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Sinalizao celular
em cncer
Waldemir Fernandes de Souza
Wallace Martins de Arajo
Jlio Cesar Madureira deFreitasJunior
Jos Andrs MorgadoDaz
O
rganismos pluricelulares complexos (como os se
res humanos) so constitudos por um conjunto
de rgos, formados por tecidos, os quais renem
um conjunto de clulas especializadas para desem
penharem funes especficas. O desenvolvimento
desses organismos e a manuteno de suas funes vitais dependem
de uma cooperao das clulas que os constituem, na medida em que
os processos realizados por essas clulas tm que ser desempenhados
de maneira coordenada. Para que isso ocorra, as clulas necessitam
se comunicar umas com as outras e, a partir desta comunicao,
coordenar as funes desempenhadas por cada tipo celular. Esse o
princpio da sinalizao celular, onde clulas se comunicam atravs
de molculassinal, secretadas ou expostas em sua superfcie.
As molculassinal so reconhecidas por receptores, geralmente
protenas que podem estar expostas na superfcie celular ou presen
tes no interior das clulas. Esses receptores, aps se ligarem s mol
culassinal, transmitem a informao para outras protenas presen
tes no interior da clula, mecanismo conhecido como transduo de
sinal. Esse mecanismo pode desencadear diferentes respostas, como
alterao da funo de uma protena (resposta rpida e passageira)
ou modificao de expresso gnica, levando a uma alterao na
quantidade de protena dentro da clula (resposta lenta e mais pro
longada). Essas modificaes levam a alteraes no comportamento
da clula, visto que as protenas so as responsveis por dirigir as
funes celulares (Figura 1).
A transduo de sinal ocorre atravs de vias de sinalizao, as
quais geralmente so constitudas por protenas comprometidas
com a regulao de eventos da fisiologia celular, como proliferao,
migrao, diferenciao celular etc. A maior parte das protenas que
participam das vias de sinalizao so enzimas, biocatalizadores que
atuam na acelerao das reaes bioqumicas que ocorrem dentro
da clula. Dentre elas encontramse as quinases, que constituem
uma das principais famlias de protenas em mamferos. Elas so en
zimas que catalisam a transferncia de grupos fosfatos de molculas
do nucleotdeo adenosina trifosfato (ATP) para outras molculas
orgnicas, como lipdeos e protenas. Como exemplo, podemos
citar as quinases reguladas por sinal extracelular 1/2 (ERK1/2, Ex
tracellular SignalRegulated Kinase 1/2), protenas serina/treonina
quinase que atuam na fosforilao de aminocidos serina e treonina
presentes em seus alvos proteicos; e a fosfatidilinositol 3quinase
(PI3K, PhosphatidylInositide 3Kinase), que atua na fosforilao
do fosfolipdio fosfatidilinositol presente nas membranas celulares.
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Outras protenas com grande participao em vias de sinalizao so
as que compreendem a famlia das GTPases, enzimas que quando
ativas atuam na hidrlise da molcula do nucleotdeo guanosina tri
fosfato (GTP), gerando como produto guanosina difosfato (GDP)
e fosfato inorgnico. As GTPases so enzimas que ciclam entre um
estado ativo ligado GTP e um estado inativo ligado GDP, me
canismo controlado por protenas regulatrias. Quando ativadas,
as GTPases podem se associar a protenas efetoras regulando sua
atividade. Como exemplo de GTPases podemos citar dois mem
bros da superfamlia Ras de pequenas GTPases: a Ras que atua na
ativao de vrias vias de sinalizao, como aquelas relacionadas s
protenas ERK1/2 e PI3K; e a Rho, relacionada com a ativao de
molculas efetoras como a Rho quinase (ROCK, Rho Kinase) (1;2).
A desregulao das vias de sinalizao celular, causada geralmente
por aumento/diminuio da atividade ou expresso de seus consti
tuintes proteicos, pode levar ao descontrole de eventos fisiolgicos e
desencadear variados tipos de doenas, incluindo o cncer.
Cncer um termo genrico usado para designar um grande
grupo de doenas que pode afetar diferentes partes do organis
mo. Apesar da sua diversidade, o cncer apresenta caractersticas
comuns: clulas cancergenas (ou tumorais) apresentam desregu
lao nos mecanismos de controle do crescimento e proliferao,
permitindo a formao de um agregado de clulas anormais (tumor)
(3;4). Esse descontrole normalmente est associado a alteraes no
material gentico das clulas, o cido desoxirribonucleico (DNA,
DeoxyriboNucleic Acid), podendo levar desregulao da expres
so de genes, os quais contm informao para a sntese de pro
tenas encontradas nas clulas. Dessa forma, as alteraes podem
ser passadas para clulas filhas, atravs da diviso celular, gerando
vrias clulas anormais que formaro o tumor. As principais causas
do cncer esto relacionadas exposio a agentes externos, os cha
mados carcingenos. Eles podem ser de origem fsica (como os raios
ultravioleta da radiao solar), qumica (como os componentes do
cigarro de tabaco) ou biolgica (como a infeco de certos vrus).
Durante o desenvolvimento do tumor, vrios eventos celulares po
dem ser desregulados. Dentre eles podemos citar o aumento do cresci
mento e proliferao, uma maior resistncia ao mecanismo de morte
celular e maior suscetibilidade a instabilidade genmica e mutaes,
possibilitando s clulas tumorais acumular alteraes em seu DNA (5).
Essa desregulao um reflexo principalmente de alteraes na ativida
de ou expresso das protenas constituintes das vias de sinalizao celu
lar. Dessa forma, um melhor entendimento da participao das vias de
sinalizao celular na progresso do cncer um passo primordial para
o desenvolvimento de metodologias teraputicas e de diagnstico para
essa doena, em particular do cncer colorretal, que ocupa o terceiro
lugar em ndice de incidncia na populao brasileira (6).
Vias de sinalizao celular que regulam a progresso do
cncer colorretal O cncer colorretal (CCR) se desenvolve
atravs de uma acumulao gradual de alteraes genticas que
conduzem transformao do epitlio normal colnico para o
fentipo maligno e invasivo. Essas alteraes genticas no epit
lio intestinal podem causar mudanas histolgicas e moleculares
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que levam a uma definio da sequncia chamada de sequncia

adenomacarcinoma (7). O estgio inicial da sequncia adeno
macarcinoma caracterizado por leses aberrantes e displasias
no epitlio colnico, podendo levar formao de plipos visveis
macroscopicamente. Esses plipos constituem uma leso precurso
ra que inicia a formao do adenoma, o qual caracterizado pela
morfologia displsica e pela presena de alteraes na diferenciao
epitelial. A transio de um tumor benigno (adenoma) para um
tumor maligno (carcinoma) devese ao acmulo de mutaes ao
longo do estadiamento do tumor. As mutaes no gene supressor
tumoral APC so encontradas nos estgios iniciais da sequncia
adenomacarcinoma e tambm em cncer hereditrio, como a poli
pose adenomatosa familiar (FAP, Familial Adenomatous Polyposis)
(8). Essas alteraes no gene APC levam perda de funo da
protena APC, com uma consequente reduo da degradao da
protena catenina, de modo a elevar seus nveis citoplasmtico
e nuclear nas clulas tumorais, conduzindo a uma desregulao
da via de sinalizao Wnt/bcatenina. A estabilizao nuclear da
protena bcatenina o principal mecanismo de ativao desta via,
a qual responsvel pela alterao na expresso de genes alvos que
conduzem a um aumento da proliferao e invaso celular (9). Figura 1 Transduo de sinais. O estmulo de um receptor de su
A via Wnt/ bcatenina foi a primeira associada com o desenvol perfcie celular por um sinal extracelular desencadeia uma cascata
vimento do CCR, sendo encontrada permanentemente ativada em de sinalizao intracelular (via de sinalizao), transferindo a in
pacientes com FAP e em outras formas de cnceres espordicos (10). formao do meio extracelular para o meio intracelular. As vias de
Aproximadamente 90% do CCR espordico mostram uma sinaliza sinalizao promovem uma resposta celular que pode ser dependen
o aberrante para a via Wnt, resultado de mutaes frequentes em te ou independente de modificaes da expresso gnica
APC e tambm em outros genes que codificam protenas desta via
de sinalizao, como bcatenina e axina. Essas mutaes induzem
ao acmulo de bcatenina no citoplasma e sua translocao para domnios citoplasmticos. O sinal frequentemente repassado para
o ncleo, onde interage com o fator celularT/fator intensificador a oncoprotena K-RAS, localizada na membrana celular, que em
linfide (TCF/LEF, TCell Factor/Lymphoid Enhancer Factor), fa seguida pode ativar por fosforilao a via ERK1/2, causando um au
tores transcricionais que regulam a atividade de genes como CMYC mento da proliferao atravs da induo da expresso de ciclina D1
e MMP9, os quais esto associados a eventos da progresso tumoral, (13). Alm disso, KRAS tambm pode enviar sinais para via PI3K/
como proliferao e invaso. Essa ativao aberrante considerada Akt, que est relacionada ao aumento de sobrevivncia celular.
o evento inicial para a tumorignese colorretal, levando transfor A PI3K constitui uma famlia de quinase lipdica intracelular que
mao das clulas do epitlio intestinal em clulas com capacidade fosforila o grupo 3hidroxil de fosfatidilinositol das membranas celu
proliferativa exacerbada, que culmina na formao de adenomas. lares. A ativao consiste em catalisar a formao de fosfatidilinositol
Essas clulas podem adquirir novas mutaes, as quais permitiriam 3,4,5trifosfato (PIP3, PhosphatidylInositol (3,4,5)triPhosphate) a
a formao da metstase (11) . partir de fosfatidilinositol4,5bifosfato (PIP2, PhosphatidylInositol
Alm da sinalizao aberrante Wnt/bcatenina, outro evento (4,5)bisPhosphate), produto que transduz um sinal por interao
importante no desenvolvimento do CCR a ativao constitutiva com protenas de domnio homlogo a pleclestrina (PH, Pleckstrin
do oncogene KRAS (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homo Homology). A serinatreonina quinase Akt (tambm conhecida
logue). Em CCR, essa forma mutante hiperativa a segunda mais como PKB) uma protena efetora central do PIP3. A Akt ativa
frequente em adenomas e carcinomas (12). KRAS, um dos mem da por um duplo mecanismo regulatrio que requer a translocao
bros da superfamlia RAS de pequenas GTPases, responsvel por e ancoramento na membrana plasmtica atravs do domnio PH
mediar a transduo de sinais desencadeados pela ativao de recep sendo, logo em seguida, fosforilada em seus aminocidos treonina
tores tirosina quinase presentes na superfcie celular. A sinalizao 308 e serina 473 pelas quinases protena dependente de 3fosfoino
acontece quando molculassinal extracelulares, como o fator de sdeo quinase1 (PDK1, 3Phosphoinositide Dependent protein
crescimento epidrmico (EGF, Epidermal Growth Factor), o fator Kinase1) e protena reguladora de mamfero para rapamicina C2
de crescimento de hepatcito (HGF, Hepatocyte Growth Factor), (mTORC2, mammalian Target Of RapamyCin 2) respectivamen
e o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF, PlateletDe te (14). A fosfatase homloga tensina deletada no cromossomo 10
rived Growth Factor), se ligam a seus receptores desencadeando sua (PTEN, Phosphatase and TENsin homologue deleted on chromo
dimerizao e/ou autofosforilao em resduos de tirosina nos seus some 10) um fosfatase lipdica que atua na desfosforilao de PIP3,

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regulando negativamente a ao de PI3K, portanto assumindo um
papel de supressor tumoral. A presena de PTEN mantm os nveis
de PIP3 baixo, enquanto que sua ausncia aumenta a concentrao
de PIP3, elevando a atividade de Akt. Nessa perspectiva, a ativao de
PI3K por sinalizao dependente de fatores de crescimento, acarreta a
sntese de PIP3, que desfosforilado por PTEN a PIP2. Na ausncia
de PTEN, Akt tornase constantemente fosforilada e, portanto, mais
ativa, podendo mediar a ativao de diversas protenas que regulam a
sobrevivncia e o crescimento tumoral (15).
Outro grupo de protenas que participam ativamente da pro
gresso do CCR o das Rho GTPases, as quais esto relacionadas
com a sinalizao que regula a reorganizao do citoesqueleto de ac
tina (16). As formas ativas de Rho adquirem uma mudana confor
macional que permite interagir com protenas efetoras, que na ver
dade desempenham a funo de Rho propriamente dita. A primeira
protena efetora de Rho identificada foi a ROCK, a qual atua na
induo da formao de fibras de estresse e adeso focal, atravs das
protenas que organizam o citoesqueleto de actina, alm do controle
da contratilidade celular pela miosina. Conforme j mencionado, as
Rho GTPases modulam o citoesqueleto de actina, causando proje
es de membrana que aumentam o potencial migratrio, invasivo
e metasttico das clulas tumorais.
Nosso grupo de pesquisa no Instituto Nacional de Cncer (INCa)
tem trabalhado ativamente para melhor caracterizar as vias de sinaliza
o celular que regulam a progresso do CCR. Em trabalhos recentes,
relatamos a participao das vias da PI3K/Akt, ERK1/2 e Rho GTPa
ses regulando eventos da progresso deste tipo de cncer (1719). Um
resumo de nossos resultados est esquematizado na figura 2.
Sinalizao na terapia do cncer: o tratamento racional
As estratgias teraputicas tradicionais utilizadas no tratamento do
cncer empregam a cirurgia, quimioterapia e radioterapia. A escolha
do tratamento ideal para um tipo de cncer geralmente se baseia em
ensaios clnicos com uma grande populao de pacientes, os quais
apontam o melhor esquema teraputico a ser utilizado. Contudo,
durantes os ensaios clnicos podemos encontrar uma grande variao
de resposta entre os pacientes, indicando que uma melhor estrati
ficao em subgrupos poderia apontar diferentes nveis de resposta
a um esquema teraputico empregado (20). A identificao de um
subgrupo de pacientes com cncer que respondem melhor a um
dado esquema teraputico pode refletir na diminuio dos custos do
tratamento e aumentar os benefcios para o bemestar dos pacientes,
na medida em que se diminuem os efeitos colaterais. Nesse senti
do, os estudos que visam caracterizar os biomarcadores envolvidos
na progresso do cncer e os processos por eles regulados ajudam
no melhor direcionamento do tratamento, na medida em que so
utilizados como base para o desenvolvimento de ferramentas para
o bloqueio molecular desses processos. Dentre essas ferramentas
destacamos o uso dos anticorpos monoclonais e os inibidores far
macolgicos, ambos atuando na inibio da atividade de protenas
especficas presentes em vias de sinalizao.
Os anticorpos monoclonais so biomolculas que se ligam
a alvos especficos, geralmente receptores proteicos presentes na
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superfcie celular, evitando a ativao ou reconhecimento desses
receptores por outras molculas. Como exemplo, podemos citar
alguns dos anticorpos monoclonais aprovados pelo FDA (Federal
Drug Administration), rgo de vigilncia sanitria dos Estados
Unidos, para tratamento do CCR metasttico: o Cetuximab e o
Panitumumab, ambos tendo como alvo o receptor do fator de cres
cimento epidrmico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor).
A combinao desses anticorpos antiEGFR com esquemas tera
puticos tradicionais, que atuam no DNA das clulas, tem gerado
bons resultados. Porm, os melhores benefcios so alcanados por
uma prvia investigao acerca do status mutacional do gene KRAS,
o qual codifica a protena KRAS, uma das efetoras ativadas pelo
EGFR: caso a protena KRAS esteja ativada de forma constituti
va, devido mutao em seu gene, a ativao da via de sinalizao
efetora continuar mesmo aps a ligao do anticorpo ao EGFR.
Assim, os principais rgos de vigilncia sanitria no mundo tm
recomendado a investigao de mutao em KRAS antes do empre
go da terapia com anticorpos antiEGFR em pacientes com cncer
colorretal metasttico (21;22).
Devido importncia das protenas intracelulares participantes
das vias de sinalizao, o emprego de inibidores farmacolgicos destas
tem sido utilizado em ensaios clnicos. Os inibidores farmacolgicos
so molculas purificadas de compostos naturais ou sintetizadas em
laboratrios que impedem a atividade de protenas por alterar sua
conformao ou competir por um substrato. A inibio da prote
na quinase MEK (Mitogenactivated protein Kinase), pelo inibidor
GSK1120212, tem contribudo para estabilizao da sndrome mie
lodisplsica em aproximadamente 54% dos pacientes tratados, os
quais apresentavam mutaes nos genes KRAS ou NRAS (23). Alm
disso, estudos em laboratrio tm mostrado recentemente que o ini
bidor TIC10, o qual inibe ambas as vias de sinalizao Akt e ERK1/2,
atua como potente agente antitumoral, sendo uma molcula promis
sora para anlise em futuros ensaios clnicos (24). Poucos estudos tm
relacionado a inibio da via de sinalizao regulada pela Rho GTPase
com o tratamento antitumoral. Porm, o inibidor de ROCK, Fasudil,
tem sido usado no tratamento de pacientes com vasoespamos no c
rebro sem causar srios efeitos colaterais. Em estudos no laboratrio,
clulas tratadas com Fasudil apresentaram reduo na sua migrao
e na capacidade de formar colnias no aderidas ao substrato, carac
tersticas indicativas de reduo do potencial maligno dessas clulas,
sugerindo que este inibidor pode ser uma ferramenta potencial para o
tratamento antitumoral (2).
Esse conjunto de dados aponta a importncia da caracterizao das
alteraes moleculares no tumor para um melhor direcionamento do
tratamento. Nesse sentido, o emprego de tcnicas de anlise em lar
ga escala, como o microarranjo de DNA, permite avaliar alteraes na
expresso gnica de um grande nmero de amostras. Apesar de ainda
apresentar um alto custo, essa ferramenta permite a identificao de
possveis biomarcadores. A partir dessa identificao, podemos direcio
nar melhor o tratamento do cncer, utilizando, por exemplo, anticorpos
monoclonais e/ou inibidores farmacolgicos para alvos proteicos espe
cficos, os quais podem ser combinados com os esquemas teraputicos
tradicionais, objetivando uma maior eficcia do tratamento e dimi
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Figura 2 Ativao de vias de sinalizao durante a progresso
do cncer colorretal.Mutaes que afetam as protenas APC e RAS
disparam cascatas de sinalizao intracelular que promovem pro
liferao, sobrevivncia e migrao, contribuindo diretamente
para a aquisio do fentipo maligno
nuindo os efeitos colaterais. Estudos que buscam caracterizar as princi
pais vias de sinalizao que regulam a progresso de um tipo de cncer
podem, no futuro, reduzir os custos para utilizao das anlises em larga
escala, na medida em que buscam uma determinao no nmero de ge
nes que precisaro ser testados. Isso pode contribuir para um tratamento
mais personalizado e menos agressivo para os pacientes.
Waldemir Fernandes de Souza bilogo pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ),
doutor em oncologia pelo Instituto Nacional de Cncer (INCa) e atualmente psdoutorando do
Grupo de Biologia Estrutural do Centro de Pesquisas do INCa.
Wallace Martins de Araujo bilogo pela UFRJ, doutor em cincias morfolgicas pela Univer
sidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) e atualmente psdoutorando do Grupo de Biologia
Estrutural do Centro de Pesquisas do INCa.
Julio Cesar Madureira deFreitasJunior bilogo pela UERJ, doutor em cincias pela UERJ e
atualmente psdoutorando do Grupo de Biologia Estrutural do Centro de Pesquisas do INCa.
Jos Andrs MorgadoDaz bilogo pela Universidad Nacional de Trujillo, Peru, doutor em
bioqumica pela UFRJ, com psdoutorado pela Fundao Oswaldo Cruz (Fiocruz) e pelo National
Institute of Health (NIH), EUA. Atualmente pesquisador titular do Centro de Pesquisas do INCa,
onde lidera o Grupo de Biologia Estrutural, e pesquisador nvel 1D do CNPq.
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