Cloranfenicol recopilacin

CLORANFENICOL

H OH Cl
H
N
Cl
H O
O2N OH

C11H12Cl2N2O5 PM: 323,1 56-75-7

Definicin - Cloranfenicol es [R-(R*,R*)]-2,2-Dicloro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-(4-ni-trofenil)etil]acetamida.
Debe contener no menos de 97,0 por ciento y no ms de 103,0 por ciento de C11H12Cl2N2O5 y debe cumplir con las
siguientes especificaciones.
Caracteres generales - Polvo cristalino, cristales, agujas o escamas alargadas blanco, blanco-grisceo o blanco-
amarillento. Sus soluciones son prcticamente neutras al tornasol. La solucin en etanol es dextrorrotatoria y en acetato
de etilo es levorrotatoria. Fcilmente soluble en acetato de etilo, acetona, alcohol y propilenglicol; poco soluble en agua.
Sustancia de referencia - Cloranfenicol SR-FA.
CONSERVACIN
En envases de cierre perfecto.
ENSAYOS
Identificacin

A - Absorcin infrarroja <460>. Proceder segn se indica en Identificacin por medio de espectros de referencia.

B - Examinar los cromatogramas obtenidos en Valoracin. El tiempo de retencin del pico principal en el
cromatograma obtenido a partir de la Preparacin muestra debe ser similar al obtenido con la Preparacin estndar.
Determinacin del pH <250>

Entre 4,5 y 7,5, determinado sobre una suspensin acuosa de aproximadamente 25 mg por ml.
Determinacin de la rotacin ptica <170>

Rotacin especfica: Entre + 17,0 y + 20,0.

Solucin muestra: 50 mg por ml, en alcohol absoluto. [NOTA: no secar la muestra].

Determinacin del punto de fusin <260>

Entre 149 y 153 C.

Cristalinidad
Colocar partculas de Cloranfenicol en aceite mineral, sobre un portaobjetos de vidrio. Examinar la mezcla empleando
un microscopio ptico con luz polarizada: las partculas deben presentar birrefringencia y posiciones de extincin cuando
se gira la platina del microscopio.
Pureza cromatogrfica

Fase estacionaria - Emplear una placa para cromatografa en capa delgada (ver 100. Cromatografa) recubierta con
gel de slice para cromatografa con indicador de fluorescencia, de 0,25 mm de espesor.

Fase mvil - Cloroformo, metanol y cido actico glacial (79:14:7).

 Solucin madre del estndar - Preparar una solucin de Cloranfenicol SR-FA en metanol de aproximadamente 10 mg
por ml.

Solucin estndar A - Diluir una porcin de la Solucin madre del estndar cuantitativamente con metanol para
obtener una solucin de aproximadamente 100 g por ml.

Solucin estndar B - Diluir una porcin de la Solucin madre del estndar cuantitativamente con metanol para
obtener una solucin de aproximadamente 50 g por ml.

Solucin muestra - Disolver una cantidad exactamente pesada de Cloranfenicol en metanol para obtener una solucin
de aproximadamente 10 mg por ml.

Procedimiento - Aplicar por separado sobre la placa 20 l de la Solucin muestra y 20 l de las Soluciones estndar A y
B. Dejar secar las aplicaciones y desarrollar los cromatogramas hasta que el frente del solvente haya recorrido
aproximadamente tres cuartas partes de la longitud de la placa. Retirar la placa de la cmara, marcar el frente del
solvente, dejar secar al aire y examinar bajo luz ultravioleta a 254 nm: a excepcin de la mancha principal en el
cromatograma obtenido a partir de la Solucin muestra, ninguna mancha debe ser mayor en tamao o intensidad a la
mancha principal en el cromatograma obtenido con la Solucin estndar A (1 %); y la suma de las intensidades de todas
las manchas, con excepcin de la mancha principal, no debe ser mayor de 2 %.
Ensayos de esterilidad <370>

Cuando en el rtulo se indique que el Cloranfenicol es estril, debe cumplir con los requisitos segn se indica en
Mtodo de Filtracin por membrana, empleando 1 g de Cloranfenicol.
Ensayo de endotoxinas bacterianas <330>

Cuando en el rtulo se indique que el Cloranfenicol es estril, no debe contener ms de 0,2 Unidades de Endotoxina
por mg de Cloranfenicol.
VALORACIN
Sistema cromatogrfico - Emplear un equipo para cromatografa de lquidos con un detector ultravioleta ajustado a
280 nm y una columna de 10 cm 4,6 mm con fase estacionaria constituida por octadecilsilano qumicamente unido a
partculas porosas de slice de 5 m de dimetro. El caudal debe ser aproximadamente 1 ml por minuto.

Fase mvil - Agua, metanol y cido actico glacial (55:45:0,1). Filtrar y desgasificar. Hacer los ajustes necesarios (ver
Aptitud del sistema en 100. Cromatografa).

Preparacin estndar - Disolver una cantidad exactamente pesada de Cloranfenicol SR-FA en Fase mvil y diluir
cuantitativamente y en etapas, si fuera necesario, con Fase mvil para obtener una solucin de aproximadamente 80 g
por ml. Filtrar una porcin de esta solucin a travs de una membrana de 0,5 m o de porosidad menor y emplear el
filtrado transparente.

Preparacin muestra - Pesar exactamente alrededor de 200 mg de Cloranfenicol, transferir a un matraz aforado de
100 ml, disolver con Fase mvil, completar a volumen con el mismo solvente y mezclar. Transferir 4,0 ml de esta solucin
a un matraz aforado de 100 ml, completar a volumen con Fase mvil y mezclar. Filtrar una porcin de esta solucin a
travs de una membrana de 0,5 m o de porosidad menor y emplear el filtrado transparente.

Aptitud del sistema (ver 100. Cromatografa) - Cromatografiar la Preparacin estndar y registrar las respuestas de los
picos segn se indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna determinada para el pico de cloranfenicol no debe ser
menor de 1.800 platos tericos; el factor de asimetra no debe ser mayor de 2,0; la desviacin estndar relativa para
inyecciones repetidas no debe ser mayor de 1,0 %.

Procedimiento - Inyectar por separado en el cromatgrafo volmenes iguales (aproximadamente 10 l) de la

Preparacin estndar y la Preparacin muestra, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos
principales. Calcular la cantidad en mg de C11H12Cl2N2O5 en la porcin de Cloranfenicol en ensayo, por la frmula
siguiente:

2,5C(rM/rE)
En la cual C es la concentracin en g por ml de Cloranfenicol SR-FA en la Preparacin estndar, y rM y rE son las
respuestas de los picos obtenidos a partir de la Preparacin muestra y la Preparacin estndar, respectivamente.
ROTULADO
Cuando el Cloranfenicol est destinado a la preparacin de formas farmacuticas inyectables, indicar en el rtulo que
es estril.

Los polimorfos de mayor energa libre (ms inestables), son los ms solubles. Cambios en las caractersticas de solubilidad
pueden hacer sospechar la existencia de formas polimrficas en un frmaco. Como se ha discutido anteriormente,
modificaciones en la solubilidad provocan, frecuentemente, cambios en la velocidad de disolucin y en la biodisponibilidad.

El incremento de la solubilidad de las formas metaestables, se expresa a travs de la llamada relacin de solubilidad, que
se obtiene dividendo la concentracin a saturacin de la forma metaestable por la de la estable. Por ejemplo, la relacin de
solubilidad para los polimorfos del palmitato de cloranfenicol es 3,6, lo que significa que el polimorfo B es 3,6 veces ms
soluble que la forma A de este antibitico.

La ocurrencia de formas polimrficas es relativamente comn y se estima que alrededor de un tercio de los productos
orgnicos presentan el fenmeno del polimorfismo.

Los polimorfos pueden ser clasificados como enantitropos o montropos. Los primeros son reversibles y pueden pasar
desde una forma metaestable, termodinmicamente inestable, a una forma estable, menos energtica.

Un anlisis general sobre las consideraciones termodinmicas y sus relaciones con la solubilidad de las formas polimrficas
ha sido efectuado por Higuchi y colaboradores (24).

De los resultados de los diferentes investigadores se puede concluir que las solubilidades y velocidades de disolucin de
las formas inestables de los polimorfos son muy superiores a las formas estables.

Tawashi (25,26), ha realizado estudios con una variedad polimorfa de cido acetilsaliclico, obtenida por cristalizacin con
hexano, tanto desde el punto de vista de su velocidad de disolucin como de su velocidad de absorcin gastrointestinal.
Los resultados demuestran tambin que la forma II, metaestable es ms soluble, se disuelve con mayor rapidez y permite
obtener niveles sanguneos ms elevados que la forma I, estable. Resultados semejantes se han encontrado para los
polimorfos de palmitato y estearato de cloranfenicol, en los cuales las formas inestables poseen mayor velocidad de
disolucin (27,28).

El palmitato de cloranfenicol tiene tres formas cristalinas A, B y C y una amorfa. La forma A posee una cintica de
disolucin ms baja que las formas B y C y es prcticamente inactiva. Otsuka y Kaneniwa (29,30) han encontrado que la
forma activa, B, luego de una molienda prolongada (150 minutos) en molino de bolas, se trasforma en la forma A, inactiva.
La presencia de 1% de cristales de la forma A acelera el proceso de transformacin realizndose sta en slo 40 minutos
de molienda.

Este efecto de la pulverizacin as como tambin la compresin puede ser una causa de transformacin polimrfica, como
se ha descrito para la fenilbutazona (31).

Como se ha mencionado anteriormente, el efecto biolgico de estos polimorfos se traduce en una variabilidad de las
caractersticas de absorcin o por manifestaciones txicas. La mayor toxicidad de algunas nistatinas se ha atribuido a la
existencia de polimorfos (32). Algunas substancias cristalinas suelen tener varios polimorfos. Por ejemplo, de la
sulfapiridina y del cido acetilsaliclico se han descrito 6 polimorfos distintos, con diferentes caractersticas de solubilidad
(33, 34, 35).

Se asocia tambin con el polimorfismo, la existencia de formas no cristalinas (amorfas) y los seudopolimorfos o solvatos. La
energa requerida para que una molcula del frmaco pueda escapar del cristal es mucho mayor que aquella requerida
para escapar del polvo amorfo. En consecuencia, la forma amorfa de un frmaco es siempre la ms soluble y la que tiene
mayor velocidad de disolucin. Estudios "in vitro", por ej. han mostrado que la forma cristalina de la novobiocina se disuelve
muy lentamente, comparado con la forma arfa (36). En un trabajo reciente hemos encontrado, igualmente, que la forma arfa
del palmitato de cloranfenicol se hidroliza, "in vitro", ms rpido que la forma cristalina estable, y a la vez proporciona un
nivel plasmtico ms elevado del antibitico (37).
A modo de ejemplo, se han estudiado los polimorfos del palmitato de cloranfenicol3 (Pc) y cmo influyen en los preparados
galnicos. Este antibitico del grupo de las tetraciclinas es capaz de cristalizar en 3 polimorfos diferentes (A, B y C) y una
forma no cristalina o amorfa. La forma cristalina A es la nica con caractersticas farmacocinticas aceptables para poder
formularse en los preparados medicamentosos. El polimorfo B es altamente biodisponible, con lo que se consigue una alta
concentracin plasmtica que hace inefectiva la dosis del frmaco al paciente por sobredosificacin. Se estima que el
100% del frmaco es absorbido aproximadamente 1,5 h despus de la toma. Por el contrario, el polimorfo C y la forma
amorfa no consiguen alcanzar concentraciones suficientes para que el tratamiento sea efectivo.

Datos del producto

Datos bsicos
CAS No.: 56-75-7 Otros Nombres: cloromicetina

MF: C11H12Cl2N2O5 EINECS No.: 200-287-4

Los antibiticos y
Lugar del origen: China (continente) Tipo:
antimicrobianos

Estndar del grado: Grado de la medicina Marca: SINORIGHT

Nmero de
USP Pureza: el 98%
Modelo:

Un blanco, grisceo-blanco o de un Acidez o

Aspecto: 0.1ml del
blanco amarillento, fino, alcalinidad:

Rotacin ptica Sustancias Solo el 0.5% del

+18.5~+20.5
especfica: relacionadas: impurity

Prdida en la
Cloruro: 100 PPM del el 0.5% del
sequedad:

98.0% ~ 102.0% (sobre la

Ceniza sulfatada: el 0.1% del Anlisis:
base secada)

Solvente residual: 3000ppm de Methanol

Especificaciones
Estndar de Levo del cloranfenicol: Paquete de EP/USP/BP: 25kg/drum

Producto: Cloranfenicol Levo (cloromicetina CAS No.56-75-7)

Estndar: EP/USP/BP
Paquete: cloranfenicol

25kg/drum (cloromicetina CAS No.56-75-7)

Prueba Especificacin
Aspecto Un blanco, grisceo-blanco o de un blanco amarillento, fino,
polvo cristalino o cristales finos, agujas o placas alargadas
Identificacin
A: Punto de fusin: 149 ~ 153
B: El espectro de absorcin infrarroja obtenido con la muestra
corresponde a eso obtenida con el cloranfenicol CRS
Acidez o alcalinidad 0.1ml
Rotacin ptica especfica+18.5~+20.5
Sustancias relacionadas Escoja el impurity0.5%
Cloruro 100 PPM
Prdida en la sequedad el 0.5%
Ceniza sulfatada el 0.1%
Anlisis 98.0% ~ 102.0% (sobre la base secada)
Solvente residual Methanol3000ppm

las indicaciones

Cloromicetina se utiliza para el tratamiento de las infecciones graves causadas por ciertas bacterias.
Cloromicetina es un antibitico. Se trabaja por matar o retardar el crecimiento de bacterias sensibles.

El uso de cloromicetina como lo indique su mdico.

Cloromicetina es mejor tomarse con un vaso lleno ( 8 onzas ) de agua en un estmago vaco ( ya sea
1 hora antes o 2 horas despus de las comidas ), a menos que de lo contrario dirigida por su
mdico.
Para aclarar su completamente la infeccin, el uso de continuar cloromicetina para el curso
completo de tratamiento incluso si usted se sienta mejor en unos pocos das.
Si se olvida de una dosis de cloromicetina, el uso tan pronto como sea posible. Luego de su uso en
las dosis espaciadas uniformemente veces como lo indique su mdico. Do no utilice 2 dosis a la vez.

Pregunte a su proveedor de atencin mdica cualquier pregunta que usted pueda tener acerca de cmo
utilizar cloromicetina.

de almacenamiento

Cloromicetina almacenar a temperatura ambiente, entre 68 y 77 grados f ( 20 y 25 grados c ). Almacenar

lejos del calor, la humedad, y la luz. No lo guarde en el cuarto de bao. Cloromicetina mantener fuera del
alcance de los nios y lejos de animales domsticos.

Farmacopea de Estados Unidos (USP)-34

Los agentes lubricantes empleados en la preparacin de los comprimidos y cpsulas con la finalidad de
mejorar la fluidez de los granulados y polvos e impedir la adhesin a los punzones de las mquinas de
comprimir son, a menudo, productos hidrofbicos que en porcentajes elevados impiden la humectacin de las
partculas y retardan la velocidad de disolucin.

Uno de los agentes de lubricacin ms utilizado es el estearato de magnesio, el cual puede producir
verdaderas catstrofe biofarmacuticas al impedir la disolucin de muchos principios activos. Nuestra
experiencia nos indica que en de las cpsulas cloranfenicol, por ejemplo, el estearato de magnesio produce
una baja sustancial de la velocidad de disolucin de este antibitico. Levy y Gumtow (182) manifiestan que el
estearato de magnesio ejerce un efecto negativo en la disolucin de comprimidos de cido saliclico. A la
misma conclusin llegan Ahmed y Enever al utilizar este lubricante en comprimidos de sulfadiazina (183).

A modo de ejemplo, se han estudiado los polimorfos del palmitato de cloranfenicol (Pc) y cmo influyen en los
preparados galnicos. Este antibitico del grupo de las tetraciclinas es capaz de cristalizar en 3 polimor- fos diferentes
(A, B y C) y una forma no cristalina o amorfa. La forma cristalina A es la nica con caracte- rsticas farmacocinticas
aceptables para poder formularse en los preparados medicamentosos. El polimorfo B es altamente biodisponible, con
lo que se consigue una alta concentracin plasmtica que hace inefectiva la dosis del frmaco al paciente por
sobredosificacin.Se estima que el 100% del frmaco es absorbido aproximadamente 1,5 h despus de la toma. Por el
contrario, el polimorfo C y la forma amorfa no consiguen alcanzar concentraciones suficientes para que el tratamiento
sea efectivo.

Los productos diluyentes se escogen dentro un nmero escaso de productos inertes que pueden proporcionar
el volumen de los comprimidos. En la actualidad, el uso de los diluyentes ha cobrado especial importancia en la
elaboracin de comprimidos por compresin directa donde el xito de la operacin recae exclusivamente en
estos excipientes. Sin embargo, la mayora de las substancias empleadas con esta finalidad poseen varias de
las caractersticas de los otros tipos coadyuvantes y su efecto puede, por lo tanto, ser confundido con stos.

La lactosa, un agente de amplio uso como agente diluyente, puede no ejercer accin alguna en el proceso de
disolucin siempre que se utilice en proporciones adecuadas. En cpsulas de cloranfenicol por ejemplo, a bajas
concentraciones no ejerce una accin detectable; si la proporcin llega a un 80%, la velocidad de disolucin se
encuentra notablemente disminuida (156). En cambio, en comprimidos de fenobarbital, se ha encontrado que
una mayor relacin de lactosa/almidn favorecera, tanto el inicio del proceso de disolucin, como la velocidad
de liberacin del frmaco (157).
 Arquivos Brasileiros de Biologa y Tecnologa
Versin impresa ISSN 1516-8913

Braz. arco. biol. Technol. vol.50 no.1 Curitiba 01 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-89132007000100007

SALUD HUMANA Y ANIMAL

Evaluacin de perfiles de disolucin de las formas farmacuticas

slidas que contienen cloranfenicol comercializado en Brasil

Humberto Gomes Ferraz I, * , Norma Leticia Carpentieri II,

Sayuri Watanabe me
Pereira

I
Facultad de Ciencias Farmacuticas de la Universidad de So Paulo, Av. Prestes Linnaeus, 580,
05508-900, sferraz@usp.br , So Paulo - SP - Brasil
II
Facultad de Ciencias Farmacuticas de la Universidad de Brasilia, Campus Darcy Ribeiro, 70910-
900, Brasilia - DF - Brasil

RESUMEN

El perfil de disolucin para formas farmacuticas slidas que contienen 250 mg de cloranfenicol
disponible en Brasil fue determinada usando el mtodo de la Farmacopea Americana (Farmacopea
de Estados Unidos, 2004) y luego se comparan. Dos diferentes mtodos de comparacin de perfil
de disolucin se utilizaron: ANOVA, y un modelo independiente. Las diferencias entre las
formulaciones se refleja en los perfiles de disolucin. La presencia de polimorfos metaestables o
formas amorfas de palmitato de cloranfenicol pueden ser responsables de las variaciones en la
concentracin de la droga observadas dentro de las formulaciones.

Palabras clave: Cloranfenicol, Disolucin, Polimorfismo

RESUMEN
El perfil de disolucin para formas de dosificacin slidas que contienen 250 mg de cloranfenicol
disponible en Brasil fue determinada por la Farmacopea de Estados Unidos (United States
Pharmacopeia, 2004) y se compararon. Hay dos mtodos diferentes para comparar los perfiles de
disolucin se utilizaron: ANOVA y el modelo independiente. Las diferencias entre las
formulaciones se refleja en los perfiles de disolucin. La presencia de polimorfos metaestables o
formas amorfas de cloranfenicol pueden ser responsables de las variaciones en la concentracin
de frmaco observados en las formulaciones.

INTRODUCCIN

El cloranfenicol es un antibitico de amplio espectro con actividad antimicrobiana. Su mecanismo

de accin se basa en la inhibicin de la sntesis de protenas, sin embargo, la resistencia de los
microorganismos gram-positivos y gram-negativos in vivo es un problema clnico de importancia
creciente (Kapusnik-Uner et al, 1996.). El cloranfenicol es disponible para administracin oral, el
palmitato de cloranfenicol - un profrmaco de cloranfenicol - desarrollado con el objetivo de un
derivado de sabor ms agradable. Palmitato de cloranfenicol es rpida y casi completamente
hidrolizado por esterasas intestinales, siendo ampliamente distribuido a lo largo de lquidos
corporales y rpidamente alcanzar niveles teraputicos (Singhal y Curatolo, 2004). Terapia con
cloranfenicol Debe limitarse a infecciones donde el beneficio de la droga supera ejecutante el
riesgo de toxicidad potencial (Kapusnik-Uner et al., 1996).

La absorcin de frmacos a partir de formas farmacuticas slidas despus de la administracin

oral depende, entre otros factores, de la liberacin del frmaco desde la forma farmacutica, su
disolucin y solubilidad en condiciones fisiolgicas, y su permeabilidad a travs del tracto
gastrointestinal. Debido a la naturaleza crtica de las dos etapas iniciales, en las pruebas de
disolucin in vitro pueden ser relevantes para predecir el comportamiento del frmaco in vivo.
Basndose en estas consideraciones, los ensayos de disolucin son muy utilizados para asegurar
la calidad del producto farmacutico. Mtodos para comparaciones de perfiles de disolucin se
sugerido por SUPAC-IR (EE.UU., 1997).

Debido a razones econmicas, el uso de medicamentos genricos ha sido dado por muchos
incentivos autoridades sanitarias en todo el mundo. En Brasil, la poltica dirigida hacia la medicina
genrica fue introducida en 1999 a un intento de cambiar el mercado nacional. Sin embargo, esto
puede ser problemtico si el control de calidad y / o bioequivalencia no se alcanza (Meredith,
1996).

El objetivo de este estudio fue evaluar la liberacin de la in vitro (disolucin) de formas

farmacuticas slidas que contienen cloranfenicol comercializada en Brasil.

MATERIALES Y MTODOS

Formas farmacuticas

Dos marcas diferentes que contienen 250 mg de palmitato de cloranfenicol en forma de

comprimidos recubiertos con pelcula (A, B), tres marcas diferentes de 250 mg de palmitato de
cloranfenicol en forma de comprimidos recubiertos de azcar (C, D, E) y tres marcas diferentes
que contiene 250 mg de palmitato de cloranfenicol en forma de cpsulas (F, G y H) se ensayaron.

Procedimientos

Los estudios se realizaron con Hanson Research Corp.. SR-6 equipo modelo. Las muestras se
sometieron al ensayo de disolucin por el descrito es la Farmacopea Americana (Farmacopea de
Estados Unidos, 2004) para las cpsulas de cloranfenicol ( Tabla 1 ). Los perfiles de disolucin
obtenidos bajo las mismas condiciones. Alcuotas (10 ml) se eliminaron en 1, 5, 10, 20, 40, y 60
minutos, y en Analizado espectrophotometrically 278 nm utilizando un espectrofotmetro
Shimadzu modelo 1401. Partes alcuotas de medio de disolucin sin el frmaco (el mismo
volumen y la misma temperatura) se aadieron a la disolucin inmediatamente medio con el fin
de mantener un volumen constante durante la prueba. Los perfiles de disolucin fueron
determinados por los mtodos USP XXVII a doce unidades de formas de dosificacin.
Anlisis estadstico

Comparacin entre los perfiles de disolucin se recomienda por la FDA (EE.UU., 1997). Dos
mtodos para comparaciones de perfiles de disolucin se utilizaron: modelo ANOVA y una
comparacin independiente. El parmetro de eficiencia de disolucin (DE) se calcul utilizando las
curvas de porcentaje disuelto del frmaco frente al tiempo, utilizando la razn entre el rea por
encima de la curva (AUC) y el rea total de la grfica (superficie), y se expresa en porcentaje
(Khan y Rodhes, 1975). De los valores resultantes se sometieron a anlisis estadstico mediante
anlisis de varianza (ANOVA) con el fin de detectar la existencia de diferencias significativas entre
los respectivos lotes. Despus de este procedimiento, un modelo de investigacin independiente -
test de Tukey y la prueba de la diferencia mnima significativa (DMS), se aplic, dominando las
pruebas de comparacin mltiple. Despus de la aplicacin de ANOVA fue posible determinar qu
consideran productos fueron similares (Bolton, 1990; Vieira, 1980).

RESULTADOS Y DISCUSIN

La cuantificacin de la muestra se basa en la curva de calibracin previamente construido y

sometido a un anlisis de regresin lineal. Relaciones obtenidas fueron lineales con el intervalo de
concentracin de 5-30 -1 g.mL (r = 0,999504) Segn la ecuacin de Abs = -0,00683428
0,029437 x + C (C = g.mL -1).

Hoy en da, el estudio de disolucin in vitro se considera un requisito fundamental en la industria

farmacutica con el fin de asegurar la calidad de las formas farmacuticas slidas para uso oral,
la garanta de calidad de un lote a otro, orientar el desarrollo de nuevas formulaciones y asegurar
la uniformidad de la calidad y el rendimiento del frmaco incluso despus de modificaciones. En
paralelo, esto permite la optimizacin de la formulacin en la fase de desarrollo y, de la misma
manera, permite que los estudios de estabilidad, el seguimiento del proceso de fabricacin, y el
establecimiento de in vivo / in correlaciones in vitro (Adams et al, 2001;. Dressman et al . 1998;
Skoug et al 1996)..

La prueba de disolucin, de acuerdo con la Farmacopea Americana (Farmacopea de Estados

Unidos, 2004), se debe obedecer a criterios: en la primera etapa (S 1), seis tabletas se ponen a
prueba, en caso tal que todos sean aceptables para el lote al ver que todo Dentro de los lmites
de tolerancia comprimidos se presentan en la monografa (Q +5%). Si los resultados no se
ajustan S 1, es necesario poner a prueba otros seis comprimidos (S 2). El comprimido se aceptarn
mucho si la media de los 12 comprimidos es mayor o igual a Q, y no hay unidades a inferior (Q-
15%). Si se rechaza el lote, probar ms doce tablillas (S 3) es necesaria, y, si el promedio de
todos los 24 comprimidos es mayor o igual a Q y, si no ms de 2 comprimidos se presentan los
resultados para bajar (Q-15%) el lote se supone que es el aceptable.

En el ensayo de disolucin para el cloranfenicol comprimidos descritos en la Farmacopea

Americana (Farmacopea de Estados Unidos, 2004) en menos de 80% (Q +5%) se debe disolver
en 30 minutos. Los productos evaluados D, G y H no evaluado Cumplir con las especificaciones de
la primera etapa, ya que despus de 30 minutos de prueba de la disolucin de Ambos era inferior
al 80% de la cantidad declarada en la etiqueta. Las especificaciones del producto slo el F
brillando en la segunda etapa, S 2 ( Tabla 2 ).
Aunque esta prueba de disolucin fue elogiado por varias farmacopeas no permita una
evaluacin de la forma en que se libera el frmaco durante la prueba, teniendo en cuenta que
slo una coleccin se realiza al final de un equipo previamente establecido. En contraste, el uso
de perfil de disolucin, donde varias alcuotas se recogieron y se cuantific Durante la prueba, el
hecho de la construccin de las curvas de "porcentaje de frmaco en funcin del tiempo" posible.
Estas curvas permitido alcanzar una serie de parmetros de la cintica de disolucin tiles en
estudios comparativos de la forma farmacutica slida de actuaciones en vitro (Ferraz, 1997). De
esta manera, la evaluacin del perfil de disolucin puede ser auxiliar a la identificacin de riesgo
potencial de que las formulaciones presentadas en relacin con la biodisponibilidad de un frmaco
(Shah et al. 1995). Adems, es adems de ser una herramienta til en el desarrollo de
formulaciones donde es posible seleccionar el mejor presente Aquellos rendimiento en relacin
con la liberacin de drogas (Abdou, 1995).

La evaluacin de las curvas de porcentaje disuelto frente al tiempo ( Fig. 1 ) se pudo observar
que analizaron los productos presentan perfiles de disolucin muy diferentes, que muestran que
las formulaciones no fueron homogneas en relacin con la liberacin de frmaco in vitro.

La comparacin de los perfiles de disolucin utilizando el mtodo de comparacin independiente,

donde los valores de eficiencia de disolucin (DE) fueron sometidos a tratamiento estadstico (
Tabla tercero , b y Tabla 4 ) permiti la observacin de las formulaciones A, B, C, D, E, F, G y
H, son parmetros del nivel descrito (P = 1,95 E-23) y el valor de F calculado en el nivel de
significancia de 5% (F = 101,6), entre ellos, en promedio, no eran iguales y homognea.
El anlisis de varianza permiti el establecimiento siguiente: si las poblaciones promedio fueron o
no fueron estadsticamente iguales. Sin embargo, este tipo de anlisis no permiten detectar si las
medias fueron estadsticamente diferentes del resto.

La prueba de Tukey para permitir el establecimiento de una diferencia mnima significativa

(DMS), Cul fue la diferencia de promedios de la muestra que se debe entender es la
estadsticamente significativa, en el nivel determinado. De acuerdo con la prueba de Tukey, dos
medias fueron estadsticamente diferentes Cada vez que el valor absoluto de la diferencia entre
ellos era igual o superior a la diferencia mnima significativa (DMS) valor (Vieira, 1980). Con la
aplicacin de la prueba de Tukey fue posible observar que, con un nivel de significacin del 5%,
el promedio de los productos D y H son iguales y fueron significativamente ms pequeo que el
promedio para los productos de otros ( Tabla 5 y Fig. 2 ).
Medicamentos slidos pueden existir las partculas amorfas o sustancias cristalinas sin estructura
identificable. El carcter de sustancia amorfa o cristalina puede afectar a la estabilidad y la
actividad de la droga dentro de la formulacin. La forma amorfa menudo presenta mayor
solubilidad, velocidad de disolucin y la biodisponibilidad de la estructura cristalina, siendo que,
en el estado amorfo, la energa necesaria para la separacin molcula es menor que la de la
forma cristalina.

Por otra parte, las formas cristalinas son ms estables que las formas amorfas (Ansel, 2000;
Shargel, 1999; Grant, 2000). Sustancias cristalinas todava pueden existir en una o ms formas.
Comunes formas cristalinas se encuentran en drogas llamadas polimorfa o solvatos (Vippagunta
et al. 2001). Los solvatos - tambin conocido como pseudopolymorphos - son formas cristalinas
que contienen molculas de disolvente de la naturaleza cristalina. Cuando el disolvente es agua,
se les conoce como hidratos (Jozwiakowski, 2000; Carstensen, 2001).

Los polimorfos son diferentes formas cristalinas de la sustancia pura mismo, y poseen la misma
composicin qumica, pero son diferentes en cuanto a la estructura interna del cristal que est
presente en diferentes conformaciones y / o disposiciones y, como resultado de esta diferencia,
los polimorfos presentan diferentes propiedades fsico-qumicas (Grant, 1999; Shargel, 1999;
Jozwiakowski, 2000;. Vippagunta et al 2001). La presencia de polimorfos es muy comn, y se
estima que un tercio de los compuestos orgnicos presentan polimorfismo.

Los polimorfos pueden presentar diferencias teniendo en cuenta sus propiedades (Grant, 1999):
en la disposicin (ndice de refraccin, la conductividad, la higrometra); termodinmica (punto de
fusin y la sublimacin, la energa interna, entalpa, entropa, solubilidad, etc) Espectroscopa
(transicin electrnica, en forma rotativa. transicin, la transicin de espn nuclear); cintica
(velocidad de disolucin, las reacciones de estado slido, la estabilidad); superficie (energa libre
superficial, tensin superficial, forma) y mecnica (dureza, compatibilidad, compressivness, flujo,
etc.)

En cuanto a la existencia de polimorfos, la forma ms estable presenta solubilidad generalmente

ms bajos y, en consecuencia, que presenta la forma de una mayor solubilidad es menos estable,
tambin se refiri al metaestable (Carstensen, 2001). Para los productos farmacuticos, estas
diferencias de propiedades entre polimorfos amorfos y cristalinos y formas afectan directamente a
la solubilidad y disolucin del frmaco dentro de su formulacin, por consiguiente, afectan a la
biodisponibilidad y la (Byrn et al., 1995).

Tres polimorfos de palmitato de cloranfenicol se han descrito en la literatura: dos formas

cristalinas - forma (Forma A) es el ms estable y bio-inactivo, forma A (Forma B) es una de
las formas metaestables y bioactivo, y amorfo. En el estado slido, hay una transicin desde
forma (Forma B) para formar (Forma A) que este proceso est siendo irreversible. Estas formas
cristalinas difieren en sus propiedades fsico-qumicas (Banerjee et al, 1971;.. Miyamoto et al
1973). Aguiar et al. (1967) demostr que la absorcin de la forma A (Forma B) de palmitato de
cloranfenicol fue significativamente mayor que la absorcin de la forma (Forma B) en los seres
humanos. Los niveles sricos fueron linealmente proporcional para el porcentaje de la forma B en
mezclas que contienen formas de yunque (A / B).

Anderson (1966) investigaron la administracin oral de trece preparados que contienen palmitato
de cloranfenicol, donde cinco de ellos presentaron predominantemente del polimorfo A. Aguiar y
Zelmer (1969) demostraron que la hidrlisis in vitro del profrmaco - palmitato de cloranfenicol -
pancreatina del polimorfo era dependiente, con hidrlisis significativa de la forma (Forma B) y
la hidrlisis poco en la forma (Forma A). Esta diferencia en la solubilidad probablemente se
traduce en una diferencia en las velocidades de hidrlisis y es responsable de las diferencias de
absorcin oral. Borka y Bache-Hansen (1968) demostraron que, a travs de espectroscopia de IV,
el enlace H del grupo OH es ms fuerte en el formulario de (Formulario A) que en forma
(Formulario B), y el grado de rotacin de este Determinacin de grupo es un factor en la
solvatacin y / o hidrlisis del palmitato de cloranfenicol.

Borka (1970), utilizando el anlisis trmico diferencial y espectroscopa IV, identific los
diferentes polimorfos del palmitato de cloranfenicol estudiadas y su diagrama de transicin de
fase formulario (Formulario B) -. Aunque metaestable - tiene una mayor estabilidad, lo que
unido a su baja solubilidad en agua , garantiza formulaciones estables en forma slida o en
suspensin. Aguiar y Zelmer (1969), su trabajo constante, el comportamiento relacionado trmica
de cloranfenicol palmitato fecha con la absorcin in vivo y lleg a la conclusin, a travs de los
parmetros termodinmicos, que cuando la diferencia de energa libre entre polimorfos es alta,
alteraciones de los perfiles de absorcin pueden ocurrir, sin embargo , si la diferencia de energa
libre es bajo, no hay diferencias significativas en la absorcin.

Banerjee et al. (1971) estudi la absorcin in vivo del polimorfo A y la forma amorfa de
suspensiones de palmitato de cloranfenicol y concluy que la absorcin de la forma amorfa es
"significativamente superior".

Durante el desarrollo de formulaciones farmacuticas, el objetivo principal es la formulacin de

Fsica y qumicamente estables los productos, siempre y cuando bioavailiblability que presentan.
Que el polimorfismo de frmacos est presente, la identificacin de los polimorfos
termodinmicamente ms estables se recomienda - menos energa - para asegurar la
reproducibilidad de la biodisponibilidad del producto durante el almacenamiento. Hay situaes
donde el desarrollo de amorfos formas cristalinas metaestables es justificable debido beneficios
teraputicos. Tal incluyen situaes que aquellos en la concentracin ms alta y la disolucin son
con el fin de obtener una absorcin rpida deseado y eficiencia. Si no hay razones justificadas, el
desarrollo intencional de una forma metaestable puede generar riesgos para el paciente. Por otra
parte, la existencia de mltiples modificaciones cristalinas no reconocidos en la formulacin puede
dar lugar a variaciones significativas en la dosis y comprometer la biodisponibilidad del producto.

CONCLUSIN

Incluye la referencia a los datos de la literatura, as como los datos obtenidos experimentalmente,
se puede concluir que existen diferencias significativas en la norma in vitro la liberacin de
palmitato de cloranfenicol en las formas farmacuticas slidas que se comercializan en Brasil,
entre los productos analizados, G y H no fueron aprobado por los criterios propuestos por la
Farmacopea Americana (2004) y el rendimiento inaceptable presentado en el ensayo de
disolucin. Los perfiles de disolucin presentados por estos productos eran iguales en promedio, y
significativamente menor que el promedio para los productos de otros implicados.

Durante el desarrollo de formulaciones farmacuticas - innovador o genrico - que se esperaba

en Fsica y qumicamente estables productos se formulan, de tal manera que eran biodisponibles.
Que el polimorfismo de frmacos est presente, la identificacin del polimorfo
termodinmicamente ms estable del frmaco se recomienda - menos energa - para asegurar la
reproducibilidad de la biodisponibilidad del producto durante el almacenamiento.

ACNKOWLEDGEMENTS
Los autores desean agradecer a Ana Claudia Uehara y Mara Teresa L. Reis de asistencia tcnica
durante el estudio.

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Recibido: 18 de noviembre de 2004;
Revisado: 17 de julio de 2005;
Aceptado: 12 de septiembre de 2006.

* Autor para la correspondencia

Si el proceso de activacin enzimtica tiene lugar en lumen intestinal no es fcil que se vea afectada la
absorcin, ya que, a efectos de transferencia, es el componente activo, y no el derivado biorreversible, el que
ha de atravesar la mucosa intestinal para alcanzar la red vascular. Tal es el caso de los steres palmtico o
esterico del cloranfenicol, que se formulan as para disminuir su hidrosolubilidad y enmascarar sus
desagradables caractersticas organolpticas, pero necesitan de las estearasas intestinales para liberar el
cloranfenicol que es absorbido en su forma libre.