Sunteți pe pagina 1din 3

CURS 11 ONCOLOGIE

TERAPIA MOLECULARA TINTITA

Terapia moleculara tintita repezinta cel mai dinamic si mai recent capitol al cercetarii in oncologie
impulsionat de recenta descifrare completa a genomului uman. La nivelul celulelor tumorale, inca din
stadiile de cancer timpuriu apar numeroase mutatii care cauzeaza o lezare importanta a genomului si
instabilitatea acestuia.

Din aproximativ 100.000 gene cat cuprinde genomul uman, activitatea alterata a unui numar mic de
oncogene, este responsabila de transformarea maligna a unei celule normale in celula maligna. Asa
cum semnatura unei persoane sau amprentele digitale sunt distincte de la un individ la altul si
celulele au semnaturi unice, caracteristici identificabile legate de rolul lor in organism. In cursul
transformarii unei celule normale in celula maligna aceste semnaturi se modifica, iar aceste
modificari devin un semnal unic al prezentei acestor celule. Spre deosebire de medicatia citostatica
care actioneaza prin distrugerea celulelor tumorale aflate in procesul de replicare a ADN-ului si de
diviziune pentru formarea de noi celule.

AGENTII MOLECULARI TINTITI:

Interfereaza evenimentele moleculare cheie responsabile de comportamentul malign. Actioneaza


prin influentarea proceselor de control al cresterii, diviziunii, raspandirii celulelor maligne precum si a
modificarii semnalelor care obliga celula tumorala sa moara natural apoptoza prin inhibarea
semnalelor de crestere, inhibitori ai angiogenezei, agenti inductori ai apoptozei. Terapiile moleculare
tintite se pot utiliza combinat cu citostatice a caror toxicitati nu se suprapun.

Conditiile terapiei tintite:

- Medicamentul trebuie sa aiba una sau mai multe tinte moleculare specifice
- Tinta sa aiba un rol cauzal si nu doar corelativ in dezvoltarea cancerului sa fie relevanta
biologic
- Blocarea tintei va impiedica cresterea tumorii in urma utilizarii medicamentului, prezenta
tintei este corelata cu un beneficiu clinic.

Dupa functia tintelor moleculare in biologia celulara, acestea se impart in:

1. Functia de semnalizare celulara:


- Factori de crestere si tirozin kinazele receptorilor factorilor de crestere
- Oncogene si farnesyl-transferaza
- Proteine ale ciclului celular (ciclina D1)
- Protein kinaze (PKC, PKA, MAPK)
- COX 2
2. Apoptoza:
- Mdm 2
- Bcl 2
3. Transcriptia genelor:
- Deacetilarea histonelor
- ADN-metiltransferaza
4. Angiogeneza si metastazarea:
- Factori angiogenetici si receptorii acestora (VEGF, vascular endothelial growth factor, VEGFR,
vascular endothelial growth factor recptor)
- Proliferarea celulelor endoteliale
- metaloproteaze

Inhibitori ai factorilor de crestere membranari :

EGFR (epidermal growth factor receptor) poate fi realizata de:

a. Anticorpi monoclonali care se fixeaza de portiunea extracelulara a receptorului.


Reprezentantii:

CETUXIMAB (ERBITUX):

- carcinoamele colorectale metastatice in asociere cu chimioterapia la pacientii care prezinta


gene K-ras de tip salbatic;
- carcinoamele scuamoase ORL in asociere cu radioterapia, in cancerele cap si gat recidivate
sau metastatice.
b. Molecule mici care sunt: Reprezentanti:

ERLOTINIB (TARCEVA):

- carcinoamele bronhopulmonare non-small cell ca tratament de linia a doua sau a treia in


monoterapie. Amelioreaza supravietuirea globala.
- Carcinoamele pancreatice ca tratament de linia 1 in asicierea cu gemcitabina. Amelioreaza
supravietuirea fata de chimioterapia singura.

LAPATINIB:

- Inhibitor reversibil de tirozin kinaza atat pe receptorul ErbB1 (EGFR) cat si pe ErbB2 (Her 2
neu).
- Actiune duala de blocare atat a tirozin-kinazei EGFR, cat si tirozin-kinazei Her-2 neu.
- Cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2.
- Dupa esecul terapiei cu Trantuzumab. Se administreaza oral.

Toxicitatea inhibitoriloer EGFR este redusa.

Moleculele mici:

- Rash-ul cutanat este marca tratametnului cu inhibitori ai EGFR (50-78% din cazuri)
- Intensitatea acestuia poate fi corelata cu eficacitatea tratametnului
- Dispare dupa intreruperea tratamentului
- Poate fi usor controlat printr-o scurt intrerupere si reducere a dozelor (pt. toxicitatea de
gr.3).

Toxicitatea inhibitorilor EGFR Moleculele mici

Diareea: a doua toxicitate ca frecventa, usoara si responsiva la tratametn cu loperamida in


majoritatea cazurilor
Pneumopatia interstitiala difuza: complicatie grava care necesita intreruperea tratamentului,
incidentia scazuta (sub 1%).

Toxicitatea inhibitorilor EGFR anticorpii monoclonali:

Sindromul de eliberare al citokinelor:

- Apare frecvent, in special la prima perfuzie


- Manifestari: febra, frison, hipotensiune mergand pana la bronhospasm cu dispnee si
angioedem
- Se mai pot asocia: greata, varsaturi, fatigabilitate, cefalee, rinita, prurit, urticarie, roseata
- Simptomele apar in general intre 30 min. si 2 ore de la debutul perfuziei si cedeaza la
reducerea vitezei sau intreruperea temporara a acestuia, antihistaminice, paracetamol,
bronhodilatatoare, solutii saline.

TRANSTUZUMAB (HERCEPTIN):

- Blocheaza domeniul extracelular al receptorului HER-2


- Receptorul Her-2/neu este exprimat in 20-30% din cancerele mamare si are efecte de
stimulare a cresterii tumorale si potentialului de metastazare.
- Amelioreaza supravietuirea in asociere cu chimioterapia de linia 1 (taxani, doxorubicin)
- Cancer mamar metastatic cu supraimpresie a proteinei HER-2/neu
- Utilizat in monoterapie ca tratament de linia a 2-a si a 3-a

Blocarea receptorului HER-2/neu

LAPATINIB:

- Actiune duala de blocare atat a tirozin-kinazei EGFR, cat si tirozin-kinazei Her-2 neu
- Tirozin-kinazei ErbB1
- Cancer mamar cu hiperexpresie ErB2