Universitas Mdica

ISSN: 0041-9095
revistascientificasjaveriana@gmail.com
Pontificia Universidad Javeriana
Colombia

CORREA P, ALEJANDRO
Depresion y estrgenos: son los estrgenos una opcin teraputica?
Universitas Mdica, vol. 48, nm. 3, 2007, pp. 277-290
Pontificia Universidad Javeriana
Bogot, Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231018668008

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Depresin y estrgenos:
son los estrgenos una
opcin teraputica?

ALEJANDRO CORREA P1

Resumen
La depresin existe hace cientos de aos y, actualmente, representa un gran problema de
salud pblica. Se ha visto que las mujeres padecen de trastornos depresivos dos veces ms
que los hombres y se estima que en la poblacin general hasta 5 de cada 100 individuos
padecen de algn trastorno depresivo. En este trabajo se revisa la accin de los estrgenos
en el sistema nervioso central y en el afecto, y se realiza una revisin de la literatura sobre
su posible aplicacin teraputica en estos trastornos. Los estrgenos exgenos demostra-
ron ser tiles como coadyuvante al tratamiento farmacolgico de la depresin posparto.
Los moduladores selectivos de receptores de estrgeno (selective estrogen receptor
modulators, SERM) no han demostrado beneficio en el tratamiento de los trastornos
depresivos. La informacin disponible es insuficiente para recomendar el uso de los
estrgenos exgenos en el tratamiento de la depresin, aunque en grupos selectos con
otras indicaciones para la terapia hormonal, se puede considerar el uso de estrgenos como
alternativa en el tratamiento de los trastornos depresivos.

Palabras clave: hormonas, estrgenos, trastorno depresivo, depresin, agentes antidepre-

sivos.

1 Estudiante de Medicina, IX semestre, Pontificia Universidad Javeriana, Bogot D. C., Colombia

Recibido: marzo 01/2007. Revisado: abril 9/2007. Aceptado: junio 29/2007.

UNIVERSITAS MDICA 2007 VOL. 48 N 3

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Abstract
Depression has existed for centuries and it
represents nowadays an important public health
issue. Women suffer twice as much depression as
men, and it is estimated that up to 5 out of every
100 individuals are affected by a form of depressive
disorder. In this article, the effect of estrogens in
the central nervous system and mood is reviewed;
and a review of the literature is made on the possible
therapeutic use of estrogens in these disorders.
Exogenous estrogens have demonstrated to be
useful as coadjutant treatment in the
pharmacological treatment of postpartum
depression. Selective estrogen receptor modulators
(SERM) have not demonstrated any benefit in
treatment of depressive disorders. Current evidence
is not sufficient to recommend the use of estrogens
in treatment of depression, however, in select
groups with other indications for hormone therapy
the use of estrogens might be considered as an
alternative for treatment of depressive disorders.
Key words
Hormones, estrogens, depressive disorder,
depression, antidepressive agents
Las enfermedades mentales represen-
tan el 8,1% de todos los problemas de
salud, entre los cuales, la depresin
aporta la mayor carga con un aporte
global cercano al 20%. Actualmente,
es una de las 10 primeras enfermeda-
des responsables de la carga global de
enfermedades (overall global disease
burden), junto con la enfermedad
cerebrovascular, el VIH/sida y la en-
fermedad cardiaca isqumica, entre
otras; se espera que para el ao 2020
sea la primera o segunda causa de
morbilidad en el mundo[1].
Diversos estudios han demostrado
que la depresin es una enfermedad
CORREA A., DEPRESIN Y ESTRGENOS: SON LOS ESTRGENOS UNA OPCIN TERAPUTICA?
de alta prevalencia, tanto en la pobla-
cin general (en promedio de 3 a 5%)
como en la consulta mdica de aten-
cin primaria (12,2 a 25% de todos los
pacientes); es decir, que aproximada-
mente, de cada 10 pacientes que con-
sultan al mdico general o familiar en
el nivel primario, uno de ellos padece
de algn tipo de depresin. El proble-
ma actual es el subdiagnstico y las
bajas tasas de tratamiento de pacien-
tes con trastornos depresivos. En Co-
lombia, la prevalencia de la depresin
en general es de 1,9%; se calcula que
es de 5 a 12% en hombres y de 10 a
25 % en mujeres[2, 3].
Las mujeres sufren dos veces ms
que los hombres de cualquier trastor-
no depresivo; adems, la prevalencia
es mayor durante la menopausia o la
perimenopausia y, tambin, tienen
mayor riesgo suicida. La edad de apa-
ricin en hombres es entre los 40 y 70
aos, mientras que la mxima frecuen-
cia en las mujeres est entre los 30 y
60 aos[3, 4].
La mayor prevalencia en mujeres
se ha atribuido a la transmisin
gentica, la fisiologa endocrina, el
simple hecho de que consulten ms
que los hombres y las desventajas psi-
colgicas del papel femenino en nues-
tra sociedad (por ejemplo, en los
Amish no hay diferencias de sexo para
la depresin). Las mujeres presentan
un amplio espectro de trastornos de-
presivos, que incluye trastornos

catameniales, puerperales y perimeno-
pusicos, entre los cuales se encuen-
tran el sndrome premenstrual (del
ingls premenstrual syndrome, PMS),
el sndrome disfrico premenstrual, la
depresin posparto y la depresin pe-
rimenopusica (la perimenopausia o
climaterio es el periodo que precede a
la menopausia y se caracteriza por ci-
clos menstruales irregulares, disminu-
cin de la fertilidad y disminucin en
la produccin de estrgenos)[4-6].
Todos los anteriores trastornos estn en
relacin con la regulacin del sistema
endocrino, ms precisamente con las
hormonas esteroideas ovricas o sexua-
les: estrgenos y progestgenos.
Estrategia de bsqueda y criterios
de seleccin
Se realiz una bsqueda, en
MEDLINE, PubMed y la Biblioteca
Cochrane, de trabajos publicados re-
levantes para esta revisin con las si-
guientes palabras de bsqueda:
depresin, trastorno depresivo, la clula, el estradiol penetra por difu-
hormonas, estrgenos, agentes sin simple y puede interactuar con los
antidepresivos, tratamiento.
Se limit la bsqueda a artculos
publicados en ingls, francs o espa-
ol entre el ao 2001 y noviembre de
2006. Se seleccionaron artculos ori-
ginales, ensayos clnicos aleatorios,
revisiones basadas en la evidencia,
metaanlisis y revisiones sistemticas
de la literatura para su anlisis.
279
Estrgeno: hormona o
neurotransmisor?
Desde hace ya algn tiempo est de-
mostrado que el estrgeno no slo
cumple funciones endocrinas en hue-
so, glndula mamaria, tero, ovarios
y el sistema cardiovascular, sino que
tambin afecta directamente la expre-
sin de genes en neuronas del sistema
nervioso central (SNC)[7]. Se ha do-
cumentado su accin sobre los siste-
mas adrenrgico, serotoninrgico y
colinrgico, aunque se sabe que no
acta directamente como un
neurotransmisor.
Como todas las hormonas
esteroideas, el estradiol (principal y
ms potente estrgeno endgeno) es
transportado en sangre por diferentes
tipos de protenas, y en el SNC se han
identificado dos receptores especficos
(receptores estrognicos, ER, tipo y
) ubicados en diversos lugares (amg-
dala medial, hipocampo y sistema
lmbico) de manera que, al encontrar
receptores ER o ER[5, 8]. Los efec-
tos inmediatos del estradiol son produc-
to de su interaccin con los receptores
de membrana, son de corta duracin y
se han descrito como aumento de la
excitabilidad neuronal y una disminu-
cin del umbral convulsivo.
Estos efectos de excitacin de los
estrgenos en algunas reas cerebra-
UNIVERSITAS MDICA 2007 VOL. 48 N 3
280

les ocurren por dos mecanismos: al necesitan dos) que, posteriormente, se

reducir la glutmico decarboxilasa del
ARNm se disminuye la inhibicin
neuronal mediada por GABA (acido
-amino butrico); y, por otro lado, los
estrgenos pueden actuar como
agonistas del receptor NMDA (N-
metil-D-aspartato). Una vez en el cito-
plasma, el estradiol se une a los
receptores nucleares ER o ER (se
unen a elementos de respuesta a
estrgenos para, finalmente, modificar
la expresin gnica (figura 1) [5, 7,
8]. De esta manera, el estradiol puede
acceder directamente al genoma, evi-
tando el largo camino de segundos
mensajeros que deben seguir las hor-
monas proteicas, para finalmente ac-
tivar o inactivar la expresin de

Figura 1. Mecanismo de accin del estradiol, una hormona esteroidea.

FTL-D: factores de transcripcin ligando-dependientes nucleares (receptores estrognicos

y ); ERE: elemento de respuesta a estrgenos; mARN: cido ribonucleico mensaje-
ro. Finalmente, la expresin gnica resulta en la sntesis de diversas protenas, como
receptores, factores de crecimiento, enzimas, factores neurotrficos derivados del cere-
bro y muchas otras protenas que regulan el funcionamiento celular y la neurotransmi-
sin, en el caso de la serotonina: aumento en la sntesis de triptfano-hidroxilasa (TH),
disminucin de transportador para la recaptacin de serotonina (TRS)(ver texto). Origi-
nal (Correa, 2007).

CORREA A., DEPRESIN Y ESTRGENOS: SON LOS ESTRGENOS UNA OPCIN TERAPUTICA?

algunos genes; se puede, entonces,
decir que el estradiol es, en s mismo,
un factor de transcripcin.
Asimismo, se ha podido demostrar
que uno de los efectos ltimos de esta
regulacin gnica por parte del estr-
geno es el aumento en la sntesis de la
enzima triptfano-hidroxilasa (T-H),
paso limitante en la sntesis de
serotonina, y la disminucin de la sn-
tesis del transportador para la
recaptacin de serotonina (TRS)[5, 8,
9]. El efecto ltimo de los estrgenos
es agonista sobre la actividad
serotoninrgica; aumentan el nmero
de receptores, transportadores e
inhiben la recaptacin de serotonina.
Tambin, realizan induccin de recep-
tores (up regulation) 5-HT1 y, en opo-
sicin, down regulation de receptores
5-HT2, as como disminuyen la activi-
dad de la monoaminooxidasa
(MAO)[9, 10].
Por otro lado, se han identificado
receptores estrognicos tipo (ER)
en los ncleos del raf, lo cual puede
sugerir que es aqu donde los
estrgenos ejercen su accin
reguladora directa sobre la serotonina.
Tambin, se ha encontrado de manera
independiente que los estrgenos y los
progestgenos disminuyen la expre-
sin del autorreceptor 5-HT1A en el raf
dorsal, y que los estrgenos aumen-
tan la densidad de receptores 5-HT2A
en las reas cerebrales relacionadas
con el afecto[5, 8, 9].
281
Los estrgenos tienen la capacidad
de inducir cierta plasticidad sinptica
al regular los factores neurotrficos y
neuropptidos (neuropptido Y, hormo-
na liberadora de corticotropina o CRH)
y estimular la sinaptognesis en reas
especficas del cerebro, todo esto en tan
slo unas semanas, el tiempo que dura
un ciclo menstrual. Inversamente, la
ausencia de estrgenos, e incluso la
presencia de progesterona una hormo-
na con efectos casi opuestos dismi-
nuye la posterior formacin de nuevas
sinapsis y, por medio de un mecanis-
mo excitotxico con glutamato, destru-
ye las nuevas uniones previamente
formadas[5, 8].
Todo esto nos permite pensar que
los efectos directos del estrgeno so-
bre la plasticidad neuronal y los dife-
rentes sistemas de neurotransmisin
(como la serotonina, por ejemplo) po-
dran alterar la transmisin en estas vas
(mesencfalo, corteza, locus ceruleus,
ganglios basales) durante los cambios
del ciclo hormonal y as afectar el com-
portamiento, el afecto o las funciones
cognitivas; o eventualmente, alterar
favorablemente o no la accin de los
psicofrmacos que intervienen en es-
tas vas, particularmente los antidepre-
sivos del grupo de los inhibidores de la
recaptacin de serotonina y
noradrenalina, entre otros.
Finalmente, el estrgeno es un
neuromodulador que permite explicar
la aparicin del sndrome premens-
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trual (PMS), la depresin posparto o
blues, y los cambios perimenopusi-
cos en el afecto, debido a las fluctua-
ciones fisiolgicas de esta hormona[5,
6, 11].
Esto tambin permite suponer que
los cambios hormonales pueden des-
encadenar una enfermedad mental,
particularmente con compromiso del
afecto.
Los estrgenos como
antidepresivos
Desde hace mucho tiempo se ha visto
que la depresin y los cambios hor-
monales se comportan de manera si-
milar. Primero se vio que, en general,
durante la vida de una mujer, los cam-
bios del ciclo hormonal se asemejan
bastante a los de las tasas de depre-
sin (figuras 2 y 3)[11]: son similares
en la medida en que se observa un
aumento en las tasas de depresin
cuando hay cambios en los niveles de
estrgenos; esto no quiere decir que
si aumentan los niveles hormonales
aumenta la tasa de depresin. Lo ob-
servado entre niveles hormonales y
depresin en las mujeres es diferente
de lo que ocurre en los hombres cuan-
do se comparan los niveles de
testosterona con las tasas de depre-
sin[11].
Posteriormente surgieron nuevas
hiptesis y se empez a estudiar la
fisiopatologa de la depresin y la re-

Figura 2. Riesgo de depresin durante el ciclo hormonal femenino. Las flechas negras
indican el momento de mayor riesgo de depresin. PMS: sndrome premenstrual.

Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J Clin
Psychiatry 2001; 62: 404-5.

CORREA A., DEPRESIN Y ESTRGENOS: SON LOS ESTRGENOS UNA OPCIN TERAPUTICA?

Figura 3. Correlacin entre tasas de depresin y niveles de estrgenos en mujeres.
Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J Clin
Psychiatry 2001; 62: 404-5.
lacin con la regulacin hormonal,
primero en animales y, luego, en hu-
manos con diversos estudios
epidemiolgicos.
Desde la publicacin de la Womens
Health Initiative en junio de 2002[12],
estudio que mostr un aumento del
riesgo de cncer de mama y enferme-
dad cardiovascular en mujeres que
participaban en el estudio y reciban
estrgeno/progesterona, se vio un gran
cambio en el uso de la terapia de
remplazo hormonal. No slo los m-
dicos cambiaron de parecer a la hora
de prescribirla, sino que las pacientes
283
que se encontraban en este tratamien-
to lo descontinuaron de manera abrup-
ta. Al cabo de dos meses de la
publicacin del estudio, en aquellas
pacientes con una antigua historia de
depresin que estaban en remisin de
sus sntomas, fue evidente la
reactivacin de sus sntomas al poco
tiempo de haber suspendido la tera-
pia.
Desde los primeros hallazgos que
indicaban la posible potenciacin de
los antidepresivos por parte del estr-
geno, se han venido haciendo diver-
sos estudios, de diversos tipos, con
UNIVERSITAS MDICA 2007 VOL. 48 N 3
284
diferentes resultados e, infortunada-
mente de calidad muy variable, lo cual
no permite sacar conclusiones abso-
lutas como es costumbre en la medi-
cina.
Luego de varios estudios[5, 6,
9,13], se ha encontrado que la terapia
de remplazo hormonal con estrgenos
puede aumentar los niveles de los an-
tidepresivos en las mujeres con depre-
sin refractaria al tratamiento
farmacolgico usual.
Otros estudios[9, 14] reportan que
algunas terapias de remplazo o de
anticoncepcin oral, con progestge-
nos, pueden originar cambios
menstruales como la exacerbacin de
los sntomas de una enfermedad sub-
yacente, o de base, que la paciente
padeca previamente (como la diabe-
tes, la migraa, el asma o trastornos
mentales como la depresin) o, inclu-
so, desencadenar un trastorno mental
previamente ausente pero para el cual
tena una determinada vulnerabilidad.
Entre otros beneficios de la terapia
de remplazo hormonal, se encontr
que puede disminuir significativamen-
te la aparicin de la enfermedad de
Alzheimer.
Una de las dificultades actuales es
la gran variabilidad en la presentacin
farmacutica de los estrgenos; exis-
ten como formas farmacuticas: table-
tas, parches, aplicaciones intranasales
CORREA A., DEPRESIN Y ESTRGENOS: SON LOS ESTRGENOS UNA OPCIN TERAPUTICA?
o sublinguales, as como inyecciones
e implantes intradrmicos[9]. Esto di-
ficulta enormemente la investigacin
clnica sobre los posibles beneficios de
los estrgenos como agente teraputi-
co antidepresivo. Adems, las sustan-
cias usadas hoy en da (la mayora
sintticas) son diferentes y cada da
aparecen nuevas molculas cuyos
efectos pueden ser opuestos, aunque
provengan del mismo origen.
En oposicin, algunos estudios[10]
demuestran que los estrgenos pueden
tener un efecto tericamente inverso
al previamente descrito. Al disminuir
la piridoxina, un importante cofactor
enzimtico, los estrgenos pueden dis-
minuir la sntesis de serotonina; sin
embargo, los estudios no sustentan
esta hiptesis.
Qu dicen los datos de los
estudios?
Como ya se mencion, existen varios
estudios de diferentes tipos y de dife-
rente calidad que evalan la efectivi-
dad de los estrgenos como
coadyuvantes en el tratamiento
antidepresivo. Una revisin sistemti-
ca de la literatura publicada en la Bi-
blioteca Cochrane[15] evalu slo 2
ensayos clnicos aleatorios (en
Sudfrica y en el Reino Unido) que te-
nan resultados clnicamente significa-
tivos. Uno demostr que los
progestgenos aumentaban el riesgo de

depresin posparto y el otro demostr
que los estrgenos disminuan la inci-
dencia de depresin posparto, compa-
rados con placebo. As, es posible que
la administracin concomitante de
estrgenos exgenos con antidepresi-
vos sea beneficiosa en algunas muje-
res con depresin posterior al parto.
En un estudio de Cohen et al.[13],
22 mujeres (10 en edad perimenopu-
sica y 12 en edad posmenopusica)
con diagnstico de trastorno depresi-
vo mayor, menor o distimia (segn
criterios del DSM-IV), recibieron tra-
tamiento con estradiol durante 4 se-
manas. Las 20 mujeres que
completaron el estudio tenan un
puntaje medio de 20 (entre 15 y 32)
en la escala Montgomery-sberg al
comienzo del estudio y de 11,50 (en-
tre 1,0 y 31,0) al cabo de 4 semanas
(p<0,01). Esta mejora fue consistente
con aqulla reportada por las mujeres
en la escala de Beck (Beck Depression
Inventory) (p<0,01). La remisin de la
depresin (definida como un descen-
so mayor de 10 en la escala de
Montgomery-sberg) se vio en la to-
talidad de las 20 pacientes. Sin embar-
go, otro estudio[14] demostr que en
57 mujeres posmenopusicas con de-
presin leve a moderada tratadas con
estradiol durante 8 semanas, no hubo
una mayor disminucin de los snto-
mas depresivos en comparacin con
el placebo, utilizando la escala de
Hamilton (disminucin de 40% para
285
grupo de estradiol vs. 44% para el gru-
po de placebo).
En los ltimos aos han aparecido
varias alternativas teraputicas, como
algunas intervenciones no hormona-
les (en teora, menos riesgosas), entre
las cuales estn los nuevos modula-
dores selectivos de receptores de es-
trgeno como el tamoxifeno (selective
estrogen receptor modulators, SERM).
Estos moduladores son compuestos
sintticos no hormonales que actan
como agonistas del estrgeno en al-
gunos rganos (sistema cardiovascu-
lar y hueso) y como antagonistas de
ste en otros (tejido mamario).
La utilidad actual de estos com-
puestos es su gran efectividad en el
carcinoma de mama, puesto que no ha
sido posible demostrar su utilidad en
los cambios en el afecto; los pocos
datos que se tienen son controversiales
y muchas veces con resultados opues-
tos, algunos incluso demuestran que
tienen efectos depresores en el afecto.
Su potencial eficacia radica en la mo-
dulacin serotoninrgica que realizan;
sin embargo, an falta mucho para
poder sacar conclusiones al respec-
to[10].
Discusin
La investigacin en el rea de la en-
docrinologa, la psiquiatra, la
neuroinmunologa y otras especialida-
UNIVERSITAS MDICA 2007 VOL. 48 N 3
286
des afines nos ha permitido saber que
los estrgenos tienen efectos directos
en el SNC y regulan directa o indirec-
tamente la neurotransmisin en reas
que tienen que ver con el afecto. Sin
embargo, las numerosas limitaciones
metodolgicas impiden la realizacin
de grandes estudios clnicos que nos
permitan llegar a una sola conclusin.
Debemos ser cuidadosos en el mo-
mento de afirmar las implicaciones de
esta regulacin del afecto por parte de
los estrgenos. Con la enorme y abru-
madora variabilidad entre las mujeres,
los cambios y ciclos hormonales, la
anatoma y fisiologa femenina son
impredecibles y biolgicamente ni-
cos.
Algunos estudios son particular-
mente enfticos al mencionar los efec-
tos benficos de los estrgenos en el
afecto; sin embargo, se debe proceder
con cautela en el momento de formu-
lar recomendaciones pues, como ya es
bien sabido, los estrgenos no son
sustancias inocuas y pueden tener
efectos ms deletreos que beneficio-
sos sobre la salud de la mujer, muchos
de los cuales actualmente desconoce-
mos.
Es sensato decir que, por ahora, con-
viene mejor acogerse a los tratamien-
tos antidepresivos actuales, que estn
CORREA A., DEPRESIN Y ESTRGENOS: SON LOS ESTRGENOS UNA OPCIN TERAPUTICA?
sustentados por pruebas contundentes
y suficientes para hacer recomendacio-
nes generales en el tratamiento de los
trastornos depresivos.
Conclusin
Teniendo en cuenta los pocos indicios
existentes, y dado que los pocos estu-
dios realizados hasta el da de hoy tie-
nen varios problemas metodolgicos
(muestras pequeas, diferentes tcni-
cas para la evaluacin de la depresin,
diferentes grados para la evaluacin
de la depresin), no se puede llegar a
una conclusin certera en cuanto a la
utilidad de los estrgenos como anti-
depresivos.
Debemos esperar mejores estudios
y guas de manejo para acogernos al
uso adecuado de los estrgenos en los
trastornos depresivos. No obstante, en
grupos de pacientes seleccionadas que
tengan indicada la terapia hormonal
con estrgenos por otros motivos (te-
rapia de remplazo hormonal o pacien-
tes con trastornos hormonales), el uso
de estrgenos podra mejorar el ma-
nejo de los sntomas depresivos. Igual-
mente, sera posible considerar el uso
de estrgenos como coadyuvantes en
el tratamiento farmacolgico de la de-
presin posparto.
 287

Tabla 1. Efectos de los estrgenos Original (Correa, 2007)

Tabla 2. Resumen de estudios sobre la relacin entre anticonceptivos orales y afecto.

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