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DEMENCIAS DEGENERATIVAS
Tipo cortical
Tipo subcortical
Formas focales
Formas mixtas o infrecuentes
DEMENCIAS SECUNDARIAS
Vasculares
Otras demencias secundarias
PROTENA COMPROMISO
ALTERADA NO FUNCIN EXTRANEURONAL
Y/O
INTRANEURONAL
SUSTANCIA
TXICA
MUERTE
NEURONAL
CLASIFICACIN POR PROTEINOPATIA
ALTERACIN DEL
GEN QUE ALTERACIN EN LOS DEFECTO EN LA
CODIFICA SU PROCESOS DE ESTRUCTURA
SNTESIS TRANSCRIPCIN Y TERCIARIA O
TRADUCCIN CUATERNARIA
DEFECTOS EN LOS
PROCESOS DE SU ALTERACIONES EN
TRANSPORTE SUS PROCESOS
INTRACELULAR METABLICOS
PROTEINOPATAS MS IMPORTANTES
RELACIONADAS CON LAS DEMENCIAS
DEGENERATIVAS
NIVEL CELULAR
ALTERACIN NO PRODUCCIN DE NIVEL METABLICO
GENTICA O PROTENA ALTERACIN DEL
MOLECULAR DE LA
PROCESO DE LA SINAPSIS
PROTENA
NIVEL FUNCIONAL
ALTERACIN DE LOS
PROCESOS TRANSMISIN REPERCUSIN
SINPTICA EN CLNICA
DETERMINADOS
CIRCUITOS NERVIOSOS
BASES ETIOLGICAS DE LAS
DEMENCIAS DEGENERATIVAS
SINTOMAS CARACTERISTICAS
ENFERMEDAD CLINICOS NEUROPATOLGICAS
DE Demencia Atrofia temporal y
ALZHEIMER Progresiva Parietal.
Ovillos Neurofibrilares:
(Se compone de filamentos
helicoidales apareados)
Placas Amiloideas
Brunden R., Trojanowski J., Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
GRADUAL Y PROGRESIVO
DETERIORO COGNITIVO,
DEFECTOS FUNCIONALES Y
CAMBIOS NEUROCONDUCTUALES
ENFERMEDAD
NEURODEGENERATIVA MEMORIA EPISDICA,
DISFUNCIN EJECUTIVA Y VISUOESPACIAL,
PRAXIS
ANOMALAS ESTRUCTURALES
reas de asociacin de la neocorteza, dificultades en la
memoria y falta de atencin.
rea entorrinal: Prdida de la memoria.
Hipocampo (CA1 y CA2): Neuronas piramidales
Ncleo amigdalino
Tlamo anterior
Ncleos monoaminrgicos del tronco enceflico: locus
ceruleus y el complejo del rafe.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA
PRDIDA DE NEURONAS
Atrofia cerebral, prdida del 20% del peso.
Proceso atrfico en lbulos frontales, temporales y
parietales.
Atrofia marcada del hipocampo.
Prdida generalizada de neuronas a predominio de
corteza cerebral.
Se afectan las neuronas colinrgicas (ncleo basal de
Meynert).
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA
PRDIDA DE SINAPSIS
La prdida de sinapsis refleja el paso final de la enfermedad
que es la muerte neuronal.
El nmero de sinapsis es la correlacin estructural que
mejor se asocia con la gravedad del sndrome clnico.
La cuantificacin de la protena vesicular sinaptofisina
permite establecer la gravedad de la demencia.
La desaparicin de los rboles axonales es consecuencia
directa de las anomalas del citoesqueleto, que deterioran el
flujo axonal.
ATROFIA CEREBRAL
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOGENIA
Los cambios histolgicos son similares a los de la senectud.
Hay algunos cambios caractersticos en la neurotransmisin.
Hay indicios de defectos cromosomales.
Existe evidencia de un desorden en el metabolismo de la protena -
amiloide.
Hay tambin cambios en macromolculas estructurales, como la
protena tau.
Hay formas que se transmiten genticamente.
Hay alguna evidencia de un proceso inflamatorio crnico.
ESTRS OXIDATIVO
PLACAS NEURTICAS
Protena amiloide (40 aa) forma parte de la protena precursora
del amiloide (PPA), una protena transmembrana de 695 aa.
La parte media del brazo largo del cromosoma 21 codifica la PPA.
La PPA puede ser escindida por accin de enzimas secretasas en
la mitad del segmento dando lugar a una protena soluble normal.
Otras veces se produce el corte primero por la enzima secretasa y
luego la que da lugar a dos pptidos A 40 y A 42.
La fragmentacin libera todo un fragmento que es insoluble y se
deposita extracelularmente, dando lugar a las placas neurticas.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA
PLACAS NEURTICAS
El depsito extracelular de la protena amiloide forma
placas que conduciran al dao en los axones a travs
de procesos inflamatorios, la alteracin en la estructura
del citoesqueleto microtubular neuronal y la aparicin de
los cambios neurofibrilares y neurodegenerativos que
llevan finalmente a la muerte neuronal.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA
PLACA NEURTICAS
Se tarda aos, incluso dcadas, en llegar a
formarse una placa madura.
Son grandes cuerpos extraneuronales, de forma
esfrica formados por amiloide rodeado de
formaciones neurticas anmalas (dendritas y
axones degenerados), microglas activadas y
componentes de respuesta inflamatoria (alfa-1-
quimiotripsina, alfa-2-macroglobulina y la protena C
reactiva). En la parte ms externa se encuentran los
astrocitos y Apoe.
Evolucin se las anomalas celulares en el cerebro de primates viejos n humanos
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PATOLOGA
OVILLOS NEUROFIBRILARES
Son inclusiones filamentosas de los cuerpos celulares y la
parte proximal de las dendritas.
Los microtbulos forman el citoesqueleto, tienen como
soporte a la tubulina y son ensambladas y se mantienen
estables gracias a la protena tau.
La fosforilacin anmala de la protena tau da lugar a la
formacin de filamentos helicoidales apareados insolubles.
Estn asociados a la muerte neuronal y su cantidad se
correlaciona con el deterioro cognitivo.
Se ubican en primer lugar en la formacin del hipocampo.
Braak y Braak: Corteza entorrinal (estadio 1 y 2),
hipocampo (estadio 3 y 4), neocorteza (estadio 5 y 6).
CITOESQUELETO
TRANSPORTE AXONAL
DEGENERACIN NEUROFIBRILAR
APOLIPOPROTEINA E
La apoE es una protena plasmtica de 299 aa
implicada en el transporte del colesterol y otros lpidos
en diferentes tejidos.
Se sintetiza principalmente en el hgado, aunque el
cerebro es el segundo centro de sntesis.
Gen estructural polimrfico en el cromosoma 19.
Las isoformas ms comunes son las E2, E3 y E4.
Genticamente se puede ser homocigoto (E2/E2, E3/E3
y E4/E4) o heterocigoto (E2/E3, E2/E4 y E3/E4).
APOLIPOPROTEINA E
La presencia de genotipos para la apolipoprotena E4,
aumentan el riesgo de presentar EA en mayores de 60
aos.
El deterioro que caracteriza esta forma de demencia tiene
curso progresivo y la supervivencia va de 8 a 10 aos.
ApoE4 en placas seniles, ovillos neurofibrilares y amiloide
vascular.
Asociacin de un alelo de la ApoE con la DTA familiar de
inicio tardo y la forma espordica.
APOLIPOPROTENA E
EDAD DE
CROMOSOMA PRODUCTO GNICO EFECTO
APARICIN
SOBREPRODUCCIN DE
21 MUTACIONES PPA TEMPRANA
A
MUTACIONES AUMENTO DE LA
14 TEMPRANA
PRESENILINA 1 PRODUCCIN DE A 1-42
MUTACIONES AUMENTO DE LA
1 PRESENILINA 2 TEMPRANA PRODUCCIN DE A 1-42
Wanga J., Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of
neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;8(5) :148175
NEURONA Y MICROTBULO
Wanga J., Liu F. Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection
of neurons. Progress in Neurobiology 2008 ;8(5) :148175
TAU Y MICROTBULOS
Neurona Sana
Proteinas TAU
Estabilizadoras
Microtbulos
Brunden K. , Trojanowski J. Advances in Tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related
tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793
TAU Y MICROTBULOS
Neurona Alterada
Separacin de
subunidades
de
Microtbulos
Desintegracin
de
Microtbulos
Acmulos de
Proteinas TAU
Kurt Brunden, John Trojanowski, Advances in Tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and
related tauopathies Nat Rev Drug Discov. 2009 ; 8(10): 783793
TAU E HIPERFOSFORILACIN
Prdida de funcin
Desestabililizacin de
microtubulos
Alteracin
Truncacin degradacin
Hiperfosforilacin
MICROTUBULO
Rigidez y
acinesias
simtricas.
Sindrome
parkinsoniano
Parlisis
supranuclear de la
mirada.
Trastorno de la
marcha grave
Froelich S., Bhat R.Mechanisms of tauopathies Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2004 ;1(4)
: 391-397
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA/
COMPLEJO PARKINSONISMO- DEMENCIA GUAM
78
ANATOMA Y FISIOPATOLOGA
Seres humanos, la ms frecuentes es la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob espordica.
Menos del 10% de casos son de tipo familiar:
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar.
Sndrome de Gerstmann-Strassler-Scheinker.
Insomnio familiar fatal.
En todas ellas se han encontrado mutaciones en
el gen Prnp.
79
L TUBO DIGESTIVO
I
N
F
O
I PLACAS DE PEYER
N
V
A
S RGANOS LINFTICOS:
I PRIMERA REPLICACIN
N N
E
U
SISTEMA NERVIOSO
R
O PERIFRICO VISCERAL
I FLUJO AXONAL RETRGRADO
N DE CLULAS DENDRITICAS
V FOLICULARES
A
S
I
SISTEMA NERVIOSO
80 N CENTRAL
ANATOMA Y FISIOPATOLOGA
Caractersticas antomo-patolgicas de estas
enfermedades transmisibles en el sistema
nervioso central son:
Espongiosis extensa
Astrogliosis
Prdida de neuronas
Depsito de placas amiloides o
Agregados amorfos de PrP.
81
Micrografas de electrones negativamente
manchado e inmuno-etiquetado protenas
prinicas
PrPC PrPSc
Degeneracin
espongiforme de las
capas superficiales
ALFA SINUCLENA
Protena presinptica de pequeno tamao (140 aa).
Abundante en la sustancia negra y en el sistema olfatorio.
Involucrada en la homeostasis vesicular presinptica al ligar
fosfolpidos y su alteracin se ha involucrado en enfermedades
neurodegenerativas.
Componente primario de las inclusiones neuronales fibrilares
eosinfilas de los cuerpos de Lewy donde se localiza la
ubiquitina.
En mutaciones de la EP se acelera la formacin de protofibrillas
y un posible factor puede ser la agregacin molecular en el
citoplasma del cuerpo celular y en las neuritas.
ALFA SINUCLEINA
Por cualquier alteracion en una proteina de
medio ambiente que conduce a:
Conform
parcial
plegada
NeuroMolecular Medicine 95.Vol :1;2002
EL SISTEMA UBIQUITINA
PROTEOSOMA
Es el principal sistema encargado de la degradacin no lisosmica
y de la depuracin de las protenas anormales, mutantes, daadas
por lesin oxidativa o ubicadas incorrectamente.
Enzima Proteinas
activadora de anormal o
ubiquinina daadas
Fragmentos Hidrolasa
peptidicos desubiquitinizante
DEGRADACIN DE PROTEINAS POR EL
SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA
La resultante :
La falla en la eliminacin de protenas anormales
conduce a su acumulacin y forma agresomas y
luego a la muerte celular:
Induccin de apoptosis
Interferencia de transporte axonal
Proteosoma
El aumento Interfiere en
y
de su propia
lisosomales
a-sinucleina agregacin
funcionales
Formacin de Mayor
oligmeros aumento de
txicos y fibrillas protenas mal
amiloides plegadas