1.

BETALACTAMINE
Consideraii structurale
 1.1. Peniciline

Structura general
Alexander Fleming

- cicluri non-coplanare
- C2, C5 i C6 = asimetrici [2S,5R,6R]
 Consideraii structurale
Nucleu penam = ciclu azetidin-2-onic (I) condensat cu un ciclu
tiazolidinic (II)
 Nomenclatur

I.U.P.A.C. : acizi 6-acilamino-3,3-dimetil-7-oxo-1-aza-4-tia biciclo

[3,2,0] heptan-2-carboxilici
 Clasificare

naturale
semisintez
-aminopeniciline
-carboxipeniciline
-izoxazolilpeniciline
-ureidopeniciline
Peniciline
naturale

R DCI Penicilina
C6H5-CH2- Benzil-penicilina G
C6H5-O-CH2- Fenoximetil-penicilina V
CH3-CH2-CH=CH-CH2- Pentenil-penicilina F
CH3-(CH2)5-CH2- Heptil-penicilina K
-amino-adipoil-penicilina N

p-hidroxi-benzil-penicilina X
 Stabilitate i reactivitate
Degradri enzimatice

Acidul 6-aminopenicilanic = materie prim n semisinteza de peniciline

Acidul peniciloic = produs inactiv
 Stabilitate i reactivitate
Degradri n mediu acid (stomac, benzilpenicilina)
Mecanism
 Stabilitate i reactivitate

3. Degradri n mediu acid i la fierbere (toate penicilinele)

 Stabilitate i reactivitate
Reacia cu ageni
nucleofili
 Penicilina G. Observaii de ordin practic

se conserv n stare solid

soluiile se prepar naintea utilizrii

se administreaz exclusiv parenteral

nu se asociaz cu substane care creaz pH acid sau alcalin

nu se consum alcool (inactivarea penicilinei + riscului alergizant)

 Obinerea penicilinelor naturale
Sinteza total (SHEEHAN)

Randamente mici, costuri ridicate

 Biogeneza i
biosinteza dirijat
 Biosinteza dirijat a penicilinelor naturale

Mediul de cultur:

tulpina productoare : Penicillium chrysogenum (mutant Q 1674)

surse de C i N
sruri minerale
precursori pentru catena lateral
acid fenilacetic sau fenilacetamid pen. G
acid fenoxiacetic sau fenoxiacetamid pen. V

Fermentaie lichid de cultur (3% antibiotic)

filtrare, precipitare a proteinelor i extracia antibioticului
 Mecanism de aciune
(comun tuturor betalactaminelor)

inhib biosinteza mureinei (peptidoglicanului) transpeptidazelor i a

carboxipeptidazelor), enzime cu rol n transformarea precursorului
de peptidoglican n peptidoglican

Transpeptidazele (TP) i carboxipeptidazele (CXP) au i rol de

proteine fixatoare de peniciline (penicillins binding proteins)

Peptidoglicanul
- lanuri lungi de glicani
- componenta de baz a peretelui celular la bacterii
 Entitatea glican

G= N-acetil glucozamin
M= acid N-acetil-muramic
Reprezentarea schematic a peptidoglicanului
Ultima etap n constituirea peptidoglicanului
 Spectrul peniciclinelor naturale, indicaiile
benzilpenicilinei
Microorganism Indicaiile pen G
Coci G+
Streptococcus pyogenes (grup A) infecii ORL, erizipel, scarlatin, impetigo
Streptococcus pneumoniae pneumonii, bronite, meningite, inf. ORL
Ali streptococi (grup C i G) endocardite
Enterococcus (faecalis, faecium) endocardite, septicemii
Staphylococcus aureus infecii dermice, endocardite, sindrom toxic
nesecretor de penicilinaze
Peptostreptococi abcese dentare

Coci G-
Neisseria meningitidis meningite, infecii ORL
Neisseria gonorhoeae gonoree (blenoragie)
 Spectrul i indicaiile penicilinelor naturale
Microorganism Indicaiile pen G
Bacili G+
Clostridium tetani tetanos
Clostridium perfringens gangren gazoas
Bacillus antracis antrax
Corynebacterium diphteriae difterie
Bacili Gram-
Bacteroides infecii intestinale, pelviene
Fusobacterium infecii dentare, septicemii
Actinomyces israeli actinomicoze
Spirochete
Treponeme sifilis, pinta
Leptospira interrogans leptospiroze
Borrelia burgdorferi boala Lyme
Indicaiile fenoximetilpenicilinei
infecii uoare sau moderate cu germeni sensibili:
- ORL
- respiratorii
- cutanate
- stomatologice
profilaxia reumatismului articular acut
Unele patologii care rspund tratamentului cu
peniciline naturale

scarlatina impetigo antrax erizipel

boala Lyme i vectorul

Actinomicoza Eritemul migrator
 Peniciline naturale. Condiionare, administrare

Penicilina G (Benzil-penicilina)
flac. inj. sare potasic sau sodic
im., iv, la 4-8 ore, perfuzii iv.
Aduli: 1,2-6 milioane ui
Copii: 0,4-1,2 milioane ui
Penicilina V (Fenoximetilpenicilina, OSPEN)
cp. filmate: 500000u.i. (0,3g); 1.000.000u.i. (0,6g); 1.500.000u.i. (
0,9 g); (sare de potasiu),
pulbere susp (400000u.i/5ml (benzatin-fenoximetilpenicilin)
copii: 50.000-100.000 u.i./ kg/zi
adolesceni i aduli: 3,0-4,5 mil. u.i./zi divizat la 6-8-12 ore
 Dezavantaje ale penicilinelor naturale

1. Spectrul relativ ngust care nu acoper i bacilii gram negativi

2. Intabilitatea gastric a benzilpenicilinei
3. Sensibilitate la penicilinaze

Dezavantaje corectate prin introducerea n terapie a penicilinelor de SS

4. Eliminarea rapid din organism

Dezavantaj corectat prin introducerea n terapie a penicilinelor retard

 Mijloace de retardare a aciunii penicilinei G

a. ntrzierea eliminrii prin co-

administrare de Probenecid
(eliminare renal competitiv)

b. utilizarea srurilor penicilinei G cu

baze organice (peniciline retard
sau de depozit)
 Peniciline retard
Procain-penicilina G
Benzatin-benzilpenicilina

Avantajele penicilinelor retard

- concentraii serice de durat
- reducerea numrului de injectri

Dezavantaje
- nivele serice se recomand numai n infecii cu germeni foarte
sensibili (streptococi, treponeme)
- administrare strict i.m. (suspensii !!! interzis calea iv.)
 Procain-penicilina G
(Benzil-penicilinat de procain)

- sarea benzilpenicilinei cu procaina (anestezic local)

Indicaii- infecii bronho-pulmonare, scarlatin, angine, sifilis,
erizipel, infecii post-amigdalectomie, extracii dentare
Prezentare farm- EFITARD (Antibiotice-Iai), FORTEPEN (Biochemie)
 Benzatin-benzilpenicilina
(Benzilpenicilinat de N,N'-dibenziletilendiamin)

sarea penicilinei G cu N,N-dibenzil-etilendiamina (benzatina)

nivel plasmatic eficient 3-4 zile;
Spectru, indicaii- treponeme, streptococi, stafilococi non-secretori de
penicilinaze
curativ: sifilis i alte treponematoze (pinta), amigdalit acut, scarlatin,
erizipel, rni infectate
profilactic: febr reumatoid, scarlatin, erizipel, endocardite
Prezentare farm.
MOLDAMIN (Antibiotice Iai)
RETARPEN (Biochemie)
 Peniciline de semisintez

Scop urmrit - obinerea de peniciline superioare celor naturale

Caracteristici
- spectru de activitate mai larg
- rezisten la sucul gastric
- rezisten la aciunea penicilinazelor
 Semisinteza penicilinelor

Etape:
a. Obinerea acidului 6-aminopenicilanic (6-AP)
b. Acilarea chimic a acidului 6-AP
 a. Obinerea 6-AP

Metode:
1. Dezacilarea enzimatic a penicilinei G sau V
2. Dezacilarea chimic a penicilinei G sau V
 Dezacilarea enzimatic

Sakaguki i Murao (1950) penicilinamidaza (deacilaza)- scindeaz

penicilinele naturale la 6-AP
Dezacilarea chimic
 Acilarea 6AP

C6H11-N=C=N-C6H11 + H2O = C6H11-NH-CO-NH-C6H11

DCCI Diciclohexil-uree
 Clasificarea penicilinelor de semisintez

Fenoximetilpeniciline de uz oral

Peniciline rezistente la penicilinaze

Meticilina (1959)
Izoxazolilpeniciline (1961-oxacilina)
Nafcilina

Peniciline cu spectru larg

- Aminobenzilpeniciline (1961-ampicilina)
- Carboxipeniciline (1967-carbenicilina)
- Ureidopeniciline (1970)
 Fenoximetilpeniciline de uz oral

R DCI
CH3 Feneticilina
(fenoxietilpenicilina)
C2H5 Propicilina
(Fenoxipropilpenicilina)
C6H5 Fenbenicilina
(Fenoxibenzilpenicilina)
indicia major-infecii streptococice
nu sunt rezistente la penicilinaze
lipofilie superioar pen. V absorbie superioar
 Peniciline rezistente la penicilinaze(grup M)

spectru antibacterian penicilinelor naturale

rezisten fa de penicilinazele secretate de unele bacterii
(stafilococi)
rezistena se datoreaz impedimentrii sterice imprimat de catena
lateral mpiedicarea sau retardarea hidrolizei beta-lactamei

Reprezentani:
Meticilina
Izoxazolilpeniciline
Nafcilina

Indicaii generale: stafilococii ale pielii, mucoaselor i din sfera ORL

 Meticilina

Indicaia major - infecii stafilococice cu tulpini secretoare de

penicilinaze
-i.m. sau i.v., 1 g./6 ore
STAPHCILLIN- flac. inj.
-utilizare limitat
 Izoxazolilpeniciline

REST ACILANT
VOLUMINOS

R1 R2 DCI

H H Oxacilina
H Cl Cloxacilina
Cl Cl Dicloxacilina
Cl F Flucloxacilina
 Izoxazolilpeniciline. Indicaii, administrare, prez. farm.

Indicaii: stafilococii cu tulpini secretoare de penicilinaze Meti-S.

infecii ORL
infecii cutanate
infeii osoase
endocardite
septicemii

Oxacilina - oral, parenteral - i.m., i.v.

Analogii halogenai capsule, suspensii orale, pulbere uz parenteral
(Lipofilie ).

Cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina: uzual 4x500mg/zi

 Nafcilina

REST ACILANT
VOLUMINOS

Indicaii majore - endocardite, meningite i osteomielite stafilococice

NAFCIL- cp., flac. inj.(iv, im)
 Peniciline cu spectru larg (grup A)

spectru superior benzil-penicilinei (extins i asupra unor bacili

Gram negativi)

Clasificare
Aminopeniciline (Amino-benzilpeniciline)
Carboxipeniciline (Carboxi-benzilpeniciline)
Ureidopeniciline (Acil-ureidopeniciline)
 Aminopeniciline
spectrul benzilpenicilinei +
- enterococi rezisteni la penicilina G
- H. influenzae
- Salmonella, Shigella,
- Listeria monocytogenes
- Helicobecter pilory (Amoxicilina)
- Proteus mirabilis i E. coli (inconstant)

inactivate de betalactamaze

Reprezentani
Ampicilina
Pro-ampiciline (prodruguri ale ampicilinei)
Analogi structurali ai ampicilinei
 Ampicilina ( -amino-benzilpenicilina)

Indicaii
- infecii biliare, digestive
-meningite, infecii ORL, infecii respiratorii cu H. influenzae, meningite
cu Listeria monocytogenes
-gonoree, furuncule, abcese dentare, infecii chirurgicale
- profilaxia endocarditelor
-oral (absorbie 40%), i.m. sau perfuzii i.v. (sare sodic)
-uzual 4-6x500mg/zi la aduli) i 50-200 mg/kg/zi (copii).

n meningite, doze (6-12 g/zi)

 Ampicilina. Prezentare farmaceutic

AMPICILIN caps.,flac. inj. 250mg, 500 mg (sare sodic), pulbere

suspendabil a 125, 250mg/5ml (ampicilin trihidrat)
STANDACILLIN caps., flac. inj., granule suspendabile
AMPICLOX caps., sirop, flac. inj., (ampicilin trihidrat + cloxacilin
sodic)
AMPIPLUS, UNASYN (1000mg. ampicilin + 50 mg sulbactam)
 Proampiciline
(derivai ai ampicilinei de tip promedicament)

Concepere:

prin ,,blocarea" grupei amino

prin esterificarea carboxilului (acil-oximetil-esteri)

Scop: absorbiei gastrice a ampicilinei

n snge sufer hidroliza enzimatic la ampicilin

Administrare: oral (cp., suspensii)

Proampiciline concepute prin blocarea grupei amino

(alfa-metilen-amino-benzilpenicilina)
Proampiciline concepute prin esterificarea carboxilului
(acil-oximetil-esteri)
Analogi structurali ai ampicilinei
 Analogi structurali ai ampicilinei
absorbie digestiv superioar ( 90% pentru
amoxicilin)
spectrul i indicaiile ampicilinei + H. pylori (Amoxicilina)

Produse cu amoxicilin
AMOXICILIN pb. susp., caps. a 250mg, 500 mg; adult:
uzual 1,5-2g/zi, la 8 ore), copii: 50-100mg/kg/zi
AMOXIL, E-Mox, OSPAMOX etc.
Produse cu amoxicilin + acid clavulanic infecii cu
tulpini secretoare de penicilinaze
- siropuri de uz pediatric, pb. uz parenteral, cp.
AUGMENTIN, AMOKSIKLAV,, BIOCLAVID, MOXIKLAV
 Carboxipeniciline

Carbenicilina
Ticarcilina infecii cu bacili Gram (-)
Temocilina

Dezavantaje:
-nonabsorbie oral
- inactivate de betalactamaze (excepie temocilina !)
- activitate slab pe gram +
Structurile carbenicilinei i ticarcilinei
 Carboxipeniciline. Spectru, indicaii
Spectru:
bacilii Gram (-): cei sensibili la ampicilin + Pseudomonas, Citrobacter,
Acinetobacter, Proteus indol pozitiv, Klebsiella, Providencia, Serratia ,
colibacili rezisteni la ampicilin
pe bacterii G(+) au o activitate < penicilinele naturale i <
Aminopeniciline
Utilizri: parenteral, n infecii:
- urinare
- septicemii
- respiratorii
- esuturi moi
- osoase
Indicaia major - infecii cu Pseudomonas
 Carboxipeniciline. Prezentare farmaceutic

CARBENICILIN flac. inj. a 1g, 5g carbenicilin

disodic; iv., im.,: 1-2 g la 6 ore (adult), maxim 40
g/zi n infecii severe (perfuzie)

TIMENTIN (Ticarcilin sodic i clavulanat de potasiu

sau sodiu) flac. inj. uz iv.
Uzual: 1,2-3,2 g la 8 ore (adult), copii: 80mg/kg/la 8
ore
 Carboxipeniciline de uz oral
(esteri bioreversibili ai carbenicilinei)
Carfecilina
Carindacilina

Prez. farm.
SAFEPEN, UROCARF (carfecilin)
CARINDAPEN, GEOPEN (carindacilin)
Oral, doze uzuale: 500mg -1g la 6 ore
 Carboxipeniciline rezistente la penicilinaze

Spectru asemntor cu cel al combinaiei ticarcilin-

clavulanat de potasiu
infecii cu enterobacterii secretoare de BLSL
pulbere de uz injectabil
cale perfuzabil, n doze de 2 grame la 12 ore (la adult).
 Ureidopeniciline

peniciline ,, antipseudomonas

Clasificare:
- ureidopeniciline imidazolidin-onice: Azlocilina, Mezlocilina
- ureidopeniciline piperazin-dionice: Piperacilina
Ureidopeniciline
 Ureidopeniciline. Indicaii, prez. farm.
Spectru larg: Streptococcus spp., Enterococcus faecium, Neisseria spp.
Haemophilus spp. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Klebsiella spp.
Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp. Serratia marcescens,
Providencia spp., Bacteroides fragilis
Indicaii majore: infecii cu Pseudomonas aeruginosa i
Acinetobacter
Pe Pseudomonas:
piperacilina>mezlocilina/ticarcilina>carbenicilina>azlocilina
SECUROPEN (azlocilin sodic) - pb. inj.
BAYPEN (mezlocilin sodic) - pb. inj.
USAN (piperacilin sodic) - pb. inj.
Combinaia piperacilin-tazobactam:
- flac. inj. (2g+250mg)= TAZOCIN, im, iv: doze ridicate
 Peniciline. Relaii structur-activitate
Tip de DCI Catena lateral Caracteristici
penicilin
Peniciline Benzilpenicilina Benzil: rest Sensib. la sucul gastric,
naturale electrodonor sensib. la penicilinaze.
Uz parenteral
Fenoximetilpenicilina Fenoximetil: rest Rez. la sucul gastric,
electroatrgtor sensib. la penicilinaze.
Uz oral
Peniciline Meticilina Rest acilant Rezisten la hidroliza
rezistente la voluminos i penicilinazei
penicilinaze lipofil stafilococice.
(dimetoxifenil) Uz parenteral
Oxa-, cloxa-, dicloxa-, Rest acilant Rezisten la hidroliza
flucloxacilina voluminos (fenil- penicilinazei
izoxazolil) stafilococice, rezisten
la sucul gastric
 Peniciline. Relaii structur-activitate
Tip de DCI Catena lateral Caracteristici
penicilin
Amino- Ampicilina, rest alfa- Rezisten la sucul gastric,
peniciline Amoxicilina aminobenzilic lrgirea spectrului de
activitate i pe bacili G -,
sensibilitate la penicilinaze.
Oral, parenteral
Carboxi- Carbenicilina, rest alfa- Ameliorarea penetrabilitii
peniciline ticarcilina, carboxibenzilic n bacteriile G-. Specificitate
temocilina pe Pseudomonas. Parenteral

Ureido- Piperacilina, rest ureidic Ameliorarea penetrabilitii

peniciline Azlocilina, (deriv din n bacteriile G-. Spectru
Mezlocilina aminopeniciline) ultralarg. Specificitate pe
Pseudomonas. Parenteral
 Reacii adverse la utilizarea penicilinelor

Reacii adverse alergice (Antigena peniciloil)

Manifestri:
cutanate
- Imediate (tip anafilactic, mediate de IgE) : urticarie, edeme (faciale, glot)
- Accelerate (mediate de IgE i IgM) : dup 2-48 de ore (nu conduc la oc, rar
edem laringian)
- ntrziate (mediate de IgM i IgG) : dup a 3-a zi (erupie cutanat)
generale
- oc anafilactic (tip anafilactic, datorate IgE)
- boala seric: febr moderat, dureri articulare difuze, urticarie la 1-2
sptmni de la debutul tratamentului
 Reacia anafilactic

consecina cuplrii Ag
(medicament, metabolii) cu
anticorpii IgE de pe suprafaa
mastocitelor sau bazofilelor
eliberare de mediatori:
histamin, kinine,
leucotriene, prostaglandine

Manifestarea acut : ocul

anafilactic
Tratament: iv, lent, adrenalin (0,1-0,5 mg) iar dac persist colapsul, se
adaug 250-500 mg hemisuccinat de hidrocortizon, iv (lent sau n perfuzie)