Sunteți pe pagina 1din 27

Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

Boala Wilson la copil


Protocol clinic naional

PCN-258

Chiinu, 2016

1
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Aprobat prin edina Consiliului de experi al Ministerului Sntii al Republicii Moldova


din, proces verbal nr.2 din 24.05.2016
Aprobat prin ordinul Ministerului Snti al Republicii Moldova nr.601 din 22.07.2016 cu
privire la aprobarea Protocolului clinic national Boala Wilson la copil

Elaborat de colectivul de autori:

Ion Mihu IMSP Institutul Mamei i Copilului


Olga Tighineanu IMSP Institutul Mamei i Copilului

Recenzeni oficiali:

Victor Ghicavii Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu


Valentin Gudumac Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu
Iurie Osoianu Compania Naional de Asigurri
Maria Cumpana Consiliul Naional de Evaluare i Acreditare n Sntate
Vladislav Zara Agenia Medicamentului
Ghenadie Curocichin Comisia de specialitate a MS n medicina de familie

2
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

CUPRINS

ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT ........................................................................................ 4


PREFA .................................................................................................................................................. 4

A. PARTEA INTRODUCTIV ................................................................................................................ 4


A.1. Diagnostic 4
A.2. Codul bolii 4
A.3. Utilizatorii 5
A.4. Scopurile protocolului 5
A.5. Data elaborrii protocolului 5
A.6. Data reviziei urmtoare 5
A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor ce au participat la elaborarea protocolului 5
A.8. Definiiile folosite n document 5
A.9. Informaie epidemiologic 6

B. PARTEA GENERAL ......................................................................................................................... 7


B.1. Nivel de asisten medical primar 7
B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator 7
B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc 9

C. 1. ALGORITM DE CONDUIT ........................................................................................................ 11


C 1.1.Managementul de diagnostic 11

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR........................................ 12


C.2.1. Clasificarea 12
C.2.2. Factorii etiologici i de risc 12
C.2.3. Profilaxia 13
C.2.4. Screening-ul 13
C.2.5. Conduita pacientului 13
C.2.5.1. Anamneza ................................................................................................................................. 13
C.2.5.2. Examenul clinic ........................................................................................................................ 13
C.2.5.3. Investigaiile paraclinice .......................................................................................................... 16
C.2.5.4. Diagnosticul diferenial ............................................................................................................ 18
C.2.6. Tratamentul 18
C.2.6.1. Tratamentul nemedicamentos ................................................................................................... 19
C.2.6.2. Tratamentul medicamentos ....................................................................................................... 19
C.2.6.3 Tratamentul chirurgical............................................................................................................. 20
C.2.7. Supravegherea 20
C.2.8. Complicaiile 21
C.2.9. Pronosticul 21

D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU IMPLEMENTAREA


PREVEDERILOR PROTOCOLULUI ................................................................................................... 21
D.1. Instituiile de asisten medical primar 21
D.2. Instituiile/seciile de asisten medical specializat de ambulator 22
D.3. Instituiile de asisten medical spitaliceasc 22

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLIMENTRII PROTOCOLULUI ......................... 23

BIBLIOGRAFIE...................................................................................................................................... 23

ANEXA 1. GHIDUL PACIENTULUI CU BOALA WILSON ............................................................... 24


ANEXA 2. FIA STANDARDIZATA DE AUDIT BAZAT PE CRITERII PENTRU PROTOCOLUL
CLINIC NAIONAL BOALA WILSON LA COPIL ........................................................................ 26

3
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016
ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases
AgHBe Antigen al nucleocapsidei virusului hepatitei B
AgHBs Antigen de suprafa al virusului hepatitei B
ALT Alaninaminotransferaza
AMA Anticorp anti-mitocondrial
ANA Anticorp anti-nuclear
ASL-O Antistreptolizina-O
AST Aspartataminotransferaza
ATP Adenozintrifosfat
CIC Complexe imune circulante
CIM-X Clasificarea Internaional a Maladiilor, revizia a X-a
CMV Citomegalovirus
CPN Ceruloplasmina seric
Cu Cupru
EASL European Association for the Study of the Liver
ECG Electrocardiograma
FA Fosfataza alcalin
FR Factorul reumatoid
GGT Gamaglutamiltranspeptidaza
HAV Virusul hepatitei A
HCV Virusul hepatitei C
HDV Virusul hepatitei D
HSV Virusul herpes simplex
Ig Imunoglobulin
IMSP Instituia Medico-Sanitar Public
INR International normalized ratio
MS Ministerul Sntii
N Norma
PCR Proteina C reactiv
PET Tomografia cu emisie de pozitroni
Rh Antigenul D de suprafa a eritrocitelor
RM Republica Moldova
RMN Rezonan magnetic nuclear
SMA Anticorp anti-musculatur neted
SUA Statele Unite ale Americiii
UN Unitate internaional

PREFA
Protocolul naional a fost elaborat de ctre grupul de lucru al Ministerului Sntii al
Republicii Moldova (MS RM), constituit din specialitii IMSP Institutul Mamei i Copilului.
Protocolul de fa a fost fundamentat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind
Boala Wilson la copil i va servi drept matrice pentru elaborarea protocoalelor instituionale. La
recomandarea MS RM pentru monitorizarea protocoalelor instituionale pot fi folosite formulare
suplimentare, care nu sunt incluse n protocolul clinic naional.

A. PARTEA INTRODUCTIV
A.1. Diagnostic:
1. Boala Wilson.

A.2. Codul bolii (CIM 10):


E83.0 Tulburri de metabolism al cuprului.
4
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

A.3. Utilizatorii:
Oficiile medicilor de familie (medic de familie i asistentele medicale de familie).
Centrele de sntate (medic de familie).
Centrele medicilor de familie (medic de familie).
Instituiile/seciile consultative (hepatolog, gastroenterolog).
Asociaiile medicale teritoriale (medic de familie, pediatru, hepatolog, gastroenterolog).
Seciile de copii ale spitalelor raionale i municipale (pediatru, hepatolog, gastroenterolog).
Secia gastroenterologie i hepatologie, IMSP Institutul Mamei i Copilului (hepatolog,
gastroenterolog).

A.4. Scopurile protocolului:


1. Diagnosticul precoce.
2. Ameliorarea pronosticului, prin reducerea numrului de acutizri i prevenirea complicaiilor.

A.5. Data elaborrii protocolului: 2016


A.6. Data reviziei urmtoare: 2018
A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor ce au participat la elaborarea protocolului:
Numele Funcia deinut
Dr. Mihu Ion, profesor ef secie gastroenterologie i hepatologie, IMSP Institutul Mamei
universitar, doctor habilitat n i Copilului.Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie N.
tiine medicale. Testemianu.
Dr. Tighineanu Olga Secia gastroenterologie i hepatologie, IMSP Institutul Mamei i
Copilului.

Protocolul a fost discutat aprobat si contrasemnat:


Denumirea institutiei Persoana responsabila semnatura
Societatea tiinifico-Practic a
Pediatrilor din Moldova

Asociaia Medicilor de Familie


din RM
Comisia tiinifico-Metodic de
profil Pediatrie

Agenia Medicamentului

Consiliul de experi al
Ministerului Sntii
Consiliul Naional de Evaluare
i Acreditare n Sntate
Compania Naionala de
Asigurri n Medicin

A.8. Definiiile folosite n document:


Boala Wilson (degenerescena hepato-lenticular) afeciune genetic, autozomal-recesiv,
caracterizat prin dereglarea metabolismului cuprului cu depunerea excesiv a acestuia n ficat,
creier i alte organe.

5
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016
A.9. Informaie epidemiologic:
Prevalena general:
- 1 caz la 30000 de persoane.
Incidena general:
- la nivel mondial: 10-30 milioane de cazuri.
- la purttorii heterozigoi: 1 caz la 100 de persoane, cu frecvena mutaiei genetice variind
0,3-0,7%.
- Japonia: 1 caz la 30 000 de persoane.
- Australia: 1 caz la 100 000 de persoane.

A.10. Metodologie
Tabelul 1. Categorii de dovezi, conform EASL Clinical Practice Guidelines
Gradul Recomandri
I Studii clinice randomizate controlate
II 1 Studii controlate fr randomizare
II 2 Studii analitice de cohort sau de caz-control
II 3
III Opinii, studii epidemiologice descriptive

Recomandare Descrierea
A nivel nalt Cercetrile suplimentare puin probabil ar modifica recomandarea dat.
B nivel moderat Cercetrile suplimentare ar avea un impact major n modificarea
recomandrii date.
C nivel jos

Gradul Recomandri
nalt
II 1 Studii controlate fr randomizare
II 2 Studii analitice de cohort sau de caz-control
II 3
III Opinii, studii epidemiologice descriptive

Tabelul 2. Categorii de dovezi, conform AASLD Practice Guidelines


Stadializarea Descrierea
I Dovezi aferente unor varii trialuri controlate, randomizate i optim configurate,
fiecare cu nivel de cuprindere statistic semnificativ.
II Dovezi aferente cel puin unui trial clinic larg, optim configurat, cu sau fr
randomizare , unui studiu de grup sau control-analitic de caz, ori unei meta-analize
optim configurate.
IIa Dovezi bazate pe experin clinic, studii descriptive sau rapoarte ale unor comisii
de experi.
IIb
III Dovezi neclasificate.
Nivelul Descrierea
A Datele sunt derivate din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize.
B Datele sunt derivate dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii
nerandomizate.
C Datele sunt derivate din avizuri, consensuri de experi, studii de caz sau standarde.

6
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

B. PARTEA GENERAL
B.1. Nivel de asisten medical primar
Descriere Motive Pai
(msuri) (repere) (modaliti i condiii de realizare)
I II III
1. Profilaxia
1.1. Profilaxia primar Metode de profilaxie primar la moment nu se Msuri de profilaxie primar nu se ntreprind (caseta 4).
(C.2.3) ntreprind.
1.2. Profilaxia secundar Profilaxia secundar este direcionat spre limitarea Obligatoriu:
(C2.3) aportului de cupru sub 1 mg/zi. Evitarea produselor bogate n cupru (caseta 4).
1.3. Screening-ul (C.2.4) Depistarea cazurilor asimptomatice. Evaluarea rudelor de gradul I al unui caz diagnosticat (caseta 5).
2. Diagnosticul
2.1.Suspectarea Anamneza, prin elucidarea factorilor de risc. Obligatoriu:
diagnosticului de boala Manifestrile clinice: fatigabilitate, icter, greuri, dureri Anamneza i evaluarea factorilor de risc (casetele 2, 7).
Wilson (C.2.5) abdominale, artralgii, pierdere n greutate, anorexie, Examenul clinic (tabelul 3, casetele 8-12).
cefalee. Diagnosticul diferenial (caseta 15).
Investigaiile iniiale de laborator: hemoleucograma, Investigaii paraclinice obligatorii (tabelul 5).
biochimia (bilirubina i fraciile, ALT, AST), sumarul Recomandabil:
urinei. Investigaii paraclinice recomandabile (tabelul 5).
2.2.Deciderea Stabilirea diagnosticului. Obligatoriu:
consultului Evaluarea criteriilor pentru spitalizare. Toi pacienii vor fi ndreptai la gastroenterolog, hepatolog,
specialistului i/sau Confirmarea manifestrilor extraintestinale. pediatru, oftalmolog, neurolog.
spitalizrii (C.2.5)
3. Tratamentul
3.1. Tratamentul Respectarea regimului igieno-dietetic n perioadele de Limitarea aportului de cupru sub 1mg/zi (caseta 17).
nemedicamentos acutizare i remisiune clinic.
(C.2.6.1)
3.2. Tratamentul Terapia chelatoare de Cu amelioreaz manifestrile Terapia chelatoare de Cu (caseta 18).
medicamentos (C.2.6.2) clinice, testele de laborator i reducerea complicaiilor. Supravegherea reaciilor adverse i a complicaiilor (caseta 22).
4. Supravegherea Supravegherea n comun cu medicul de familie, Obligatoriu:
(C.2.7) gastroenterolog, hepatolog. Se va elabora un plan individual de supraveghere (tabelul 7).
B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulator
Descriere Motive Pai

7
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

(msuri) (repere) (modaliti i condiii de realizare)


I II III
1. Profilaxia
1.1 Profilaxia primar Metode de profilaxie primar la moment nu se Msuri de profilaxie primar nu se ntreprind (caseta 4).
(C.2.3) ntreprind.
1.2 Profilaxia secundar Profilaxia secundar este direcionat spre limitarea Obligatoriu:
(C2.3) aportului de cupru sub 1mg/zi. Evitarea produselor bogate n cupru (caseta 4).
1.3 Screening-ul (C.2.4) Depistarea cazurilor asimptomatice. Evaluarea rudelor de gradul I al unui caz diagnosticat (caseta 5).
2. Diagnosticul
2.1.Suspectarea Anamneza, prin elucidarea factorilor de risc. Obligatoriu:
diagnosticului de boala Manifestrile clinice: fatigabilitate, icter, greuri, dureri Anamneza i evaluarea factorilor de risc (casetele 2, 7).
Wilson abdominale, artralgii, pierdere n greutate, anorexie, Examenul clinic (tabelul 3, casetele 8-12).
(C.2.5) cefalee. Diagnosticul diferenial (caseta 15).
Investigaii de laborator: hemoleucograma, biochimia Investigaii paraclinice obligatorii (tabelul 5).
(bilirubina i fraciile, ALT, AST, FA, GGT, ureea, Recomandabil:
creatinina, acidul uric), sumarul urinei. Investigaii paraclinice recomandabile (tabelul 5).
Ceruloplasmina, Cu urinar/24 ore.
Teste imunologice: Ig G, M, A; anti CMV IgM, anti
CMV IgG; Epstein Barr IgM, Epstein Barr IgG;
AgHBs, anti HCV.
Consult multidisciplinar: hepatolog, gastroenterolog,
genetic,. oftalmolog, neurolog, infecionist, hematolog,
ginecolog, endocrinolog.
Evaluarea genetic prezena mutaiei genei ATP7b de
pe braul lung al cromozomului 13 (q14-21).
Examenul ecografic pune n eviden modificrile de
structur ale ficatului i complicaiile ulterioare.
2.2 Deciderea Stabilirea diagnosticului. Obligatoriu:
consultului Evaluarea criteriilor pentru spitalizare. Toi pacienii vor fi ndreptai la gastroenterolog, hepatolog,
specialistului i/sau Confirmarea manifestrilor extraintestinale. pediatru, oftalmolog, neurolog.
spitalizrii (C.2.5)
3. Tratamentul
3.1. Tratamentul Respectarea regimului igieno-dietetic n perioadele de Limitarea aportului de cupru sub 1mg/zi (caseta 17).
nemedicamentos acutizare i remisiune clinic.
8
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

(C.2.6.1)

3.2. Tratamentul Terapia chelatoare de Cu amelioreaz manifestrile Obligatoriu:


medicamentos clinice, testele de laborator i reducerea complicaiilor. Terapia chelatoare de Cu (caseta 18).
(C.2.6.2) Supravegherea reaciilor adverse i a complicaiilor (caseta 22).
4. Supravegherea Supravegherea n comun cu medicul gastroenterolog Obligatoriu:
(C.2.7) hepatolog, pediatru i medicul de familie. Se va elabora un plan individual de supraveghere (tabelul 7).

B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc


Descriere Motive Pai
(msuri) (repere) (modaliti i condiii de realizare)
I II III
1. Spitalizare Spitalizarea este necesar pentru stabilirea Criteriile de spitalizare (caseta 21).
diagnosticului, n acutizare i prezena complicaiilor.
2. Diagnosticul
2.1. Confirmarea Anamneza pentru elucidarea factorilor de risc. Obligatoriu:
diagnosticului Manifestrile clinice: fatigabilitate, icter, greuri, dureri Anamneza i evaluarea factorilor de risc (casetele 2, 7).
(C.2.5) abdominale, artralgii, pierdere n greutate, anorexie, Examenul clinic (tabelul 3, casetele 8-12).
cefalee. Diagnosticul diferenial (caseta 15).
Investigaii de laborator: hemoleucograma, biochimia Investigaii paraclinice obligatorii (tabelul 5).
(bilirubina cu fraciile, ALT, AST, FA, GGT, ureea,
creatinina, acidul uric). Recomandabil:
Ceruloplasmina, Cu urinar/24 ore. Investigaii paraclinice recomandabile (tabelul 5).
Teste imunologice: Ig G, M, A; anti CMV IgM, anti
CMV IgG; Epstein Barr IgM, Epstein Barr IgG;
AgHBs, anti HCV.
Consult multidisciplinar: hepatolog, gastroenterolog,
genetic,. oftalmolog, neurolog, infecionist, hematolog,
ginecolog, endocrinolog.
Evaluarea genetic prezena mutaiei genei ATP7b de
pe braul lung al cromozomului 13 (q14-21).
Investigaiile imagistice (CT, RMN), endoscopice - pentru
identificarea modificrilor structurale hepatice i organelor
adiacente, depistarea precoce a complicaiilor.
9
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

3. Tratamentul
3.1. Tratamentul Respectarea regimului igieno-dietetic n perioadele de Obligatoriu:
nemedicamentos acutizare i remisiune clinic. Respectarea regimului igieno-dietetic (caseta 17).
(C.2.6.1)
3.2. Tratamentul Terapia chelatoare de Cu amelioreaz manifestrile Obligatoriu:
medicamentos clinice, testele de laborator i reducerea complicaiilor. Terapia chelatoare de Cu (caseta 18).
(C.2.6.2) Supravegherea reaciilor adverse i a complicaiilor (caseta 22).
4. Externarea Durata aflrii n staionar poate fi 7-14 zile, n funcie de Extrasul obligatoriu va conine:
evoluia bolii, complicaii i de eficacitatea diagnosticul precizat desfurat;
tratamentului. rezultatele investigaiilor i tratamentului efectuat;
recomandri explicite pentru medicul de familie i pacient.
OBLIGATORIU:
Aplicarea criteriilor de externare (caseta 21);
Elaborarea planului individual de supraveghere n funcie de
evoluia bolii, conform planului tip de supraveghere (tabelul 7);
Oferirea informaiei pentru pacient (Ghidul pacientului, Anexa 1).

10
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016
C. 1. ALGORITM DE CONDUIT
C 1.1.Managementul de diagnostic

11
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I PROCEDURILOR


C.2.1. Clasificarea
Caseta 1. Stadiile evolutive
Stadiul I - perioada iniial de acumulare intrahepatic a Cu
Stadiul II - redistribuia acut intrahepatic i eliberarea Cu n circulaie
Stadiul III - acumularea cronic a Cu n sistemul nervos i alte esuturi extrahepatice
Stadiul IV - restabilirea terapeutic a echilibrului distribuiei Cu

C.2.2. Factorii etiologici i de risc


Caseta 2. Factorii etiologici i de risc
Factorul genetic
- afeciune autosomal-recesiv;
- mutaia/deleia genei ATP7b de pe braul lung al cromozomului 13 (q14-21), ce codific o
protein transportoare transmembranar (ATP-aza), care realizeaz transferul cuprului n
ceruloplasmin i excreia biliar a acestuia;
- sunt cca 80 de mutaii la nivelul acestei gene, pacienii din aceeiai familie au aceleai mutaii;
- mutaiile masive ce induc distrucia total a genei, dezvolt forme clinice severe, cu debut
precoce, la copii cu vrsta pn la 3 ani;
- maladia apare n cazul homozigoilor (cca 1%), heterozigoii pot prezenta valori diminuate ale
ceruloplasminei serice, dar nu dezvolt boala i nu necesit tratament.
Consanguinitatea cca 60%.

Caseta 3. Metabolismul cuprului


Coninutul Cu n organismul unui adult constituie 50-100 mg, consumul mediu zilnic necesar
este de 2-5 mg, n dependen de aportul de legume, carne, fructe de mare, ciocolat. La nivelul
intestinului, Cu este stocat n complexe proteice i este preluat n circulaia venoas portal legat de
albumin i aminoacizi. Cca 90% din cantitatea preluat se regsete intrahepatocitar la aproximativ 3
ore dup absorbie. Transportul plasmatic a Cu hepatocitar este asigurat de ceruloplasmin, cu
repartiia tisular: cca 50% - la nivelul sistemului muscular i osos, 15% la nivel hepatic, n cantiti
reduse la nivelul sistemului nervos central, cordului, rinichiului.

n boala Wilson se identific 2 dereglri: Stocarea Cu n boala Wilson:


1. rata redus de incorporare a Cu n - hepatic (la vrsta de 3-5 ani),
ceruloplasmin - cerebral (dup vrsta de 20 de ani),
12
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

2. excreia biliar deficitar. - corneean, renal, osos, cutanat i la


nivelul sistemului endocrin.

C.2.3. Profilaxia
Caseta 4. Profilaxia
Profilaxia primar nu exist.
Profilaxia secundar const n:
- evitarea produselor bogate n cupru.
- diagnosticul precoce;
- prevenirea complicaiilor.
C.2.4. Screening-ul
Caseta 5. Screening-ul
Screening-ul primar nu exist.
Screening-ul familial evaluarea rudelor de gradul I.

Caseta 6. Recomandri: examinarea este obligatorie a bolii Wilson, n cazurile:


AASLD, Practice Guidelines, Diagnosis and Treatment of Wilson Disease: An Update, 2008
Copii cu manifestri clinice de hepatiti autoimun (Clasa I, Nivel B).
Copii cu hepatit autoimun cu rspuns ineficient la glucocorticosteroizi (Clasa I, Nivel C).
Modificri histopatologice de steatoz hepatit nonalcoolic (Clasa IIb, Nivel C).
Manifestri de insuficien hepatic fulminant asociind hemoliz intravascular Coombs-negativ,
sindrom hepatocitolitic necorelat severitii clinice i nivel sczut al fosfatazei alcaline, cu raport
FA/bilirubin < 2 (Clasa I, Nivel B).
Screening-ul familial evaluarea tuturor rudelor de gradul I al unui caz diagnosticat (Clasa I, Nivel A).

C.2.5. Conduita pacientului


C.2.5.1. Anamneza
Caseta 7. Repere anamnestice
Manifestri clinice (vezi tabelul 3, casetele 8 12).

C.2.5.2. Examenul clinic


Tabelul 3. Simptomele clinice la pacienii cu boala Wilson
Autorul, ara Marea Stremmel, Schilsky, Marea Ferenci,
Britanie, Germania, SUA, Britanie, Austria,
Simptome (%) Walshe, [39] [142]* Scott, [44]
[157] [158]*
Icter, anorexie, vrsturi 44 14 15 41 37
Ascit/edem 26 14 50 24 23
Hemoragii variceale 6 10 6 3
Diatez hemoragic 8 3
Hemoliz 20 10 5 10
Hepato/splenomegalie 16 49 15 29 17
Insuf. hepatic acut 17
Asimptomatici** 18 5 23
*Doar cazurile de hepatit cronic activ.
**Ocazional valori crescute de ALT, inelul Kayser-Fleischer sau ciroz hepatic.
Dup: Wilson EASL Clinical Practice Guidelines: Wilsons disease, 2012.

Caseta 8. Manifestrile clinice

13
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

hepatice
neuropsihice
oculare

Caseta 9. Manifestrile hepatice dup vrsta de 3-5 ani


Hepatomegalia asimptomatic cu valori uor crescute ale transaminazelor, uneori steatoz.
Splenomegalie izolat.
Hepatita acut cca 25% din cazuri:
- icter - anorexie - dureri abdominale
- astenie - greuri
- debutul manifestrilor clinice este raportat unui episod infecios
- remisia temporar este frecvent complet

Hepatita cronic evolueaz obinuit la adolesceni, prin:


- astenie - poliartralgiile precednd adesea icterul i creterea
- anorexie nivelului seric al transaminazelor
- dispepsie - hipoalbuminemie
- amenoree, pubertate tardiv - creterea gama-globulinelor serice

Ciroza hepatic asociat cu manifestrile neurologice: icter, splenomegalie, dereglri de


coagulare, sindromul hepato-renal, ascita, hemoragie digestiv, encefalopatie, peritonita bacterian
spontan.
Insuficiena hepatic fulminant:
- icter intens, encefalopatie, dereglri de coagulare, prognostic nefavorabil;
- creterea relativ a transaminazelor, niveluri sczute ale FA;
- raportul fosfataz alcalin/bilirubin < 2 indicator cu sensibilitate i specificitate absolut
pentru insuficiena hepatic a maladiei Wilson;
- uneori anemie hemolitic Coombs-negativ i insuficiena renal acut;
- necroza hapatocitar red valorile crescute ale cupremiei.

Caseta 10. Manifestrile neuropsihice


preponderent dup 20 ani;
manifestrile precoce: tremor asimetric (50%, caracter variabil posturale, kinetice sau de repaus),
dificultile de vorbire, salivaia excesiv, ataxia i faciesul masc, tulburri de personalitate.
manifestrile tardive (n prezent rar, graie diagnosticului precoce i administrarea tratamentului)
includ: spasticitatea, distonia rigid, convulsii mal grand, rigiditate, contracturile n flexie;
Sunt sistematizate patru modele de relevare clinic a manifestrilor neurologice:
- parkinsonian (45%) inexpresivitate mimic i tulburri de micare, dizartrie, disfagie;
- pseudosclerotic (24%) tremurturi similar sclerozei multiple;
- distonic (15%) hipertonie i tulburri de micare ale membrelor;
- coreic (11%) micri coreoatetozice asociate distoniei.
Tulburrile psihice (10-20%) neadaptare la colectivitate, deteriorarea capacitii intelectuale,
labilitate emoional, dezinhibiie, impulsivitate, tulburri de personalitate, nevroze, depresii,
psihoze.
Manifestri de tip: afectiv, cognitiv, schizofrenoid.

Caseta 11. Manifestrile oculare

14
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Manifestrile oculare
Inelul Keyser-Fleischer 98%
- depozite de Cu n membrana Decement, la nivelul limbului sclero-cornean;
- se observ ca o band pericornean de culoare galben-maroniu-verzui;
- apare iniial la nivelul polului superior, extinzndu-se secvenial la nivelul
polului inferior i apoi circumferenial.
- este considerat patognomonic bolii Wilson doar nsoit de manifestri neurologice;
- poate apare i n afeciuni hepatice cronice colestatice (atrezia biliar parial, ciroza biliar
primitiv, colangita sclerozant primitiv).
Alte manifestri: cataracta, vizibil numai la lampa cu fant, strabism exotropic, neurit optic,
cecitate nocturn.

Caseta 12. Manifestrile suplimentare


Manifestrile renale apar primar deoarece defectul genetic este exprimat i la nivelul esutului
renal i secundar efectelor Cu eliberat de la nivel hepatic:
- manifestri clinice similare din sindromul Falconi: acidifiere renal defectiv i pierderi renale
crescute de aminoacizi, glucoz, fructoz, galactoz, pentoz, acid uric, fosfai i calciu;
- litiaza urinar (15%) poate fi rezultatul de hipercalciurie sau acidifiere slab;
- hematuria, nefrocalcinoza;
- proteinuria, peptiduria fiind indicatori de afectare renal, ct i ca efecte adverse ale tratamentului
cu D-penicillamin.
Manifestrile musculoscheletale osteopenia, osteoporoza, osteomalacie, artritele, osteocondrita
disecant, condromalacia rotulian, condrocalcinoza, osteoartrit, osteofite, hiperlaxitatea
articulaiilor.
Manifestrile hematologice anemia hemolitic (10-15%), hemoliza intravascular Coombs-
negativ, ca o consecin a degradrii oxidative a eritrocitelor prin concentraia mai mare de cupru.
Manifestrile cardiace aritmii.
Manifestrile pancreatice pancreatita.
Manifestrile ginecologice dereglri menstruale, infertilitate, avorturi repetate.
Manifestrile endocrinologice hipoparatiroidism.

Caseta 13. Consult specializat


genetic neurolog hematolog nefrolog
oftalmolog endocrinolog ginecolog reumatolog

Caseta 14. Recomandri, EASL Clinical Practice Guidelines: Wilsons disease, 2012
1. Boala Wilson este suspectat la orice pacient cu manifestri hepatice, neuropsihice de etiologie
neprecizat, indiferent de vrst (GRADE II-2, A, 1. AASLD Class I, Level B).
2. Absena inelului Kayser-Fleischer, la lampa cu fant nu exclude diagnosticul de boala Wilson i la
pacienii cu manifestri neuropsihice (GRADE II-2, A, 1. AASLD Class I, Level B).
3. RMN cerebral este recomandat nainte de iniierea tratamentului la toi pacientii cu boala Wilson,
cu manifestri neuropsihice (GRADE II-2, B, 1. AASLD Class I, Level C).
4. Ceruloplasmina seric diminuat constituie un criteriu de diagnostic al bolii Wilson, n limitele
normei nu exclude diagnosticul i necesit examinri suplimentare (GRADE II-2, A, 1. AASLD
Class I, Level B).
5. Cu urinar/24h >1,6 mol este un criteriu de diagnostic al bolii Wilson (GRADE II-2, B, 1. AASLD
Class I, Level C).
6. Cu tisular hepatic < 0,64-0,8 mol/g exclude boala Wilson (GRADE III, B, 2. AASLD Class I,
Level B).

15
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

7. Screening familial la rudele de gradul I (GRADE II-2, B, 1. AASLD Class I, Level B).

C.2.5.3. Diagnosticul
Tabelul 4. Teste de laborator i investigaii paraclinice
Examinarea
Rezultatele scontate
paraclinic
Teste biochimice - bilirubina total , bilirubina direct ; indirect N.
- ALT, AST ;
- FA N, ;
- GGT N,;
- ureea, creatinina N, ;
- acidul uric N, .
Coagulograma - timpul de protrombin ;
- timpul parial de tromboplastin activ .
Teste imunologice - Ig G, M, A;
- anti CMV IgM, anti CMV IgG;
- Epstein Barr IgM, Epstein Barr IgG;
- AgHBs, anti HCV.
Sumarul urinei - absena pigmenilor biliari n sedimentul urinar.
- < 20 mg/dl (<0,1g/l) confirm diagnosticul (Clasa I, Nivel B);
- la 10-20% heterozigoi au diminuarea ceruloplasminei, dar nu dezvolt boala
Ceruloplasmina Wilson;
20-45 mg/dl, pentru - diminuarea tranzitorie de sintez al ceruloplasminei n primele 6 luni de
o concentraie via;
plasmatic a Cu de - concentraii normale nu exclud boala Wilson, n malabsorbia intestinal,
70-125 mg/dl enteropatia exudativ, hipoproteinemia, sindromul nefrotic;
- concentraii crescute: afeciuni inflamatorii acute, sarcin, tratament cu
estrogeni, contraceptive orale, hormoni tiroidieni sau testosteron, deficitul de
corticosteroizi.
- > 100 g/24h (>1,6mol/24h) confirm diagnosticul (Clasa I, Nivel B);
- >1600 g/24h la administrarea tab. Cuprinil 500 mg, 2 prize (cu interval de
Cuprul urinar/24 h
12 ore) confirm diagnosticul (test clinic) (Clasa I, Nivel B);
- <40 g/24h exclude diagnosticul.
Cupru tisular hepatic - > 250 mcg/g confirm diagnosticul (Clasa I, Nivel B);
(15-55 mcg/g) - < 40 mcg/g exclude diagnosticul.
Evaluarea genetic - gena ATP7b (Clasa I, Nivel B).
Coeficientul de - se recomand la pacienii cu ceruloplasmin n limitele normei;
incorporare Cu n - determinarea Cu seric radioactiv la 1, 2 , 4, 24 i 48 ore:
ceruloplasmin - boala Wilson: diminuare avansat; la heterozigoi uoar.
Examen ecografic Modificrile parenchimului hepatic i complicaiile.
RMN cerebral Modificri focale n substana alb, puntea cerebral i nucleii cerebeloi
profunzi (Clasa I, Nivel C).
ECG Hipertrofie ventricular stng sau biventricular, repolarizare precoce,
inversarea undei T, diverse dereglri de ritm.
Biopsia hepatic Pacieni asimptomatici modificri precoce minime sugestive: depozite
periportale de glicogen; steatoz microvezicular a hepatocitelor; infiltrate
mononucleare periportale i un marcat pleiomorfism nuclear; progresia
afeciunii induce infiltrate sporite ale tracturilor portale, fibroz periportal,
hiperplazie Kupfferian i fibroz central, perivenular.
Hepatita acut wilsonian necroze individuale hepatocitare, colestaz
minim i infiltrate limfocitare.

16
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Hepatita fulminant leziuni de steatoz microvezicular, necroze celulare


coagulative, cellule Kupffer pigmentate, colaps stromal, prezena de corpi
Mallory intracitoplasmatici, celularitate multinucleat i proliferare ductal
biliar.
Hepatita cronic activ balonizare hepatocitar, necroze focale tip piece-
meal, nuclei glicogenai, eroziuni ale limitantei periportale, infiltrate
inflamatorii ale tractului port i fibroz.
Ciroza hepatic fibroz care delimiteaz nodulii de regenerare.

Tabelul 5. Examinrile clinice i paraclinice n cadrul asistenei medicale (AM) primare,


specializate de ambulator i spitaliceasc
Investigaia AM primar AM de ambulator AM spitalizat
Hemoleucograma O O O
Sumarul urinei O O O
Coprograma O O O
Examenul coproparazitologic O O O
Bilirubina i fraciile ei O O O
ALT, AST O O O
FA R O O
GGT O O
Colesterol O O
Trigliceride O O
Ureea, creatinina O O
Acidul uric O O
Albumina O O
Proteina i fraciile ei O O
Protrombina O O
Fibrinogen O O
Timpul de coagulare O O
Glucoza O O
Fe seric, transferina, feritina O O
Ceruloplasmina R O
Cuprul urinar/24 ore R O
Cupru tisular hepatic R O
Coeficientul de ncorporare a Cu n R R
ceruloplasmin
AgHBs R O
anti HCV R O
Ig G, M, A R R
anti HSV tip 1,2 Ig G i M R O
CMV Ig M, CMV Ig G R O
ANA, AMA, anti SMA, anti LKM, etc. R O
Anti-tireoglobulin, antiperoxidaz R R
Crioglobuline R R
-fetoproteina R R
T i B limfocite R R
Ig A, Ig M, Ig G R O
CIC R R
PCR R R
FR, ASL-O R R
Grupa sanguin , Rh R R
17
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Examenul ecografic O O
RMN R R
ECG R R
Microscopie electronic R R
Evaluare genetic R R
Biopsia hepatic R R
Legend: O obligatoriu; R recomandabil

Tabelul 6. Sistem de diagnosticare a bolii Wilson, Leipzig 2001


Modificat dup EASL Clinical Practice Guidelines, 2012
Simptomele i semne clinice tipice Alte teste
Inelul Kayser -Fleischer Cupru hepatic (n lipsa colestazei)
- prezent 2 - 5xUN (> 4 mol/g) 2
- absent 0 - 0,8 - 4 mol/g 1
Simptome neurologice * - norma (< 0,8mol/g) -1
- severe 2 - Granule Rhodanine-pozitiv ** 1
- usoare 1 Cupru urinar (n lipsa hepatitei acute)
- absente 0 - norma 0
Ceruloplasmina seric - 1-2 x UN 1
- norma (> 0,2 g/l) 0 - > 2 x UN 2
- 0,1-0,2 g/l 1 - Norma, dar > 5xUN dup D-penicilamina 2
- < 0,1 g/l 2 Evaluarea genetic prezena mutaiei genei ATP7b de pe
braul lung al cromozomului 13 (q14-21)
Anemia hemolitic Coombs-negativ - pe ambii cromozomi 4
- prezent 1 - pe 1 cromozom 1
- absent 0 - fr mutaii 0

SCOR TOTAL
4 puncte diagnostic stabilit
3 puncte diagnostic incert, sunt necesare investigaii suplimentare
2 puncte diagnostic negativ
* la RMN leziuni cerebrale tipice afeciunii.
* * n cazul n care testul cupru hepatic este inaccesibil.

C.2.5.4. Diagnosticul diferenial


Caseta 15. Diagnosticul diferenial
- hepatitele virale A, B, C, D, E - adenom hepatocelular - scleroza multipl
- glicogenoza tip 0, I, II, III, IV, - aceruloplasminemia - boala Parkinson,
V, VI, VII - deficit 1-antitripsin - boala Huntington
- hepatita autoimun - hemocromatoza - boala Leigh
- ciroza hepatic - boli neurodegenerative - artrita ca manifestare a maladiilor
- insuficiena hepatic - tulburri de personalitate sistemice
- steatoza hepatic - depresia

C.2.6. Tratamentul
Caseta 16. Tratament
nemedicamentos
medicamentos
chirurgical (transplant hepatic)

18
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

C.2.6.1. Tratamentul nemedicamentos


Caseta 17. Tratamentul nemedicamentos
- limitarea aportului de cupru sub 1mg/zi;
- evitarea medicamentelor hepatotoxice.
Alimentele interzise:
- Legume: spanac, tomate, sparanghel, sfecla, dovleac, brocoli, ciuperci, cartofi.
- Fructe i dulciuri: papaia, mango, ananas; uscate: stafide, curmale, prune, ciocolata, produse
din cacao.
- Cereale: pine integral, miei, orz, tre de gru sau germeni de gru, soia.
- Produse lactate: cu coninut nalt de grsimi.
- Carne: de miel, porc, ra, mruntaie (rinichi, ficat, creer), crustacee (stridii, crabi, homari,
crevete).
- Buturi: ap mineral, ap de robinet, buturi din soia, alcool.
Consideraii speciale:
- cereale cu mai puin de 0,1g de Cu per porie;
- apa potabil trebuie s conin doar 1 microgram de cupru per litru, n caz contrar trebuie
utilizat apa demineralizat apoi mbuteliat. Ap demineralizat i ap distilat sunt
prelucrate diferit i nu poate conine aceeai cantitate de cupru;
- verificai ntotdeauna etichetele produselor alimentare;
- nu folosii ustensile de gtit din cupru.

C.2.6.2. Tratamentul medicamentos


Caseta 18. Remediile medicamentoase
Terapia chelatoare de Cu
D-penicillamina Doza terapeutic:
20 mg/kgc/zi, per os, n 2-3 prize, cu o or nainte sau la 2 ore dup mese.
Doza de meninere:
15 mg/kgc/zi, per os, n 2-3 prize, cu o or nainte sau la 2 ore dup mese.
Monitorizarea terapiei:
indicatori precoce (dup iniierea terapiei):
- Cu urinar a cte 38 mol/24 h
- ceruloplasmina seric
indicatori tardivi:
- clinica
- testele de laborator
- Cu urinar < 16 mol (1000 g)/24h
indicatori de eficien terapic:
Cu urinar 1,6 mol/24 h (dup 2 zile de finisare a terapiei) necomplian la
tratament.
Durata terapiei:
- recuperarea funciei hepatice i ameliorarea manifestrilor clinice apar de
obicei dup 2-6 luni de tratament;
- nerespectarea terapiei induce progresia semnificativa a bolii hepatice i
insuficien hepatic n 1-12 luni dup ntreruperea tratamentului.
Particulariti terapeutice:
la pacienii cu manifestri neurologice, ameliorarea clinic este mai lent i
poate fi observat, uneori, dup trei ani.
la 10-50% pacieni cu simptome neurologice tratai cu D-penicilamina, la
nceputul terapiei pot raporta agravarea manifestrilor clinice.
tolerabilitatea D-penicilaminei poate fi mbuntit prin creterea treptat a
dozei
19
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Trientina Indicaii:
- intoleran la D-penicillamin sau contraindicaii (istoric de boal renal,
splenomegalie, boli autoimune).
20 mg/kgc/zi, n 2-3 prize, cu o or nainte sau la 2 ore dup mese.
Blocarea absorbiei intestinale a Cu
Srurile de zinc copii < 50 kg: 75 mg, per os, n 3 prize.
(acetatul de zinc) Eficiena terapeutic este apreciat pe criterii clinice i biochimice i este
sugerat de eliminri urinare ale Cu < 75 ug/ 24 ore.
Vitamine
Piridoxina 0,002 g/zi, per os;
0,02 g/zi, s/c, i/m, i/v.

Caseta 19. Recomandri, AASLD, Practice Guidelines, Diagnosis and Treatment of Wilson
Disease: An Update, 2008
10. Pacienii trebuie s evite aportul de alimente i ap cu concentraii ridicate de cupru, n special n
primul an de tratament (Clasa I, Nivel C).
11. Tratamentul iniial, pentru pacienii simptomatici, va include un agent chelator: D-penicillamina sau
trientin (poate fi tolerat mai bine) (Clasa I, Nivel B).
12. Tratamentul pacienilor asimptomatici sau tratamentul de ntreinere a pacienilor simptomatici
poate fi cu doze adaptate, de ageni chelatori sau sruri de zinc (Clasa I, Nivel B),
13. Tratamentul chelator este continuu, pentru toat viaa, dac nu s-a efectuat transpalntul hepatic
(Clasa I, Nivel B).

C.2.6.3 Tratamentul chirurgical


Caseta 20. Transplantul hepatic
Indicaii:
- hepatita acut fulminant asociat cu hemoliz (Clasa I, Nivel B);
- ciroza hepatic decompensat, ce nu rspunde la agenii chelatori (Clasa I, Nivel C).

Caseta 21. Criteriile de spitalizare i externare


Criteriile de spitalizare Criteriile de externare
stabilirea diagnosticului tendine de restabilire a ceruloplasminei serice, cuprului urinar;
acutizare cuprurie de 200-500 mcg/24h sub tratament.
prezena complicaiilor

C.2.7. Supravegherea
Tabelul 7. Planul de supraveghere
Indicator I an de supraveghere Ulterior
Sptmna Luna
(Clasa I, Nivel C) Anual
1 2 3 4 5 6 a 6-a a 12-a
- examenul fizic
- hemoleucograma
- sumar de urin
- teste funcionale hepatice
- teste funcionale renale
- ceruloplasmina
- cupru urinar n 24 de ore
- examen la fant cu lamp

20
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Recomandri, AASLD, Practice Guidelines, Diagnosis and Treatment of Wilson Disease: An Update,
2008.

C.2.8. Complicaiile
Caseta 22. Complicaiile
- insuficien hepatic acut - encefalopatie hepatic
- hipertensiune portal - sindrom hepatorenal
- hemoragie din varicele esofagiene - carcinom hepatocelular

C.2.9. Pronosticul
Caseta 23. Pronosticul
Pronosticul post-transplant hepatic este relativ bun, cu o rat de supravieuire de 72%.
Pentru indicarea unui tratament opurtun, i anume pentru transplantul hepatic a fost propus indicele
de pronostic.
Indicele de pronostic n boala Wilson, modificat de Dhawanet et al., 2005
Indice 1 2 3 4
Bilirubina seric, mol/l 100-150 151-200 201-300 > 300
AST (U/l) 100-150 151-300 301-400 > 400
INR, international normalized 1,3-1,6 1,7-1,9 2,0-2,4 > 2,4
ratio
Leucocite, 109/l 6,8-8,3 8,4-10,3 10,4-15,3 > 15,3
Albumin, g/l 34-44 21-24 25-33 <21
* Un scor 11 este asociat cu risc nalt de deces fr transplantul hepatic.

D. RESURSE UMANE I MATERIALE NECESARE PENTRU IMPLEMENTAREA


PREVEDERILOR PROTOCOLULUI
Personal:
medic de familie certificat;
asistenta medical;
laborant.
Dispozitive medicale:
cntar pentru sugari;
cntar pentru copii mari;
taliometru;
D.1. Instituiile de panglica-centimetru;
asisten medical tonometru;
primar fonendoscop;
oftalmoscop.
Examinari paraclinice:
laborator: hemoleucograma, biochimia (bilirubina i fraciile ei, ALT, AST),
sumarul urinei.
Medicamente:
Chelatori de Cu (D-penicillamina, Trientina);
Srurile de zinc (Acetat de zinc);
Vitamine (Piridoxina).

21
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Personal:
medic pediatru;
medic de laborator;
medic imagist;
medic morfopatolog;
medic funcionalist;
asistente medicale;
acces la consultaiile calificate: hepatolog, gastroenterolog, genetic,.
oftalmolog, neurolog, infecionist, hematolog, ginecolog, endocrinolog.
Dispozitive medicale:
cntar pentru sugari;
cntar pentru copii mari;
panglica-centimetru;
D.2. Instituiile/seciile
fonendoscop;
de asisten medical
electrocardiograf;
specializat de
ambulator ultrasonograf.
Examinari paraclinice:
laborator: hemoleucograma, biochimia (bilirubina cu fraciile, ALT, AST, FA,
GGT, ureea, creatinina, acidul uric), sumarul urinei.
Ceruloplasmina, Cu urinar/24 ore.
teste imunologice: Ig G, M, A, anti CMV IgM, anti CMV IgG; Epstein
Barr IgM, Epstein Barr IgG; AgHBs, anti HCV.
evaluare genetic - prezena mutaiei genei ATP7b de pe braul lung al
cromozomului 13 (q14-21).
cabinet ecografic.
Medicamente:
Chelatori de Cu (D-penicillamina, Trientina);
Srurile de zinc (Acetat de zinc);
Vitamine (Piridoxina).
Personal:
medic gastroenterolog pediatru;
medic de laborator;
medic imagist;
medic funcionalist;
asistente medicale;
acces la consultaiile calificate: hepatolog, gastroenterolog, genetic,.
oftalmolog, neurolog, infecionist, hematolog, ginecolog, endocrinolog.
Dispozitive medicale:
D.3. Instituiile de cntar pentru sugari;
asisten medical cntar pentru copii mari;
spitaliceasc panglica-centimetru;
fonendoscop;
ultrasonograf;
tomograf computerizat;
rezonana magnetic nuclear.
Examinari paraclinice:
laborator: hemoleucograma, biochimia (bilirubina cu fraciile, ALT, AST, FA,
GGT, ureea, creatinina, acidul uric), sumarul urinei.
Ceruloplasmina, Cu urinar/24 ore.
teste imunologice: Ig G, M, A, anti CMV IgM, anti CMV IgG; Epstein

22
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

Barr IgM, Epstein Barr IgG; AgHBs, anti HCV.


evaluare genetic - prezena mutaiei genei ATP7b de pe braul lung al
cromozomului 13 (q14-21).
cabinet ecografic;
cabinet de diagnostic funcional;
laborator radioizotopic;
laborator imunologic;
serviciul morfologic cu citologie.
Medicamente:
Chelatori de Cu (D-penicillamina, Trientina);
Srurile de zinc (Acetat de zinc);
Vitamine (Piridoxina).

E. INDICATORII DE MONITORIZARE A IMPLIMENTRII PROTOCOLULUI


No Indicatorul Indicatorul Metoda de calculare a indicatorului
Numrtorul Numitorul
1. Depistarea Ponderea pacienilor Numrul pacienilor Numrul total de pacieni
precoce a cu diagnosticul cu diagnosticul stabilit cu diagnosticul de boala
pacienilor cu stabilit de boala de boala Wilson sau Wilson, care se afl sub
boala Wilson Wilson n prima cronic n prima lun supravegherea medicului de
lun de la apariia de la apariia semnelor familie i specialistului pe
semnelor clinice clinice, pe parcursul parcursul ultimului an.
unui an x 100
2. Ameliorarea Ponderea pacienilor Numrul pacienilor Numrul total de pacieni
examinrii cu diagnosticul de cu diagnosticul de cu diagnosticul de boala
pacienilor cu boala Wilson, crora boala Wilson, crora Wilson, care se afl sub
boala Wilson li sa efectuat li sa efectuat supravegherea medicului de
examenul clinic i examenul clinic, familie i specialistului pe
paraclinic obligatoriu paraclinic i parcursul ultimului an.
conform tratamentul
recomandrilor obligatoriu conform
protocolului clinic recomandrilor
naional Boala protocolului clinic
Wilson la copil naional Boala
Wilson la copil, pe
parcursul ultimului an
x 100
3. Ameliorarea Ponderea pacienilor Numrul pacienilor Numrul total de pacieni
calitii cu diagnosticul de cu diagnosticul de cu diagnosticul de boala
tratamentului boala Wilson, care boala Wilson, care au Wilson, care se afl sub
pacienilor cu au beneficiat de beneficiat de supravegherea medicului de
boala Wilson tratament conform tratament conform familie i specialistului pe
recomandrilor recomandrilor parcursul ultimului an.
protocolului clinic protocolului clinic
naional Boala naional Boala
Wilson la copil Wilson la copil, pe
parcursul ultimului an
x 100

BIBLIOGRAFIE
1. Clasificaia Internaional a Maladiilor, revizia a X-a, Bucureti, 1993, vol. 1.

23
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

2. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilsons disease. European Association for the Study of the
Liver. Journal of Hepatology, 2012 vol. 56 j 671685.
3. Eve A. Roberts1 and Michael L. Schilsky. AASLD practice guidelines. Diagnosis and
Treatment of Wilson. Hepatology, June 2008.
4. Dusek P, Roos PM, Litwin T, Schneider SA, Flaten TP, Aaseth J. The neurotoxicity of iron,
copper and manganese in Parkinson's and Wilson's diseases. J Trace Elem Med Biol. 2015 Jul.
31:193-203.
5. Langwinska-Wosko E, Litwin T, Dziezyc K, Czonkowska A. The sunflower cataract in
Wilson's disease: pathognomonic sign or rare finding?. Acta Neurol Belg. 2015 Nov 17.
6. Li WJ, Chen C, You ZF, Yang RM, Wang XP. Current drug managements of Wilson's disease:
from West to East. Curr Neuropharmacol. 2015 Nov 30.
7. Manolaki N, Nikolopoulou G, Daikos GL, Panagiotakaki E, Tzetis M, Roma E, et al. Wilson
disease in children: analysis of 57 cases. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Jan. 48(1):72-7.
8. Mihu I., Tighineanu O. Maladiile digestive la copii. Chiinu, 2013.
9. Rodriguez-Castro KI, Hevia-Urrutia FJ, Sturniolo GC. Wilson's disease: A review of what we
have learned. World J Hepatol. 2015 Dec 18. 7 (29):2859-70.
10. Stephania de Andrade Scio. Wilsons disease in children and adolescents:diagnosis and
treatment. Rev Paul Pediatr 2010;28(2):134-40.
11. Weiss KH, Thurik F, Gotthardt DN, Schfer M, Teufel U, Wiegand F, et al. Efficacy and safety
of oral chelators in treatment of patients with Wilson disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013
Aug. 11(8):1028-1035.e2.
12. Weiss KH, Gotthardt DN, Klemm D, Merle U, Ferenci-Foerster D, Schaefer M, et al. Zinc
monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease.
Gastroenterology. 2011 Apr. 140(4):1189-1198.e1.

ANEXA 1. Ghidul pacientului cu boala Wilson

Ce este Boala Wilson?


Boala Wilson este un defect genetic n care cuprul nu este excretat n mod
corespunztor din organism. Excesul de cupru se depoziteaz n ficat i /sau creier
cauznd leziuni hepatice i / sau probleme neurologice. Se poate colecta, de
asemenea, n alte pri ale corpului, inclusiv ochii i rinichii.
Primele manifestri sunt hepatice n aproximativ 40% din cazuri, neurologice
(cerebrale) la aproximativ 35% din cazuri i psihiatrice, renale (rinichi),
hematologice (snge), sau endocrine (glande) n 25% cazuri

Cum se transmite Boala Wilson?


Riscul de afectare este acelai pentru fete i biei. Incidena
Bolii Wilson este foarte sczut: 1 din 30000 la 50000 nateri.
Copil sntos, nepurttor
Copil sntos, purttor
Copil cu Boala Wilson
Copil sntos, purttor

Cum se manifest Boala Wilson?

Manifestri de baz Manifestrile suplimentare


hepatice: Hepatomegalia asimptomatic, Manifestrile renale
Splenomegalie izolat, Hepatita acut cca Manifestrile musculoscheletale
25%, Hepatita cronic activ, Ciroza hepatic Manifestrile hematologice

24
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

silenioas, Insuficiena hepatic fulminant; Manifestrile cardiace


neuropsihice: simptome asemanatoare bolii Manifestrile pancreatice
Parkinson; Manifestrile ginecologice
oculare (inelul Keyser-Fleischer), cataracta, Manifestrile endocrinologice
vizibil numai la lampa cu fant, strabism
exotropic, neurit optic, cecitate nocturn.

Hemoliz

Cum stabilim diagnosticul?


- anamnez (sindroame icterice, afeciuni hepatice, manifestri neurologice);
- examenul clinic (inclusiv investigarea inelului Kayser-Fleischer cu lampa cu fant)
- teste biochimice (ceruloplasmina, Cu seric, eliminarea Cu urinar, transaminazele serice,
albuminemia, bilirubinemia direct i indirect);
- biopsia hepatic este justificat in toate cazurile cu ceruloplasmin sczut, probe funcionale
hepatice modificate i absena inelului Kayser-Fleischer;
- testarea genetic.
Cum tratm Boala Wilson?
Obiective:
- limitarea aportului de cupru sub 1mg/zi;
- evitarea medicamentelor cu efect potenial hepatotoxic.
Alimentele interzise:
- Legume: spanac, tomate, sparanghel, sfecla, dovleac, brocoli, ciuperci, cartofi.
- Fructe i dulciuri: papaia, mango, ananas; uscate: stafide, curmale, prune, ciocolata, produse din
cacao.
- Cereale: pine integral, miei, orz, tre de gru sau germeni de gru, soia.
- Produse lactate: cu coninut nalt de grsimi.

25
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

- Carne: de miel, porc, ra, mruntaie (rinichi, ficat, creer), crustacee (stridii, crabi, homari,
crevete).
- Buturi: ap mineral, ap de robinet, buturi din soia, alcool.
Consideraii speciale:
- cereale cu mai puin de 0,1g de Cu per porie.
- apa potabil trebuie s conin doar 1 microgram de cupru per litru, n caz contrar trebuie
utilizat apa demineralizat apoi mbuteliat. Ap demineralizat i ap distilat sunt prelucrate
diferit i nu poate conine aceeai cantitate de cupru.
- verificai ntotdeauna etichetele produselor alimentare.
- nu folosii ustensile de gtit din cupru.
Remediile medicamentoase: D-penicillamina, trientina, srurile de zinc, piridoxina.

Succese!!!

ANEXA 2. Fia standardizata de audit bazat pe criterii pentru protocolul clinic naional Boala
Wilson la copil
FIA STANDARDIZATA DE AUDIT BAZAT PE CRITERII PENTRU
PROTOCOLUL CLINIC NAIONAL
BOALA WILSON LA COPIL
Domeniul Prompt Definiii i note
1 Denumirea instituiei medico-sanitare
evaluat prin audit
2 Persoana responasabil de completarea Nume, prenume, telefon de contact
Fiei
3 Perioada de audit DD-LL-AAAA
4 Numrul fiei medicale a bolnavului
staionar f.300/e
5 Mediul de reedin a pacientului 0 = urban; 1 = rural; 9 = nu se cunoate
6 Data de natere a pacientului DD-LL-AAAA sau 9 = necunoscut
7 Genul/sexul pacientului 0 = masculin 1 = feminin 9 = nu este specificat
8 Numele medicului curant
Patologia Boala Wilson
INTERNAREA
9 Data internrii n spital DD-LL-AAAA sau 9 = necunoscut
10 Timpul/ora internrii la spital Timpul (HH: MM) sau 9 = necunoscut
11 Secia de internare Deparatamentul de urgen = 0 ; Secia de profil
pediatric = 1; Secia de profil chirurgical = 2; Secia de
terapie intensiv = 3
12 Timpul parcurs pn la transfer n 30 minute = 0; 30 minute 1 or = 1; 1or = 2; nu se
secia specializat cunoate = 9
13 Data debutului simptomelor Data (DD: MM: AAAA) 0 = debut neonatal; 1 = debut
tardiv; 9 = necunoscut
14 Aprecierea criteriilor de spitalizare Au fost aplicate: nu = 0; da = 1; nu se cunoate = 9
15 Tratament administrat la A fost administrat: nu = 0; da = 1; nu se cunoate = 9
Departamentul de urgen
16 n cazul rspunsului afirmativ indicai
tratamentul (medicamentul, doza, ora
administrrii):

26
Protocol Clinic Naional Boala Wilson la copil, 2016

17 Transferul pacientului pe parcursul A fost efectuat: nu = 0; da = 1; nu se cunoate = 9


internrii n secia de terapie intensiv
n legtur cu agravarea patologiei

DIAGNOSTICUL
18 Teste biochimice Au fost efectuate dup internare: nu = 0; da = 1; nu se
cunoate = 9
19 Ceruloplasmina seric A fost efectuat dup internare: nu = 0; da = 1; nu se
cunoate = 9
20 n cazul rspunsului afirmativ indicai rezultatul obinut:
negativ = 0; pozitiv = 1; rezultatul nu se cunoate = 9
21 Cupru urinar A fost efectuat dup internare: nu = 0; da = 1; nu se
cunoate = 9
22 n cazul rspunsului afirmativ indicai rezultatul obinut:
negativ = 0; pozitiv = 1; rezultatul nu se cunoate = 9
23 Testarea genetic A fost efectuat dup internare: nu = 0; da = 1; nu se
cunoate = 9
24 n cazul rspunsului afirmativ indicai rezultatul obinut:
negativ = 0; pozitiv = 1; rezultatul nu se cunoate = 9
25 Excluderea hepatitelor virale A fost efectuat dup internare: nu = 0; da = 1; nu se
cunoate = 9
26 n cazul rspunsului afirmativ indicai rezultatul obinut:
negativ = 0; pozitiv = 1; rezultatul nu se cunoate = 9
27 Consult multidisciplinar (genetic,. A fost efectuat dup internare: nu = 0; da = 1; nu se
oftalmolog, neurolog, infecionist, cunoate = 9
hematolog, ginecolog, endocrinolog)
28 n cazul rspunsului afirmativ indicai
specialistul i concluzia
TRATAMENTUL
29 Tratament de inducere a remisiei Nu = 0; da = 1; nu se cunoate = 9
clinice, biochimice, histologice
30 n cazul rspunsului negativ tratamentul efectuat a fost
n conformitate cu protocol: nu = 0; da = 1
31 Rspuns terapeutic Nu = 0; da = 1; nu se cunoate = 9
EXTERNAREA I MEDICAIA
32 Data externrii sau decesului Include data transferului la alt spital, precum i data
decesului.
33 Data externrii (ZZ: LL: AAAA) sau 9 = necunoscut
34 Data decesului (ZZ: LL: AAAA) sau 9 = necunoscut
35 Durata spitalizrii ZZ
36 Implimentarea criteriilor de externare Nu = 0; da = 1; nu se cunoate = 9
37 Prescrierea recomandrilor la Externat din spital cu indicarea recomandrilor: nu = 0;
externare da = 1; nu se cunoate = 9
DECESUL PACIENTULUI
38 Decesul n spital Nu = 0; Decesul cauzat de b. Wilson = 1; Moartea nu ar
fi survenit n absena HAI = 2; Alte cauze de deces = 3;
nu se cunoate = 9

27