as alteraes imagiolgicas em radiografia trax
NOTE. There was 1 case of polymicrobial MDR bacteremia podero ser mnimas ou inexistentes, mesmo em doentes
Figura 3 - Agentes infeciosos multirresistentes em estudo R.G. Rosa et al. 2014 15 com pneumonia. A TAC trax muito mais sensvel na de-

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teo de alteraes no doente neutropnico. Os exames de dos como grupo Talcott 4 tero baixo risco, enquanto todos
imagem devem ser repetidos em caso de sintomatologia res- os outros grupos de Talcott tero alto risco de complicaes19
piratria persistente ou a agravar. A TAC de abdmen deve (Fig. 4).
ser realizada em doentes com sintomatologia abdominal que
levante suspeita de colite neutropnica.4
A febre no doente neutropnico pode no surgir em re- Talcott's Group

lao com potencial infeo, visto que outros fatores podem


contribuir para hiperpirexia: a neoplasia subjacente, reao Group 1 Inpatient at Onset of FN
a suporte transfusional com concentrado eritrocitrio, sn-
drome de lise tumoral, hematomas, flebite/trombose, admi- Group 2 Outpatient with a Serious Acute Co-morbidity
nistrao de agentes pirognicos (anfotericina B ou fatores
estimuladores de colnias) ou atelectasia. No entanto, todos
Group 3 Outpatient with Uncontrolled Cancer
estes so diagnsticos de excluso.

Group 4 Outpatien without Serious Co-morbidity or Uncontrolled Cancer


ESTRATIFICAO DE RISCO
Figura 4 - Estratificao de risco em Neutropenia Febril - Talcott's Group 21
A estratificao do risco do doente com NF permite uma
orientao direta na abordagem mdica e teraputica.4,11,17.
Fatores de risco preditivos para o desenvolvimento de O MASCC FN Risk Index calculado atravs da soma de
NF podem ser divididos em trs categorias: fatores relacio- oito caractersticas individuais do doente, com um mximo
nados com o doente, com a doena, e com o tratamento. possvel de 26 pontos, e qualquer score maior ou igual a 21
Os fatores preditivos relacionados com o doente incluem: indica um baixo risco de complicaes decorrentes de NF
idade (> 65 anos), sexo feminino, obesidade, m performance (Fig. 5).
status e mau estado nutricional.3,18 Os fatores relacionados
com a doena incluem: nveis elevados de LDH em doena Characteristic Score
linfoproliferativa, insuficincia medular por invaso tumo-
ral e estadio avanado da doena oncolgica subjacente. Por Burden of illness: no or mild symptons 5
fim, a administrao de regimes de alta dose de quimiote- Burden of illness: moderate symptons 3
rapia, sem administrao de fatores de crescimento leuco-
citrio, em regimes de alto risco (> 20% risco de NF)19 so Burden of illness: severe symptoms 0
considerados fatores de risco preditores relacionados com No hypotension (systolic BP >90 mmHg 5
tratamento.
Existindo diversos sistemas de estratificao de risco, No chronic obstructive pulmonary disease 4
tambm mltiplas organizaes internacionais publicaram Solid tumor/lymphoma with no previous fungal infection 4
as suas Guidelines especficas em NF, incluindo a ASCO 11,
a IDSA4, a NCCN17 e a European Society of Medical Oncology No dehydration 3
(ESMO).20 Em geral, estas organizaes definem o doente de Outpatient status (at onset of fever) 3
baixo risco para complicaes graves como: doente com neu-
tropenia, que seja expectvel durar menos de 7 dias e que Age <60 years 2
no tenha comorbilidades ativas como disfuno heptica ou Scores 21 are at low risk of complications.
renal. Este grupo de doentes foi alvo de investigao abran- Points attributed to the variable "burden of illness" are not
gente em estudos randomizados, ficando demonstrado o seu cumulative. The maximum theoretical score is therefore 26.
baixo risco para complicaes mdicas graves.4,21,22 A maio-
Figura 5 - Estratificao de risco em Neutropenia Febril - MASCC FN risk ndex 22
ria dos doentes sob quimioterapia dirigida a tumores slidos
est inserida neste grupo, considerando-se baixo o risco de
Este ndex consegue distinguir entre doentes de baixo e
complicaes que necessitem de hospitalizao.
de alto risco em 98% e 86% dos casos.25 Poder tambm ser
Doentes de alto risco so considerados os que seja expec-
usado para clculo ponderado de mortalidade consoante a
tvel evolurem com neutropenia por mais de 7 dias, que te-
estratificao de risco: 29% vs. 9% vs. 2% para MASCC de
nham qualquer comorbilidade ativa, evidncia de disfuno
15, 16-20 e 21, respectivamente.26
heptica ou renal, que estejam internados durante a apre-
sentao da febre, com cancro incontrolvel ou progressivo,
ou risco pelo score de MASCC (Multinational Association for TRATAMENTO
Supportive Care in Cancer) <21.4,11,17,20
A definio de cancro progressivo inclui qualquer doente A antibioterapia emprica deve cobrir agentes bacteria-
com leucemia sem remisso completa ou qualquer doente nos Gram positivos e Gram negativos. Apesar da maior pre-
no leucmico com evidncia de progresso de doena de- valncia atual de agentes Gram positivos, os Gram negativos
pois de mais de dois ciclos de quimioterapia. esto muito associados a sepsis e a maior mortalidade.4, 11
A malignidade subjacente contribui significativamente
para a estratificao de risco no doente com NF. A maioria Doentes de baixo risco:
das neoplasias hematolgicas, automaticamente categorizam A ocorrncia de complicaes mdicas, neste grupo par-
o doente como de alto risco.23,24 ticular, vai at 11% segundo estudos de validao de risco ou
O Talcott Group e a MASCC FN Risk Index so dois de sistemas estratificao de risco.11 Doentes categorizados
utenslios validados na estratificao de risco do doente e ris- com Talcott Group 4 ou com um MASCC score 21 pode-
co de complicaes decorrentes de NF.25,26 Doentes classifica- ro ser considerados candidatos a tratamento de ambula-

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trio, aps um perodo de observao hospitalar, ou breve de cuidados intensivos.4,5,27


internamento hospitalar. Este perodo de tempo dever ser A IDSA recomenda o incio de antibioterapia emprica
o suficiente para garantir a estabilidade clnica do doente endovenosa de largo espectro e com cobertura para pseudo-
e a capacidade de tolerar a antibioterapia administrada. As monas aeruginosa, como: cefepime (2g ev, 3x/dia), ceftazidima
guidelines da ASCO recomendam um perodo de pelo menos (2g ev, 3x/dia), imipenem-cilastatin (500mg ev, 4x/dia), me-
4 horas em ambiente hospitalar.11 ropenem (1g ev, 3x/dia), ou piperacilina-tazobactan (4.5g ev,
Nestes doentes, a teraputica antibitica oral emprica 4x/dia).4
a iniciar um beta-lactmico e uma fluoroquinolona. Por Agentes glicopeptdeos (vancomicina ou teicoplanina)
exemplo, amoxicilina com cido clavulnico (500mg + no esto recomendados como teraputica emprica inicial,
125mg, 3x/dia) + ciprofloxacina (750mg, 2x/dia) ou levoflo- pois a sua adio aos esquemas empricos no revelou bene-
xacina (750mg, 1x/dia).4,11 Doentes sob profilaxia antibitica fcio clnico,28,29 como reduo de mortalidade, e est asso-
com fluoroquinolona no devem iniciar um esquema emp- ciado a aumento de toxicidade.29 Esta cobertura a Gram po-
rico com este grupo de antibiticos4,20, mas sim um esquema sitivos poder estar indicada em algumas situaes clnicas
de antibioterapia endovenosa de forma a existir uma co- como: instabilidade hemodinmica, infeo a Gram positivos
bertura adequada para Pseudomonas aeruginosa. Poder ser identificada em hemocultura, suspeita de infeo de CVC,
razovel administrar teraputica antibitica endovenosa em infeo cutnea, pneumonia ou mucosite severa.4 No est
contexto ambulatrio, desde que o doente integre todos os provado que a combinao emprica de um beta-lactmico
critrios para se manter no grupo de baixo risco de compli- com um aminoglicosdio, melhore a sobrevida dos doentes
caes. Se o doente tiver documentada alergia a penicilina, de alto risco com NF, estando at associado a aumento de
a clindamicina (300mg, 4x/dia) e a cefixima (400mg, 1x/dia) toxicidade.30,31 No entanto, os aminoglicosidios podem ser
so alternativas viveis. usados empiricamente durante episdios de instabilidade
Em contexto ambulatrio dever ser mantido um segui- hemodinmica.
mento adequado, com contacto telefnico pelo menos dirio, A maioria dos doentes alrgicos penicilina tolera cefa-
para garantir a evoluo para apirexia. A ASCO recomenda losporinas, com exceo de doentes com reaes de hiper-
reavaliao clnica do doente s 72 horas aps alta hospitalar. sensibilidade imediata, aos quais no dever ser administra-
Se o doente no estiver apirtico em 2-3 dias aps o incio do antibioterapia do grupo beta-lactmico ou carbopene-
de antibioterapia emprica dever ser reavaliado para iden- mos. Alternativas incluem: ciprofloxacina com clindamicina
tificao de um novo foco infecioso ou da progresso de um ou vancomicina com aztreonam.4,11
foco conhecido. A teraputica dever ser ajustada segundo A teraputica antibitica iniciada empiricamente dever
os exames microbiolgicos e mantida at o nmero absoluto ser mantida at resoluo dos sinais e sintomas que levaram
de neutrfilos recuperar acima de 0.5 x 10^9/L. ao diagnstico de NF. Se vancomicina ou outro agente para
A durao da teraputica antibitica em doentes com in- cobertura de Gram positivos foi iniciado empiricamente,
feo documentada clnica ou microbiologicamente depen- pode ser descontinuado ao fim de 48h se no existir evidn-
de da clnica e do agente infecioso. Em geral, a teraputica cia de infeo por estes agentes.4, 11 Em contexto de febre
mantida at ocorrer reconstituio mielide, definida por no explicada que resolveu, o esquema antibitico iniciado
recuperao do nmero absoluto de neutrfilos para mais dever ser continuado por um mnimo de 2 ou 3 dias de
de 0.5 x 10^9/L. apirexia se houver recuperao mieloide. Se um agente infe-
A durao do tratamento em doente com febre no ex- cioso for identificado, a antibioterapia dever ser continuada
plicada definida pela resposta teraputica, caracterizada pelo menos durante o tempo indicado para a infeo espe-
por apirexia e reconstituio mielide. Apirexia mantida cfica e at o nmero absoluto de neutrfilos for maior de
definida como um perodo sem febre de 4 a 5 dias em 0.5 x 10^9/L. A teraputica poder passar de endovenosa
doentes de alto risco e 2 a 3 dias em doentes de baixo risco.4 a oral em doentes em quem a recuperao mieloide j ocor-
Assim, a durao de teraputica em doentes de baixo risco reu, mas que ainda necessitam cumprir antibioterapia para
com culturas negativas poder ser suspensa aps 2 dias de a infeo especifica.4,11
apirexia depois do nmero absoluto de neutrfilos tiver re- Como referido anteriormente, o aumento de incidncia
cuperado. Caso contrrio, a teraputica antibitica dever de resistncia a antibiticos uma crescente preocupao no
ser mantida durante 5 a 7 dias de apirexia.20 contexto de NF. O aumento da sua frequncia est relacio-
A maioria das infees documentadas clnica ou micro- nado com os seguintes fatores de risco: infeo passada por
biologicamente necessitam de 10-14 dias de teraputica an- um organismo bacteriano, uso recente de antibiticos in-
tibitica, o que normalmente ultrapassa o tempo necessrio cluindo profilaxia e internamento em unidades com alta
para ocorrer reconstituio mielide. prevalncia de agentes multirresistentes.4 A bactria resis-
tente mais comum o Methicillin Resistant Staphylococcus Au-
Doentes de alto risco: reus (MRSA), o qual tratado com vancomicina, linezolide,
Em doentes de alto risco imperativa a suspeita de sys- ou daptomicina (no deve ser usado em infeo respiratria
temic inflamatory response syndrome (SIRS), e sepsis durante a a MRSA, pois raramente atinge concentraes teraputicas
avaliao inicial. A SIRS definida pela presena de dois nas vias areas e pulmes). O linezolide e a daptomicina
ou mais dos seguintes critrios: temperatura >38C ou so ambos usados em casos de Vancomicin-resistant Enterococ-
<36C, frequncia cardaca > 90bpm, frequncia respira- ci (VRE). As opes teraputicas para organismos produto-
tria >20cpm, PaCO2 <32mmHg. Para todos os doentes res de ESBL so escassas, tornando o seu tratamento difcil.
com histria de exposio a teraputica antineoplsica nas Normalmente respondem a teraputica com carbapenemes,
ltimas 6 semanas (ou uma condio de insuficincia medu- no entanto so resistentes a agentes produtores de carbape-
lar conhecida) e com critrio de SIRS, dever admitir-se a namase, os quais necessitam de colistina ou tigeciclina.4
possibilidade de sndrome de sepsis neutropnica e dever No caso de febre persistente aps 5 a 7 dias de terapu-
ser tratado emergentemente, de preferncia em ambiente tica antibitica emprica sem agente etiolgico identificado,

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dever considerar-se o incio de teraputica antifngica em- h qualquer indicao para o uso de fatores estimuladores
prica. Infeo fngica invasiva dever ser considerada com de colnias em doentes que esto j a evoluir com neutro-
o aparecimento de ndulos ou infiltrados pulmonares ob- penia da quimioterapia.33 O uso destes frmacos em doentes
servados em radiografia trax ou TAC de trax. O agente com NF muito controverso. Alguns estudos revelaram que,
antifngico emprico a ser considerado dever ser o vorico- de fato, estes frmacos diminuem a durao da neutropenia,
nazole ou a anfotericina B.4 da febre e do tempo de hospitalizao, no entanto, sem se
Doentes com CVC tm risco aumentado de NF. O CVC correlacionar com uma melhoria na sobrevida.34 As diretri-
poder ser a fonte de infeo quando as culturas de cateter zes atuais da ASCO indicam o uso destes agentes em casos
se encontram positivas pelo menos 2 horas antes das cultu- selecionados de NF, com alto risco de complicaes e muitos
ras retiradas de acesos perifricos.4 A IDSA recomenda a re- fatores de risco para uma m evoluo clnica.
moo do CVC se a NF est associada a: staphylococcus aureus,
pseudomonas aeruginosa, ou candida spp. Outras indicaes in- CONCLUSO
cluem: sepsis com instabilidade hemodinmica, endocardite,
ou bacteriemia persistente apesar de antibioterapia adequa- O desenvolvimento de febre no doente com neutropenia
da aps 72 horas. Tipicamente, mantm-se antibioterapia induzida por quimioterapia mantm-se uma situao clni-
pelo menos 14 dias aps a remoo do CVC e negativao ca muito desafiante na rea oncolgica. A eficcia do trata-
das hemoculturas. mento de NF teve uma grande evoluo, como possvel
verificar pela decrescente mortalidade desde os anos 70.
FATORES ESTIMULADORES DE COLNIAS Existem diversos instrumentos de clculo e estratificao de
risco de complicaes decorrentes de NF. O sucesso no tra-
No est recomendado o uso profiltico de fatores de tamento requer uma rpida avaliao e reconhecimento da
crescimento leucocitrio (G-CSF granulocyte colony stimula- severidade do diagnstico. Depende de uma histria clnica
ting factor ou GM-CSF granulocyte macrophage colony stimu- e exame objetivo detalhados e conhecimento dos fatores de
lating factor) como profilaxia primria se o risco de NF for risco de NF. Todo o englobado determina a seleo correta
<20%. Doentes com risco antecipado de NF >20% benefi- da antibioterapia emprica a iniciar no doente febril e imu-
ciam de fatores estimuladores de colnias.19 O benefcio na nocomprometido e assim reduzir o risco de mortalidade e
profilaxia primria est relacionado com reduo de hospita- complicaes associadas a NF.
lizaes e infees documentadas por NF.32 Atualmente, no

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