CURS 10 ONCOLOGIE

CHIMIOTERAPIA:

Se bazeaza pe aplicarea unor medicamente care prin interferarea lor cu metabolismul celular si
citoliza produsa duc la inhibarea cresterii tumorale. Scopul principal al tratamentelor cu agenti
chimioterapici este prevenirea ca celulele canceroase sa se multiplice, sa invadeze, sa metastazeze si
in final sa ucida gazda.

Majoritatea citostaticelor actuale isi exercita efectele asupra multiplicarii celulare si cresterii
tumorale, deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a celulelor normale si canceroase.
Citostaticele exercita efecte toxice asupra tuturor celulelor cu rata rapida de diviziune: maduva
osoasa, celulele mucoaselor, celulelor germinale.

Scopul selectiei unui citostatic eficace este acela de a identifica agenti citostatici cu efect inhibitor al
cresterii tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale. Agentii chimioterapici pot fi
grupati in functtie de actiunea lor in ciclul celular; daca celulele sunt in cilul celular activitatea
acestora este mai crescuta in anumite faze ale ciclului.

Actiunea citostaticelor in raport cu cilul celular:

- Clasa I ciclo-nespecifice: actioneaza in toate fazele, inclusiv G0: derivati ai platinei,

antracicline
- Clasa II fazo-specifice: actioneaza numai intr-o anumita faza a ciclului celular:
o G1 asparaginaza
o S antimetaboliti, camptotecine
o G2 bleomicina
o M alcaloizi de Vinca, taxani
- Clasa III ciclo-specifice: actioneaza in toate fazele cicluluic elular, nu si in G0: alchilati, 5FU.

Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa II), cresterea dozei peste anumite limite nu va duce la
cresterea efectului antitumoral, intrucat actioneaza numai asupra celulelor aflate intr-o anumita faza
a cilului celular. Expunerea prelungita la citostatic poate creste eficacitatea intrucat un numar mai
mare de celule va intra in faza in care sunt sensibile la actiunea citostaticului respectiv. Pentru
citostaticele fazo-nespecifice (clasele I, III) exista o curba doza-raspuns liniara: cu cat este mai mare
cantitatea de citostatic administrata, cu atat este mai mare fractiunea de celule distruse.

Clasificarea citostaticelor:

1. AGENTII ALCHILANTI: actioneaza prin transformarea lor metabolica in produsi intermediari

reactivi, proces numit alchilare care formeaza legaturi covalente cu moleculele biologic
nucleofilice (care au un exces de electroni). Bazele ADN sunt tinta preferentiala a procesului
de alchilare si determina toxicitate predominent hematogena.

REPREZENTANTI:

1.1 Derivati de nitrogen mustar:

- CICLOFOSFAMIDA unul din cele mai utilizate citostatice; prezinta toxicitate vezicala si
determina greturi, varsaturi, alopecie
 - MECLORETAMINA (nitrogen mustar) unul din primele citostatice utilizate, azi se utilizeaza
limitat numai in tratamentul bolii Hodgkin
- CLORAMBUCILUL (leukeran) care se utilizeaza in leucemia limfatica cronica, boala Hodgkin
- MELFALAN utilizat in mielomul multiplu, cancer de ovar, mamar
- IFOSFAMIDA utilizat in sarcoamele de parti moi, LMNH, tumori germinale testiculare

Pentru a preveni toxicitatea vezicala, pacientul va fi hidratat 2 litri/zi, asociat cu Mesna sodium 2
mercapto etan sulfonat care asigura uroprotectie.

1.2 Nitrozuree:
- CARMUSTIN BCNU efecte adverse: mielosupresia cumulativa care apare la 4-6 saptamani
de la tratament
- LOMUSTIN CCNU efecte adverse: stomatita, fibroza pulmonara
- CARMUSTIN BCNU si LOMUSTIN CCNU in tumorile SNC datorita proprietatii singulare
de traversare a barierei hemato-encefalice
- STREPTOZOCIN utilizat in carcinomul celulelor insulare pancreatice
1.3 Alchil-sulfonati:
- BUSULFAN utilizat in leucemia mieloida cronica
1.4 Alti agenti alchilanti:
- DACARBAZINA in melanomul malign, sarcoame de parti moi, limfoame Hodgkin, non-
Hodgkin. Prezinta toxicitate digestiva si mielotoxicitate; poate determina sindrom
pseudogripal: febra, hipotensiune, mialgii. Extravazarea locala determina durere severa si
necroza tesuturilor.
- PROCARBAZINA sau NATULAN in BH in protocolul MOPP, se administreaza oral. Alte
indicatii: boala non-Hodgkin, mielom multipli, tumori cerebrale, melanom
- TEMOZOLOMIDA tumori cerebrale
2. DERIVATI DE PLATINA:
- CISPLATINUL Actioneaza in modalitatea unui agent alchilant fazo-nespecific, activ in
majoritatea tumorilor solide: cancer de testicul, vezica urinara, ovar, ORL, bronhopulmonar.
Are activitate si de radiosensibilizator, dar prezinta toxicitate renala. Se administreaza 50-75
mg/m2/la 3 saptamani. Determina neuro, ototoxicitae, emeza puternica
- CARBOPLATINUL analog al cisplatinului, dezvoltat pentru a diminua efectele toxice renale
ale cisplatinului. Este mielotoxic si determina trombocitopenie.
- OXALIPLATIN neurotoxicitate (neuropatie periferica senzitiva). Indicatii: cancer colo-rectal
3. ANTIBIOTICE ANTITUMORALE SI INTERCALANTE: prin intercalare intre bazele ADN
impiedica replicarea si/sau transcrierea ADN-ului.
3.1 ANTRACICLINELE sunt printre cele mai active citostatice
- ADRIAMICINA DOXORUBICINA: in neuroblastom, sarcoame de parti moi, san, vezica
urinara, bronhopulmonar, limfoame, gastric. Sunt moderat emetogene, puternic cardiotoxice
(in fucntie de doza). Insuficienta cardiaca poate apare dupa administrare de Adriamicina.
Apar frecvent cardiomiopatii.
o Iv 60-75 mg/m2, in bolus determina in caz de extravazare accidentala durere,
eritem care progreseaza spre necroza atona.
- EPIDOXORUBICINA (FARMORUBICIN): Marele dezavantaj: efecte cardiotoxice acute si
cronice, dependente de doza. Determina alopecie la 3-4 saptamani. 90-120 mg/m2 in bolus
la 21-28 zile.
 - DAUNORUBICINA leucemii acute nonlimfocitare
- BLEOMICINA in tumori testiculare, cancere ORL, limfoame, vulva, col uterin. Efecte
secundare: leziuni pulmonare si fibroza care sunt dependente de doza, sindroame febrile,
hipotensiune.
- MITOMICINA C in tumorile solide ale tubului digestiv, cancerele bronhopulminare
- MITOXANTRON in leucemii, limfoame, cancere mamare, de prostata hormorezistente,
ovariene
- MITHRAMICINA in tratamentul hipercalcemiilor din metastazele osoase, tumori germinale
testiculare
- ACTINOMICINA D in coriocarcinom, nefroblastom
4. ANTIMETABOLITI: Printre primele citostatice introduse in clinica. Exercita efect citostatic
interferand competitiv fie cu metabolitii normali, precursorii ADN si ARN, fie cu enzimele
catalitice care conduc la sinteza ARN si ADN. Actiunea se exercita in faza S a ciclului
celular, mai putin activi in G0.
4.1 Antifolati:
- METOTREXAT poate fi administrat iv, intrarectal, intraarterial, indicat in limfoame,
osteosarcoame
4.2 Analogi pirimidinici:
- 5 FLUOROURACILUL utilizat in cancerele de colon, mamare, ORL; prezinta toxicitate
gastro-intestinala, stomatite, ulceratii, esofagite, diaree
- CAPECITABINA (Xeloda) indicat in cancere de colon si mamare. Toxicitate hematologica,
stomatita, diaree, eritrodisestezie palmo-plantara. Forma de prezentare tablete
- TEGAFUR asociere de uracil si ftorafur in tratametnul cancerelor colorectale avansate
- GEMCITABINA utilizat in cancerele bronhopulmonare, sfera ORL, pancreas, vezica urinara,
ovar
4.3 Analogi purinici:
- FLUDARABINA este indicat in LLC, limfoame non-Hodgkinene de malignitate joasa
- 6-MERCAPTOPURINA indicat in leucemii
- 6-TIOGUANINA indicat in leucemii
4.4 Analogi de adenozina:
- CLADRIBINA in hemopatii limfoide
4.5 Uree substituita:
- HYDROXIUREEA utilizata in leucemia mieloida cronica
4.6 Antifolati cu tinte multiple:
- PEMETREXED (Alimta) cancerul bronhopulmonar non-microcelular

Antimetabolitii prezinta o curba doza-raspuns de aspect neliniar, adica dupa o anumita doza nu sunt
distruse mai multe celule in ciuda cresterii dozelor (5FU este o exceptie), spre deosebire de alchilanti.
Determina rar mielosupresie severa prelungita si nu cresc riscul de malignitate secundara.

5. PRODUSI NATURALI VEGETALI: Citostatice cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune.

5.1 Alcaloizii de Vinca: actioneaza in faza M a ciclului celular, impiedica diviziunea celulara prin
legarea de proteinele microtubulilor
- VINCRISTINA, VINBLASTINA in cancerul bronhopulmonar, hemopatii maligne, cancer
mamar, testicular
- VINORELBIN utilizat in special in cancerul bronhopulmonar non-microcelular
 5.2 Taxanii: Determina polimerizarea microtubulilor si stabilizarea sa (inhiba depolimerizarea)
- PACLITAXEL Derivat din scoarta arborilor din Pacific, Taxus brevifolia. Activitate in
cancerele bronhopulmonare non-microcelulare, ovariene, mamare, ORL. Determina o
hipersensibilitate manifestata prin hipotensiune arteriala, bronhospasm , dispnee, urticarie
cauzate de eliberarea histaminei. Acestea se previn prin administrarea medicatiei
antihistaminice cu 30 min inainte si cu 12 si 6 ore inainte de perfuzia cu Paclitaxel se
administreaza dexametazona.
- DOCETAXEL In cancerul bronhopulmonar, ovar, san, pancreas, prostata. Efecte adverse
hematologice: neutropenie, anemie, trombocitopenie, alopecie, greturi, varsaturi, parastezii.
- CABAZITAXEL cancer prostata hormonorefractar

HALAVEN (mesilat de eribulin) este un inhibitor non-taxanic al dinamicii microtubulilor, apartinand

medicamentelor antineoplazice din clasa halicondrinelor. Din punct de vedere structural, acesta este
un analog simplificat al halicondrinei B, un produs natural izolat din buretele de mare Halichondria
okadai. Eribulin inhiba faza de crestere a microtubulilor fara sa influenteze faza de scurtare si
sechestreaza tubulina in agregate neproductive. Eribulin isi exercita efectele prin intermediul unui
mecanism antimitotic pe baza de tubulina, ducand la blocarea ciclului celular G2/M, ruperea fusurilor
mitotice si in cele din urma la apoptoza celulara, dupa blocajul mitotic prelungit. Monoterapia este
indicata pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm mamar local in stadiu avansat sau metastatic, la
care boala a progresat dupa cel putin 2 regimuri chimioterapice pentru boala in stadiu avansat.
Tratamentul anterior ar fi trebuit sa includa o antraciclina si un taxan.

5.3 Inhibitorii de topoizomeraza:

Antitopoizomerazice de tip I:

- IRINOTECAN CPT-11 indicat in cancere de colon, rect metastazate erezistente la 5-FU,

gastric, esofag, bronhopulmonar
- TOPOTECAN sau HYCAMTIN Formeaza legaturi covalente cu topoizomeraza I in momentul
clivarii ADN-ului, blocand procesul de reparare a ADN bicatenar care prin rupere conduce la
moartea celulei. Utilizat in cancerele ovariene metastatice rezistente la alte tratamente,
tratamentul cancerelor bronhopulmonare microcelulare si non-microcelulare. Determina
neutropenie, trombocitopenie. Se administreaza 1,5 mg/m2, 5 zile consecutiv, la 21 zile
interval.

Antitopoizomerazice de tip II:

- ETOPOSID VP-16 activ oral, iv; in protocoalele de PCT in cancere testiculare,

bronhopulmonare non-microcelulare, limfoame maligne, leucemii. Se administreaza 100
mg/m2 x 5 zile

CINETICA CELULARA SI VOLUMUL TUMORAL:

Eficacitatea si administrarea citostaticelor sunt influentate de diferentele cinetice intre tesuturile

normale si tumorale ca si de volumul tumoral. Celulele in proliferare sunt mai sensibile la actiunea
citostaticelor, iar diferentele cinetice intre tesuturile tumorale si cele normale conditioneaza
marimea dozelor administrate si implicit intensitatea fenomenelor toxice sau gradul de distrugere
celulara. Tesuturile normale cu turn-over rapid, cum sunt maduva hematopoetica, mucoasele
digestive, parul sau gonadele, sunt foarte sensibile la actiunea citostaticelor pentru care sunt
adevarate tesuturi tinta. Reactiile acestor tesuturi sunt cele care in primul rand limiteaza marimea
dozelor si ritmul de administrare.

Numarul celulelor stem proliferative in tesuturile normale este mai redus decat in tumori, dar dupa o
distrugere celulara masiva ele vor reintra in ciclu. Din aceasta cauza, administrarea citostaticelor se
recomanda sa se faca in perioade scurte de 24-48 ore, deoarece in cazul unor tratamente prelungite
celulele stem atrase in ciclu vor fi distruse in proportie mult mai mare si efectul diferential intre
tesutul tumoral si tesuturile normale se pierde, eficacitatea chimioterapiei fiind diminuata.

Reluarea administrarii citostaticelor trebuie facuta imediat cand tesuturile tinta normale s-au refacut,
intervalul de timp fiind determinat de citostaticul folosit si toxicitatea lui specifica:

- 6 saptamani pentru CCNU (toxic trombocitar)

- 2 saptamani pentru ciclofosfamida (toxic hematopoetic)
- 3 saptamani petnru farmorubicin.

Moartea celulelor intr-o proportie intotdeauna constanta pentru aceeasi doza si unitate de timp
defineste fenomenul de ucidere sau moarte logaritmica, log Kill, identic cu moartea celulara prin
iradiere. Rezulta legea fundamentala a CMT , si anume proportionalitatea inversa intre numarul de
celule sau volumul tumoral si curabilitatea prin citostatice.

Caracteristicile cinetice ale tumorii determina alegerea citostaticului. Tumorile cu proliferare rapida
sunt mai bine influentate de citostaticele de clasa a II fazo-specifice si a III ciclo-specifice
(ciclofosfamida) pentru a nu afecta celuleel stem normale, care in mod obisnuit se afla in faza G0.
Tumorile lent proliferative raspund la citostatice din clasa I, ciclo-nespecifice (agenti alchilanti,
cisplatin cu tratamente prelungite si intermitente.

REZISTENTA LA CITOSTATICE:

Rezistenta la citostatice este unul din cele mai frustrante aspecte ale CMT: dupa evolutii extrem de
favorabile, de lunga durata, asistam frecvent la resute ale bolii care nu mai respund la nici un
citostatic, in timp ce efectul lor asupra tesuturilor normale este la fel de puternic ca si cel initial.
Rezistenta la citostatice poate fi temporara sau permanenta.

Rezistenta temporara este expresia unor sanctuarii farmacologice create in anumite zone (spatiu
extravascular, tesut cerebral, testicul) datorita unor particularitati ale microvascularizatiei care se
opun difuziunii drogului. Rezistenta temporara poate fi secundara unor modificari in cinetica celulara,
cunoscand ca sensibilitatea lor este conditionata de pozitia in ciclul celular.

Rezistenta permanenta, de natura genetica, este cea mai importanta, fiind principala cauza a
esecurilor CMT. Rezistenta permanenta poate caracteriza de novo celulele tumorale sau sa fie indusa
de o expunere prealabila la unul sau mai multe citostatice.

Rezistenta specifica a unui anumit citostatic

Celulele tumorale dupa expunere la un citostatic pot sa dezvolte rezistenta fata de altele, neinrudite
din punct de vedere chimic sau al actiunii lor. Acest fenomen constituie rezistenta multidrog sau
pleiotropica, care poate aparea spontan, fara un contact prealabil cu un citostatic, se datoreste
amplificarii genei mdr.

Doza de citostatice este un factor decisiv in CMT care, corect utilizat, obtine efectul terapeutic
maxim. Doza de citostatice se calculeaza in raport cu suprafata corporala a bolnavului, este corelata
cu debitul cardiac si rata de perfuzare a rinichilor si ficatului, principalele organe care intervin in
detoxifiere si eliminare.

Doza se calculeaza in mg/m2.

Scaderea dozelor poate avea efecte dezastruoase in ceea ce priveste rezultatul terapeutic, iar doze
cu 20% inferioare valorilor optime reduc cu mai mult de 50% rata vindecarilor. In acelasi timp, este
valabil si fenomenul invers: cresterea dozelor cu 30-50& poate produce diferente substantiale in
raspuns atat pentru tumorile voluminoase, cat mai ales pentru CMT adjuvanta, situatie in care pot
creste semnificativ frecventa si durata supravietuitorilor fara resute.

Intensitatea dozei este definita ca nivelul de citostatic administrat in unitatea de timp, exprimat in
mg/mm2/saptamana, in functie de calea de administrare. Intensitatea dozei in polichimioterapie se
raporteaza fata de o schema standard.

Principiilor asocierii chimioterapicelor:

- Sa determine efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minima pentru gazda pentru fiecare
citostatic din asociatie.
- Sa ofere un spectru de actiune care sa includa si subpopulatiile chimiorezistente dintr-o
tumora
- Sa previna sau sa intarzie aparitia unor noi clone celulare citostatic rezistente

Alegerea unei scheme de chimioterapie este condusa dupa urmatoarele principii:

- In asocierile de citostatice se aleg cei mai activi agenti in monochimioterapie, de

preferinta acele citostatice care induc remisiune completa
- Se aleg citostatice cu mecanisme diferite de actiune pentru a aobtine efecte aditive sau
sinergice asupra tumorii
- Citostaticele trebuie administrate in doze si scheme optime
- Intervalele de timp intre administrari vor fi cat mai scurte posibil, dar fara a determina
toxicitate asupra tesuturilor sensibile

CONTRAINDICATIILE TRATAMETNULUI CHIMIOTERAPIC:

Contraindicatii absolute:

- Boala neoplazica in stadiu terminal

- Administrarea la gravide (se initiaza tratametnul numai dupa intreruperea sarcinii)
 - Bolnavii denutriti, casectici, comatosi
- Pacientii cu neoplasme curabile prin interventie chirurgicala sau radioterapie curativa
- Insuficienta medulara recenta: neutrofile < 1500, trombocite < 100.000, HB < 8g/dl

Contraindicatii relative:

- Grade severe de insuficienta renala, hepatica, cardiaca dozele de citostatice se

administreaza in functie de valoarea constantelor biologice
- Asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infectii severe, tulburari psihice
- In caz de asociere cu boala neoplazica a unor afectiuni care pot fi agravate de
administrarea citostaticelor (ex: fibroza pulmonara poate fi agravata de administrarea
Bleomicinei)
- Chimiorezistenta tumorii
- Copii de varsta sub 3 luni
- Pacienti necooperanti
- Persoane varstnice, debilitate, depresie psihica sau lipsa de cooperare
- Varsta mai mare de 75 ani
- Anemie sub 8 g/dl, hiponatremie

Efectele toxice acute ale medicatiei citostatice:

O anumita toxicitate este inerenta si trebuie acceptata datorita lezarii cu predilectie a tesuturilor
rapid proliferative, respectiv maduva hematopoetica, mucoasele digestive, tegumentele si fanerele
sau gonadele. Fenomenele toxice sunt in mare parte reversibile, in general cele la nivelul tesuturilor
cu turn-over crescut si organismul se reface mai mult sau putin rapid in functie de particularitatile
farmacodinamice ale citostaticului. Fenomenele toxice determina limitarea atat a dozei cat si ritmului
de administrare a citostaticului, dar fara aceste reactii secundare o chimioterapie nu poate fi eficace.

TOXICITATEA HEMATOLOGICA:

- Este cea mai frecventa dintre toxicitati si este legata de utilizarea majoritatii
citostaticelor.
- Exceptie: Bleomicina, VCR, Asparaginaza
- Afecteaza toate liniile hematopoetice
- Dupa administrarea citostaticului:
o Leucocitele scad cel mai rapid datorita duratei de viata foarte scurt de 1-2 zile
o Urmeaza trombocitele de 4-7 zile
o Foarte rar scad eritrocitele, durata de viata 120 zile
- Scaderea leucocitelor are loc progresiv, incepand din zilele 3-4 pana cand ajung la o
valoare minima sau nadir, in zilele 7-10 dupa care se refac treptat
- Revenirea la normal a numarului de leucocite se face in 3-4 saptamani, cu exceptia
nitrozureelor, pentru care este necesara o perioada mai lunga de 6-7 saptamani.
- Pe linie eritrocitara anemii (ce justifica administrarea de concemtrat eritrocitar,
eritropoetina)
- Linia alba: neutropenii care pot determina infectii
 - Linia plachetara: trombocitopenii implica risc de hemoragii la valori <100.000/mm3
tratament specific, corticoterapie; >50.000/mm3 nu necesita tratament specific
administrarea de concentrate plachetare

TOXICITATEA DIGESTIVA:

- Este mai putin grava ca toxicitatea hematologica

- Rareori impune suspendarea tratametnului, dar poate fi foarte suparatoare pentru
pacient, incat sa determine pacientul sa refuze sa continue tratamentul, respectiv lipsa
de complianta.

Manifestari:

- Greturi, varsaturi mai ales dupa CDDP, DTIC, Antracicline, Alchilanti, Metotrexat, 5-FU.
- Varsaturile sunt acute, intarziate, care apar dupa 48 si anticipatorii (inainte de a incepe
chimioterapia)
- Diaree dupa 5-FU, CPT-11
- Constipatie dupa alcaloizii de Vinca care produc un ileus paralitic prin toxicitate
neurologica
- Toxicitate mucoasa mai ales dupa MTX

Toxicitatea digestiva este datorata lezarii constante de catre citostatice a mucoasei intestinului
subtire, ale carui celule epiteliale prezinta un turn-over rapid.

TOXICITATEA CARDIACA:

- Disfunctia VS
- Ischemia miocardica
- HTA
- Prelungirea intervalului QTc

Disfunctia ventriculului stang:

- Cardiotoxicitatea indusa de antracicline

- Acuta imediat dupa perfuzia cu antracicline, de obicei reversibila
- Forma cronica progresiva cu debut precoce pe parcursul terapiei sau in primul an de
tratament
- Forma cronica progresiva cu debut tardiv apare la cel putin 1 an dupa incheierea
tratamentului, in unele cazuri nu se asociaza cu manifestarile clinice pana la 10-20 ani
dupa prima doza de tratament

Agentii alchilanti:

- Ciclofosfamida revarsate pericardice, miopericardita

- Ifosfamida poate induce IC

Ischemia cardiaca:

- Antimetaboliti 5-FU: 1-68%

 - Inhibitori ai polimerizarii tubulilor Paclitaxel ischemie si infarct miocardic 5%
pacienti
- Agenti endocrini inhibitori ai aromatazei
- Agentii tintiti Sunitinib leziuni ischemice cardiace

HTA:

- Inhibitori VEGH Bevacizumab

- Rata HTA depinde si de factori ce tin de pacient inclusiv varsta, comorbiditati

Toxicitatea pulmonara complicatia cea mai grava este fibroza pulmonara produsa de Bleomicina si
Gemcitabina.

Nefrotoxicitatea si cistita hemoragica - Insuficienta renala dupa Cisplatin, Metotrexat (in doze mari)

Toxicitatea vezicala este frecventa dupa ciclofosfamida si mai ales dupa ifosfamida, datorita
produsului lor metabolic, acroleina. Acumularea in vezica determina toxicitate locala, care se
manifesta sub forma unei cistite banale cu disurie, polakiurie, dar fara febra sau hematurie.

Toxicitate mucoasa:

Stomatita dupa Metotrexat, 5-FU, mai rar alterare gust, xerostomie, esofagita.

Alopecia:

- Este semnul cel evident al toxicitatii, dar si al eficacitatii chimioterapiei

- Este temporara, cu durata variabila in functie de administrare
- Apare dupa antracicline, ciclofosfamida, vincristin

Modificari cutanate:

- Leziuni eritematoase sau urticariforme

- Necroza la locul administrarii determinata de extravazarea citostaticului dupa
Adriamicina, Actinomicina D, Melfalan, Taxani
- Pot fi generalizate sau localizate in zona de administrare
- Ele apar la cateva ore dupa injectare si dispar apoi spontan
- Alte leziuni pot fi hiperpigmentari care pot persista 2-3 saptamani dupa chimioterapie

Efecte toxice cronice

Manifestari toxice hepatice determinate de Metotrexat si Citarabina. Manifestarile constau in dureri

abdominale superioare, hepatomegalie, ascita, icter, crestere ponderala.

Toxicitatea neurologica periferica se manifesta sub forma: neuropatii polinevrite si sindroamelor

subocluzive: Vincristin, Cisplatin, Taxani, Oxaliplatin

Tulburari psihice procarbazina

Surditate cisplatin

Complicatii tardive:
Al doilea cancer riscul unui al doilea cancer (mai frecvent o leucemie acuta sau un limfom non-
Hodgkin) dupa chimioterapie este crescut in cazul utilizarii unor agenti alchilanti, care au si
proprietati mutagenice, de exemplu mustargen, procarbazina.

Sterilitate riscul sterilitatii dupa chimioterapie depinde de citostaticele folosite (mai mare la
alchilanti), de dozele acestora, iar la femei creste cu varsta.

Depresie imunologica

MODALITATI DE ADMINISTRARE A CMT

Intravenoasa:

- In bolus
- Perfuzie
- In perfuzie continua

CMT IN PERFUZIE CONTINUA se administreaza timp de 48-120 ore, cu sisteme de pompa

programabila care permit mentinerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agentii
citotoxici si totodata o ameliorare a tolerantei pacientului la efectele secundare imediate ale
citostaticelor (mai ales toxicitatea hematologica). Citostaticele utilizate sunt 5-FU, CDDP, ADR.

CMT INTRAPERITONEALA este un mijloc de a obtine o concentratie crescuta de substante citotoxice

in contact direct cu seroasa peritoneala. Sunt utilizate in special in cancere digestive si ovariene: 5-
FU, CDDP, Taxol, Thiotepa.

CMT INTRAVEZICALA

CMT INTRAARTERIALA consta in admistrarea citostaticului direct in artera nutritiva a tumorii, dupa
introducerea unui cateter intraarterial pe cale chirurgicala sau radiologica, permitand cresterea
concentratiei intratumorale a produselor citotoxice si expunerea minima sistemica la efectele
secundare. Cele mai utilizate localizari sunt metastazele hepatice, tumorile hepatice primitive,
tumorile cerebrale recidivate, sarcoamele extremitatilor.

CMT ORALA scopul acestei modalitati terapeutice este acela de a obtine o durata de expunere mai
lunga la medicament si reprezinta o modalitate comoda de administrare in conditiile de ambulator
lac ei cu status biologic depreciat. Cele mai frecvente citostatice utilizate sunt Lomustina (CCNU),
Capecitabina (Xeloda).

CMT INTENSIVA (high dose) se bazeaza pe cresterea cantitatii de citostatic administrata pe unitatea
de timp (saptamana) pentru a permite ameliorarea nivelurilor de raspuns si prelungirea
supravietuirii. Se poate realiza fie prin cresterea dozelor de medicament, fie prin scurtarea
intervalului dintre administrari sau asociind cele doua modalitati. Administrarea factorilor de crestere
hematopoetici si a celulelor stem hematopoetice periferice a permis cresterea dozelor unor agenti
citostatici.

HORMONOTERAPIA
Este definita ca tratametnul tumorilor hormono-dependente prin suprimarea surselor de hormoni
sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. Principalele cancere hormono-dependente sunt:
san, prostata, endometru, in mai mica masura tiroida.

Diversele metode de HT pot fi grupate in 2 mari categorii:

- HT ablativa - in cancerele de san si prostata

- HT aditiva in cancerele san, prostat, endometru
- HT de frenare in cancerul tiroidian

Hormonoterapia ablativa sau subpresiva: consta in suprimarea unei secretii hormonale prin
chirurgie sau iradiere

- castrarea ovariana sau radiologica in cancerele mamare

- orhiectomia in cancerele de prostata

Indicata in cazurile avansate cu metastaze osoase. Interventia chirurgicala suprima 95% din secretia
de testosteron cu rezultate asemanatoare tratamentelor cu estrogeni, dar lipsita de efectele
secundare ale acestora. In 50% se obtine involutia prostatei si un efect antialgic net asupra
metastazelor osoase. Durata remisiunii este insa limitata la 1-2 ani si spre deosebire de anexectomie,
raspunsul initial nu poate fi repetat de alte tratamente hormonale.

Hormonoterapia aditiva: utilizeaza hormoni sexuali si derivatii lor de sinteza sau compusii
nesteroidici. Actiunea lor poate fi competitiva sau primitiva. HT competitiva se realizeaza cu compusi
care au afinitate crescuta pentru receptorii citosolici, ceea ce le permite sa se substitue hormonilor
respectivi. Totodata aceasta substituire declanseaza al doilea mecanism de inhibitie a stimulilor
hipofizari tropi corespunzatori.

Estrogenii: folositi mult in trecut in tratamentul cancerelor mamare metastazate si in cancerele de

prostata metastazate. Azi se folosesc mult mai putin datorita efectelor secundare cardiovasculare.
Preparate utilizate: estradiol, dietilstibestrol, clorotrianisen (TACE), estramustin este o combinatie
de estrogen + agent alchilant.

Androgenii: au fost utilizati in cancerul mamar insa datorita rezultatelor modeste nu se mai folosesc.
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut desi
dovezi experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari si productia
de estrogeni. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat.

Progestativi: modul de actiune este indirect asupra axului hipotalamo-hipofizar si consta in inhibarea
prohormonilor gonadotrofici hipofizari si o actiune directa de inhibare a proliferarii celulare.

- Megastrol acetat (Megace)

- Medroxiprogesteron acetat (Farlutal) : sunt preparatele cele mai utilizate in linia a II-a si
a III-a de tratametn hormonal
- Medroxiprogesteronul determina si o crestere a apertitului si castig ponderal, motiv
pentru care sunt utilizate si in terapia simptomatica.

Antiestrogenii: inhiba proliferarea celulara prin mecanism de competitie blocand receptorii de

estrogeni. Medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul. Alte preparate de generatia a II-a sunt:
Toremifen, Raloxifen. Fulvestrat antagonist competitiv a RE, indicat in neoplasmul mamar avansat
loco-regional sau metastazat, cu RE prezenti. Afinitate de 100 de ori mai mare pentru RE fata de
tamoxifen, inhiba complet expresia RE.

In cancerele mamare avansate Tamoxifenul este utilizat ca prima linie de tratametn la pecientele cu
cancer mamar metastazat, cu receptori de estrogeni si progesteroni pozitivi, determinand rate de
raspuns de 60-70%. Tamoxifenul se fixeaza de receptorii estrogenici din citosolul tumoral pe care il
blocheaza. Impiedica actiunea estrogenilor, ceea ce determina inhibarea cresterii tumorilor de san
estrogen-dependete.

Reactii adverse:

- Evenimente trombembolice inclusiv tromboza venoasa profunda sau embolie

pulmonara riscul acestora creste cand tamoxifen este coadministrat cu citostatice
- Modificari endometriale, inclusiv hiperplazie, polipi, cancer endometrial, sarcom uterin
- Modificari ale nivelului enzimelor hepatice sau anomalii hepatice mai
- Agranulocitoza asociata necrozei hepatocitare

Antiandrogenii:

- Steroidieni (acetatul de cyproteron)

- Nesteroidieni flutamidul (Flutamid, Bicalutamid)
- Acestia actioneaza supra dihidrotestosteronului prin blocarea receptorilor citozolici si
nucleari

Hormonoterapia privativa: determina o blocare a surselor de hormoni fie prin: suprimarea stimulilor
hipofizari prin acelasi mecanism de reglare (analogi LH-RL), fie prin blocarea sintezei hormonilor la
nivel suprarenal (inhibitorii antiaromatazici).

Inhibitorii functiei hipofizare si gonadice (analogi LH-RH):

Determina o forma de castrare chimica ce poate fi reversibila daca se aplica pe o perioada limitata de
timp (sub un an). Analogii LH-RH disponibili sunt: Leuprorelin acetat (Eligard), Goserelin acetat
(Zoladex), Triptorelina (Diphereline). Indicatiile analogilor LH-RH sunt cancerele de prostata
avansate, cancerele mamare avansate la femeile in premenopauza. Determina scaderea nivelelor
testosteronului si estrogenilor cu rezultate echivalente cu cele obtinute prin castrare chirurgicala. Se
produce o hipofizectomie farmacologica selectiva si reversibila pentru ca nu afecteaza secretia
endocrina a celorlalte glande si care se mentine atat timp cat se administreaza acesti analogi.

Inhibitori ai functiei suprarenale si inhibitorii aromatazei:

Androgenii circulanti secretati de suprarenala sunt convertiti in estrogeni sub actiunea enzimei
aromataza care converteste androgenii la estrogeni. Aromataza se gaseste nu numai in suprerenale,
dar si in unele tesuturi precum tesutul adipos, ovare, muschi, glanda mamara. Antiaromatazele
determina o suprarenalectomie chimica si in acelasi timp blocarea aromatazei periferice a
estrogenilor.

Din acestia fac parte:

 - Inhibitorii nesteroidieni de generatia I Aminoglutetimid
- Inhibitorii nesteroidieni de generatia a II-a Fadrozol, Anastrazol (Arimidex), Letrozol
- Inhibitori steroidieni Formestan, Exemestan

Abiraterona antiandrogen steroidian, inhibitor al sintezei de androgeni in cancerul de prostata

rezistent la castrare (hormono-rezistent).

Hormonoterapia frenatorie: Dupa tiroidectomie pentru cancer tiroidian, se administreaza hormoni

tiroidieni cu scopul de a inhiba secretia hipofizara de TSH (care reprezinta un factor de crestere
pentru carcinoamele tiroidiene).

Analogi somatostatinici: ocreotid, lanreotid

Analogi somatostatinici sunt utilizati in tratametnul tumorii neuroendocrine pe baza identificarii

receptorilor pentru somatostatin in 80-90% din acestea, mai ales cand se manifesta sindromul
carcinoid.

Terapiile biologice: Cuprind acele tratamente antitumorale care utilizeaza actiunea mecanismelor
naturale de aparare ale organismului impotriva tumorii si /sau substante implicate in diferentierea,
proliferarea si activitatea celulelor imune.